調(diào)節(jié)c-fms和/或c-kit活性的化合物及其應用本申請為分案申請，原申請的申請日為2007年11月20日，申請?zhí)枮?00780050245.3(PCT／US2007／085289)，發(fā)明名稱為“調(diào)節(jié)c-fms和／或c-kit活性的化合物及其應用”。相關(guān)發(fā)明申請本申請要求2006年11月22日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Fms和c-Kit活性的化合物及其應用”的美國臨時申請?zhí)?0／860,749的優(yōu)先權(quán)，并且與2006年5月16日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Kit和c-Fms活性的化合物及其應用”的美國專利申請?zhí)?1／435，381相關(guān)，其要求2005年5月17日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Kit活性的化合物及其應用”的美國臨時申請?zhí)?0／682,063、2005年5月17日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Fms活性的化合物及其應用”的美國臨時申請?zhí)?0／682,051、2005年5月17日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Kit和c-Fms活性的化合物及其應用”的美國臨時申請?zhí)?0／682,042、2005年6月22日提交的名稱為“調(diào)節(jié)c-Kit和c-Fms活性的化合物及其應用”的美國臨時申請?zhí)?0／692,750以及2005年6月22日提交的名稱為“用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法及其適應癥”的美國臨時申請?zhí)?0／692,960的利益，所有這些通過參考全部并入本文并用于所有目的。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及c-kit和c-fms的配體以及應用它們的方法。所提供的信息僅意圖于幫助讀者進行理解。所提供的信息和所引用的參考文獻都不是對本發(fā)明現(xiàn)有技術(shù)的承認。所引用的每一參考文獻全部并入本文并用于任何目的。發(fā)明背景c-fms和c-kit都是調(diào)節(jié)控制細胞生長和增殖的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應的III型跨膜受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(receptorproteintyrosinekinases，RPTKs)。這兩種受體具有相似的結(jié)構(gòu)特征，包括5個胞外免疫球蛋白(immunoglobulin，IG)結(jié)構(gòu)域、1個跨膜結(jié)構(gòu)域和由激酶插入部分隔開的分開的細胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域。c-Fmsc-fms是從最初貓肉瘤病毒SusanMcDonough株中分離的基因家族的成員。細胞原癌基因FMS(c-fms，cellularfelineMcDonoughsarcoma)編碼巨噬細胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)的受體。C-fms對于單核細胞-巨噬細胞系的生長和分化至關(guān)重要，并且M-CSF與c-fms的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，受體二聚化和跨膜自磷酸化胞質(zhì)酪氨酸殘基。M-CSF最初由Robinsin及其同事描述(Blood.1969，33：396-9)，是一種控制巨噬細胞產(chǎn)生、分化和行使功能的細胞因子。M-CSF刺激祖細胞分化成成熟的單核細胞，并延長單核細胞的存活。而且，M-CSF增強單核細胞和巨噬細胞中的細胞毒性、過氧化物產(chǎn)生、吞噬作用、趨化性和其它因子的二級細胞因子產(chǎn)生。這類其它因子的例子包括粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-8(IL-8)。M-CSF刺激造血作用，促進破骨祖細胞的分化和增殖，并且對脂質(zhì)代謝具有重要作用。而且，M-CSF在妊娠中是重要的。在生理上，胎盤中生成大量M-CSF，并且認為M-CSF在滋養(yǎng)層分化中起重要作用(Motoyoshi，hitJHematol.1998,67：109-22)。早期妊娠時M-CSF血清水平升高可以參與負責維持妊娠的免疫機制(Flanagan&Lader，CurrOpinHematol.1998，5：181-5)。與c-fms和c-kit相關(guān)的是兩種血小板衍生生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptors)，α(alpha)(即，pdgfra)和β(beta)(pdgfrb)(PDGF)。編碼pdgfra的基因位于染色體4q11-q12上，與編碼c-kit的癌基因位于4號染色體的同一區(qū)域。編碼pdgfra和c-fms的基因似乎是通過基因復制從共同的祖先基因進化而來，因為這兩種基因在5號染色體上串聯(lián)連接。它們的方向是頭對尾，c-fms基因的5’-端外顯子僅位于編碼pdgfra的基因的最后3’-端外顯子500bp遠。大多數(shù)胃腸間質(zhì)腫瘤(gastrointestinalstomaltumors(GIST))在c-kit中有活化突變，大多數(shù)胃腸間質(zhì)腫瘤(GIST)患者對抑制c-kit的格列衛(wèi)(伊馬替尼甲磺酸鹽，蛋白酪氨酸激酶抑制劑，Gleevec)具有很好的響應。Heinrich等(Science2003,299：708-10)已經(jīng)顯示約35％缺乏c-kit突變的GIST在編碼pdgfra的基因中有基因內(nèi)活化突變，并且表達c-kit或pdgfra的腫瘤在與腫瘤進展有關(guān)的下游信號中間體的活化和細胞遺傳學改變方面是不能區(qū)分的。因此，在GIST中，c-kit和pdgfra突變似乎是兩者擇一和相互排斥的癌基因機制。相似地，在炎癥期間在組織中觀察到主要的巨噬細胞生長因子M-CSF產(chǎn)生的增加，表明c-fms在疾病如，例如，炎性疾病中的作用。更具體地，由于在疾病狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)M-CSF水平增加，因此對c-fms活性的調(diào)節(jié)可以改善與M-CSF水平增加有關(guān)的疾病。c-Kit干細胞因子(StemCellFactor，SCF)受體c-kit在黑素細胞和肥大細胞、生殖細胞和造血細胞的發(fā)育中起重要作用。干細胞因子(SCF)是由S1基因座編碼的蛋白質(zhì)，并且基于用于鑒定它的生物學性質(zhì)，其也被稱為“kit配體”(KL)和肥大細胞生長因子(mastcellgrowthfactor，MGF)(在Tsujimura，PatholInt1996，46：933-938；Loveland，etal.，J.Endocrinol1997，153：337-344；Vliagoftis，etal.，ClinImmunol1997，100：435-440；Broudy，Blood1997，90：1345-1364；Pignon，HermatolCellTher1997，39：114-116；和Lyman，etal.，Blood1998，91：1101-1134.中綜述)。本文中的縮寫SCF是指c-kit的生理學配體。SCF作為跨膜蛋白質(zhì)合成，取決于編碼外顯子6的mRNA的可選剪接，其分子量是220或248道爾頓。較大的蛋白質(zhì)可以被水解切割形成非共價二聚化的可溶性、糖基化蛋白質(zhì)?？扇苄院湍そY(jié)合形式的SCF都可以結(jié)合和激活c-kit。例如，在皮膚中，SCF主要由成纖維細胞、角化細胞和內(nèi)皮細胞表達，其調(diào)節(jié)表達c-kit的黑素細胞和肥大細胞的活性。在骨中，骨髓基質(zhì)細胞表達SCF和調(diào)節(jié)表達c-kit的干細胞的造血作用。在胃腸道中，腸上皮細胞表達SCF并影響Caial間質(zhì)細胞和上皮內(nèi)淋巴細胞。在睪丸中，支持細胞(sertolicells)和粒層細胞表達SCF，其通過與生殖細胞上的c-kit相互作用調(diào)節(jié)精子產(chǎn)生。發(fā)明概述本發(fā)明涉及對c-fms、c-kit、或?qū)-kit和c-fms兩者具有活性的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在適于應用有效量的單獨的c-kit或單獨的c-fms調(diào)節(jié)劑治療的疾病治療過程中，如果所述化合物是c-kit和c-fms的雙重抑制劑，則治療功效可以增強。在本發(fā)明的另一方面，對c-fms、c-kit、或?qū)-kit和c-fms兩者具有活性的化合物也對TrkA、TrkB和HGK之一或多個具有活性。特別地，本發(fā)明提供式II及其所有亞屬式(例如式IIa、IIb、IIe、IIg和IIp)、式III的化合物或如合成實施例中所述的另外的化合物，以及使用這些如下所述化合物的方法。因此，本發(fā)明提供了應用能夠治療性使用和／或預防性使用的化合物的方法，其涉及對c-fms、c-kit、或c-fms和c-kit兩者的調(diào)節(jié)，或涉及除c-fms、c-kit、或c-fms和c-kit兩者之外，對TrkA、TrkB和HGK之一或多個的調(diào)節(jié)。式II的化合物具有下列結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：D具有選自以及的結(jié)構(gòu)，其中表示式II中D至A2的連接點；A2是-CH2-或-C(O)-；B選自氫、-CN、-OR41、-SR41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、-C(O)NR39R41、C(O)R41、-S(O)2NR39R41、S(O)2R41、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基作為B或者作為低碳烷基的取代基時，任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基；M4是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；M5、M10和M18選自鍵、-NR39-、-S-、-O-、-NR39CH2-、-NR39CH2CH2-、-NR39CH(R40)-、-SCH2-、-OCH2-、-C(O)NR39-、-S(O)2NR39-、-CH2NR39-、-CH(R40)NR39-、-NR39C(O)-和-NR39S(O)2-；M8選自鍵、-CH2-、-CH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2CH2-、-S(O)2CH(CH3)-、-S(O)2CH2CH2-、-S(O)2NR39-、-S(O)2NR39CH2-、-S(O)2NR39CH(CH3)-、-S(O)2NR39CH2CH2-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH(CH3)-、-C(O)CH2CH2-、-C(O)NR39-、-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-和-C(O)NR39CH2CH2-；Q1是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基作為Q1的取代基或作為低碳烷基的取代基時，任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基；Q11、Q41、Q61和Q141是低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個氟、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代，并且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OR41、-SR41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-NHR41、-NR41R41、-NR39C(O)R41、-NR39S(O)2R41、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基作為Q11、Q41、Q61或Q141的取代基或作為低碳烷基的取代基時，任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基；Q12是氟、氯或-CF3；Q13和Q14獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；Q22、Q24、Q52和Q54獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44和-SR44，但是條件是Q22和Q24中至少一個以及Q52和Q54中至少一個是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；Q74和Q152是氫、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR44R44、-OR44或-SR44；Q72是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；在每次出現(xiàn)時，R39獨立地是氫或低碳烷基；R40是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；在每次出現(xiàn)時，R41獨立地選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基作為R41或作為低碳烷基的取代基時，任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR42、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(O)R42、-NR39S(O)2R42、-S(O)2R42、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基；在每次出現(xiàn)時，R42獨立地選自低碳烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單-烷基氨基、二-烷基氨基和環(huán)烷基氨基，并且其中雜環(huán)烷基和雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；以及每個R44獨立地是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；但是條件是，所述化合物不是在一個實施方式中，式II的化合物具有根據(jù)下列亞屬結(jié)構(gòu)式IIa的結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：Qla是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；Q5是氫、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及A2、M4、Q12、Q13、Q14和R41如對式II所定義；但條件是，所述化合物不是在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-CH2-并且M4是-NHCH2-。在一個實施方式中，A2是-C(O)-并且M4是-NHCH2-。在一個實施方式中，A2是-C(O)-并且M4是-NHC(O)-。在一個實施方式中，A2是-CH2-和M4是-NHC(O)-。在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-CH2-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氫。在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-C(O)-，M4是-NHCH2-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氫。在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-C(O)-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氫。在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-CH2-，M4是-NHC(O)-，Q5是-OR41、-CN、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、氟、氯、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q13和Q14是氫。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIa的任何實施方式，R41是R42，如關(guān)于式II所定義。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIa的任何實施方式，Q1a是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基用1個或2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；和Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個的鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIa的任何實施方式，Qla是用氯單取代的苯基，優(yōu)選地在4-位進行；A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；和Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個的鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIa的任何實施方式，Qla是用甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基單取代的吡啶-3-基，優(yōu)選地在6-位進行；A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Q5是-CN、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個的鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基取代。在式IIa化合物的一個實施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基用1個或2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；Q5是氫、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氫。在一個實施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是用氯單取代的苯基，優(yōu)選地在4-位進行；Q5是氫、氯、甲基、甲氧基或-CN；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氫。在一個實施方式中，A2是-CH2-；M4是-NHCH2-；Qla是用甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基單取代的吡啶-3-基，優(yōu)選地在6-位進行；Q5是氫、氯、甲基、甲氧基、-CN或1-甲基-1H-吡唑-4-基；Q12是氟或氯；以及Q13和Q14是氫。在式IIa化合物的一個實施方式中，所述化合物選自：(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-0132)、(4-氯-芐基)-[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0161)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0174)、[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0176)、{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0179)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0186)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0187)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0188)、3-{2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0232)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0414)、3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0415)、3-[6-(4-氯-芐基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0432)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在一個實施方式中，式II化合物具有根據(jù)下列亞屬結(jié)構(gòu)式IIb的結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：A3是-CH2-或-C(O)-；Q15是氫、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及M5、Q11、Q22、Q24和R41如關(guān)于式II所定義。在式IIb化合物的一個實施方式中，M5是-NR39CH2-、-NR39CH(R40)-、-NR39CH2CH2-或-NR39C(O)-；A3是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-；Q11是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q15是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q22和Q24獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，優(yōu)選地是氫、氟、氯或-CF3，更優(yōu)選地Q22和Q24都是氫；其中R41如關(guān)于式II所定義。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIb的任何實施方式，R41是R42，如關(guān)于式II所定義。在式IIb化合物的一個實施方式中，M5是-NHCH2CH2-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-或-NHCH(CH3)-，優(yōu)選為-NHCH2-；A3是-CH2-；Q11是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基，其中苯基或雜芳基任選地用1或2個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、二-烷基氨基和雜環(huán)烷基；Q15是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、和氟取代的低碳烷氧基；以及Q22和Q24獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，優(yōu)選地是氫、氟、氯或-CF3，更優(yōu)選地Q22和Q24都是氫。在式IIb化合物的一個實施方式中，M5是-NHCH2-；A3是-CH2-；Q11是用1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基、和氟取代的甲氧基；Q15是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基，優(yōu)選地是氫或氯；以及Q22和Q24是氫。在式IIb化合物的一個實施方式中，所述化合物選自：(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0260)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,6-二氟-芐基)-胺(P-0261)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0262)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0263)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0264)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,4-二氟-芐基)-胺(P-0265)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0266)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2,5-二氟-芐基)-胺(P-0267)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-芐基)-胺(P-0268)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-胺(P-0289)、(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0291)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0292)、(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0293)、(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0294)、(3，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0295)、(2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0300)、(2-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0301)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0302)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0303)、(5-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0304)、(2，4-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0305)、(2，4-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0306)、(4-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0307)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0308)、(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0309)、(2，5-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0310)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0311)、(2-二氟甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0312)、(2，3-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0313)、(4-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0314)、(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0315)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0316)、(5-氯-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0317)、(5-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0318)、(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0319)、(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0320)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0390)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0391)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0392)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-胺(P-0393)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0394)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，3-二氟-芐基)-胺(P-0395)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0396)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0402)、(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0407)、(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0408)[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0416)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(P-0417)、芐基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0418)、芐基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0419)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0420)、(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0421)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0423)、(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0424)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二氟-芐基)-胺(P-0425)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0426)、[1-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0427)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0428)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0430)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-芐基)-胺(P-0431)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺(P-0433)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(P-0434)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環(huán)己基甲基-胺(P-0435)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0436)、[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0437)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0438)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-芐基)-胺(P-0439)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-芐基)-胺(P-0440)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(P-0441)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-芐基)-胺(P-0442)、(3-氯-4-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0443)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-乙氧基-芐基)-胺(P-0444)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)-胺(P-0445)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0446)、(4-氯-3-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0447)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0448)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二甲氨基-芐基)-胺(P-0449)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在一個實施方式中，式II的化合物具有根據(jù)下列亞屬結(jié)構(gòu)式IIe的結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：A6是-CH2-或-C(O)-；M8a是-CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(R44)-或-C(O)NR39CH2CH2-；Q45是氫、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及Q41、Q52、Q54、R39、R40和R41如關(guān)于式II所定義；但是條件是，所述化合物不是在式IIe化合物的一個實施方式中，M8a是-C(O)NR39CH2-、-C(O)NR39CH(CH3)-或-C(O)NR39(CH2)2-；A6是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-；Q41是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q45是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q52和Q54獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，優(yōu)選地Q52和Q54獨立地是氫、氟、氯、甲基或-CF3；其中R41如在式II中定義。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIe的任何實施方式，R41是R42，如關(guān)于式II所定義。在式IIe化合物的一個實施方式中，M8a是-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-或-C(O)NH(CH2)2-；A6是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-；Q41是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用1或2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基、氟取代的甲基、甲氧基和氟取代的甲氧基；Q45是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，優(yōu)選是氫或氯；并且Q52和Q54獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，優(yōu)選地Q52和Q54是甲基。在式IIe化合物的一個實施方式中，所述化合物選自：3-(1-芐基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0133)、2-[3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-基]-1-苯基-乙酮(P-0134)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺(P-0135)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氯-芐基酰胺(P-0136)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氟-芐基酰胺(P-0137)、3-[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0138)、3-[3，5-二甲基-1-(5-甲基-異唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0139)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氯-芐基酰胺(P-0140)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0141)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺(P-0142)、3-{3，5-二甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0143)、3-[3，5-二甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0144)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲氧基-芐基酰胺(P-0145)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(P-0146)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0147)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0148)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(P-0149)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-氟-芐基酰胺(P-0150)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氟-芐基酰胺(P-0151)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲基-芐基酰胺(P-0152)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲基-芐基酰胺(P-0153)、4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0157)、4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氟-芐基酰胺(P-0158)、4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氯-芐基酰胺(P-0159)、4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0160)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在一個實施方式中，式II化合物具有根據(jù)下列亞屬結(jié)構(gòu)式IIg的結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：A8是-CH2-或-C(O)-；Q65是氫、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；以及M10、Q61、Q72、Q74和R41如關(guān)于式II所定義。在式IIg化合物的一個實施方式中，M10是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A8是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地-CH2-；Q61是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q65是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及Q74是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，其中R41如關(guān)于式II所定義。在一個實施方式中，進一步對于上述式IIg的任何實施方式，R41是R42，如關(guān)于式II所定義。在式IIg化合物的一個實施方式中，M10是-NHCH2-；A8是-CH2-；Q61是任選地用1個或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；Q65是氫、氟、-CN或1-甲基-吡唑-4-基；Q72是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；以及Q74是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。在一個實施方式中，M10是-NHCH2-；A8是-CH2-；Q61是4-氟-苯基；Q65是氫、氯、-CN或1-甲基-吡唑-4-基；Q72是甲基或乙基；以及Q74是氫或氯。在一個實施方式中，式IIg的化合物選自：[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0165)、(4-氟-芐基)-[1-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0169)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0170)、(4-氟-芐基)-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-胺(P-0180)、(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮(P-0184)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0185)、3-[5-(4-氟-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0191)、(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0410)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2，5-二氟-芐基)-胺(P-0411)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0413)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在一個實施方式中，式II化合物具有根據(jù)下列亞屬結(jié)構(gòu)式IIp的結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：A16是-CH2-或-C(O)-；Q145是氫、-CN、-OR41、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41和-OR41；Q152是氫、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；以及M18、Q141和R41如關(guān)于式II所定義；但是條件是，所述化合物不是在式IIp化合物的一個實施方式中，M18是-NR39CH2-或-NR39-(CH2)2-；A16是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-；Q141是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；Q145是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NＨR41、-NR41R41、OR41和-S(O)2R41-；以及Q152是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；其中R42如關(guān)于式II所定義。在式IIp化合物的一個實施方式中，M18是-NH-CH2-或-NH-(CH2)2-，優(yōu)選地是-NH-CH2-；A16是-CH2-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-；Q141是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用1個或2個取代基取代，所述取代基選自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基和雜環(huán)烷基；Q145是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，優(yōu)選地是氫、-CN或氯；以及Q152是氫、氟、氯、低碳烷基或氟取代的低碳烷基，優(yōu)選地是氫或氯，更優(yōu)選地是氯。在一個實施方式中，式Ih的化合物選自：[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0156)、[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0162)、(4-氟-芐基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0163)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0164)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0167)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0168)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0171)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0172)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0175)、[2-(4-氟-芐基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0177)、{2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0178)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-噻唑-2-基甲基-胺(P-0189)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0190)、芐基-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0192)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-芐基)-胺(P-0193)、(4-氯-芐基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0194)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0195)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0196)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0197)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0198)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0199)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-胺(P-0201)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0202)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0203)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0204)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0205)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0206)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-胺(P-0208)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，5-二甲基-噻吩-3-基甲基)-胺(P-0209)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0231)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0237)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0238)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺(P-0239)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0240)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-6-氟-芐基)-胺(P-0243)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-苯乙基-胺(P-0244)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二氟-芐基)-胺(P-0245)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0246)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)、(2-氯-芐基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0248)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-芐基)-胺(P-0249)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-4-氟-芐基)-胺(P-0250)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0251)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0252)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0253)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0254)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0255)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0290)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。式III的化合物具有下列結(jié)構(gòu)：其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體，其中：L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(R40)-、-C(O)-或-C(O)NH-；R81選自氫、-OR41、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；R82選自氫、C1-3烷基、氟取代的C2-3烷基、OH、C1-3烷氧基、和氟取代的C1-3烷氧基；R83是雜環(huán)烷基、雜芳基或其中表示式III中R83至L4的連接點，其中雜環(huán)烷基或雜芳基任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；R92、R93、R94、R95和R96獨立地選自氫、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-NHS(O)2R41、-NHC(O)R41、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41；以及R40和R41如關(guān)于式II定義；但是條件是，所述化合物不是在式III化合物的一個實施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；R81是氫、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基；R82是氫；R83是其中R92、R93、R94、R95和R96獨立地是氫、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，但是條件是，當R94是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基時，R92、R93、R95和R96中至少一個是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。在式III化合物的一個實施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；R81是氫、氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，優(yōu)選地是氫、氯、-CN或甲基；R82是氫；R83是其中R92、R93、R94、R95和R96獨立地是氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氫、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，但是條件是，當R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基時，R92、R93、R95和R96中至少一個是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在式III化合物的一個實施方式中，L4是-CH2-；R81是氟、氯、-CN、甲基或甲氧基，優(yōu)選地是氯、-CN或甲基；R82是氫；R83是其中R94是氫，以及R92、R93、R95和R96獨立地是氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在式III化合物的一個實施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，優(yōu)選地是-CH2-或-C(O)-；R81是氫或氟；R82是氫；R83是其中R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、氯、甲基或三氟甲基，并且其中R93、R94、R95和R96獨立地是氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氫或氟。在一個實施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氫；R82是氫；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、甲基或三氟甲基；以及R93、R94、R95和R96是氫。在一個實施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氫；R82是氫；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、甲基或三氟甲基；R94、R95和R96是氫；以及R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基，更優(yōu)選地是氟。在一個實施方式中，L4是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R81是氫；R82是氫；R92是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、甲基或三氟甲基；R93、R95和R96是氫；以及R94是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、氯、甲基或三氟甲基，更優(yōu)選地是氟。在一個實施方式中，L4是-CH2CH2-或-C(O)-；R81是氫；R82是氫；R92、R95和R96是氫；R93是氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，更優(yōu)選地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基；以及R94是氫、氟或氯；但是條件是，當L4是-C(O)-以及R94是氟或氯時，R93不是氫。在一個實施方式中，L4是-CH2CH2-；R81是氫；R82是氫；R92、R94、R95和R96是氫；以及R93是氫、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氫或氟。在一個實施方式中，L4是-C(O)-；R81是氫；R82是氫；R92、R95和R96是氫；R93是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選地是氟、氯、三氟甲基或甲氧基；以及R94是氫、氟或氯。在式III化合物的一個實施方式中，R83是吡咯烷、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、異唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-OR41和-S(O)2R41，優(yōu)選地，其中R83任選用1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基或環(huán)烷基氨基，更優(yōu)選地是氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或嗎啉。在式III化合物的一個實施方式中，L4是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-，優(yōu)選地是-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；R81是氫、氟、氯、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基，優(yōu)選地是氫、氯、甲基或-CN；R82是氫；以及R83是吡咯烷、嗎啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、異唑、咪唑或苯并咪唑，其中R83任選用1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基或環(huán)烷基氨基，優(yōu)選地是氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或嗎啉。在式III化合物的一個實施方式中，所述化合物選自：吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)、(5-甲基-異唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0095)、(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[5-(-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0096)、[1-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0097)、(2-嗎啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0099)、3，4-二氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0100)、2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0101)、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0102)、噻吩-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0103)、2-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0104)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0105)、吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0106)、吡啶-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0107)、6-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-煙酰胺(P-0108)、4-氟-3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0109)、5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0110)、3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0111)、4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0112)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(P-0113)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0114)、3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0115)、3，4-二氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0116)、2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0117)、5-氟-2-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0118)、2-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0119)、3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0120)、3-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0121)、3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0122)、2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0123)、((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0125)、(3-嗎啉-4-基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0126)、[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0127)、[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0128)、(3-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0129)、(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0130)、(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0131)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0181)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182)、(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0183)、(2-氯-6-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0210)、苯乙基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0211)、(2，4-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0212)、(2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0213)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0214)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215)、(2-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0216)、(2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0217)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0218)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219)、(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0220)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0221)、(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222)、(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0223)、(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0224)、(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0225)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0226)、(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0227)、(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0228)、(3-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0229)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230)、(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0235)、3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0256)、3-[6-(4-氯-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0257)、丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0258)、丙烷-1-磺酸(3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-0259)、3-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0269)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0270)、3-[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0271)、(2-氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0272)、3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0273)、3-[6-(2-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0274)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0275)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0276)、3-[6-(2，6-二氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0277)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-芐基)-胺(P-0278)、(2-氯-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0279)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0280)、3-[6-(2-氯-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0281)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0283)、3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0284)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286)、3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0287)、(2-乙氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0288)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0296)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0297)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，5-二氟-芐基)-胺(P-0298)、3-[6-(2，5-二氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0299)、3-[6-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0321)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0322)、3-[6-(2-乙氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0323)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0324)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0325)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0326)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0327)、(2-氯-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0328)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0329)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0330)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0333)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0334)、(2-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0336)、3-[6-(2-甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0337)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0338)、3-[6-(2-二氟甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0339)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0340)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0341)、(2，4-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0342)、(3-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0343)、(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0344)、(4-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0345)、(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0346)、(2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347)、(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0348)、(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0349)、(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0350)、(2，3-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0351)、(2-氟-3-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0352)、二甲基-(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0353)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0354)、(5-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0355)、(3，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0356)、(2-丙氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0357)、(2-嗎啉-4-基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0358)、(2-氯-3-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0359)、(2-氟-6-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0360)、[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-芐基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0361)、(2，3-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0362)、(2-氯-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0363)、(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0364)、(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0365)、(5-氟-2-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0366)、(2-二氟甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0367)、(2-氟-4-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0368)、[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-芐基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0369)、(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370)、(2-氟-5-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0371)、(4-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0372)、(3-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0373)、(6-環(huán)戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374)、(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0375)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0376)、丙烷-1-磺酸(2-氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0377)、(2，5-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0380)、嘧啶-5-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0381)、(5-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0382)、(2-乙基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0383)、2，2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384)、甲基(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385)、甲基(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0386)、(2-氯-4-甲磺酰基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0387)、可能被加入(P-0388)、(5-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0397)、二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399)、(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400)、(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0401)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)、1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-0412)，及其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是：(4-氯-芐基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噠嗪-3-基]-胺(P-0092)、(4-嗎啉-4-基甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0093)、(2-甲氧基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0098)、[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亞-(E)-甲基]-胺(P-0166)、((2,2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0398)；或其所有鹽、前體藥物、互變體和異構(gòu)體。在上述化合物的某些實施方式中，下述化合物被排除：其中N(除了N是雜芳環(huán)原子的情況之外)、O或S結(jié)合于碳，所述碳也結(jié)合于N(除了N是雜芳環(huán)原子的情況之外)、O或S，該碳與諸如酰胺、羧酸等中的雜原子之一形成雙鍵的情況除外；或其中N(除了N是雜芳環(huán)原子的情況之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)結(jié)合于鏈烯基的烯碳或結(jié)合于炔基的炔碳；因此，在一些實施方式中，包括如下述鍵的化合物從本發(fā)明中被排除：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH=CH-、-CH=CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH=CH-、-CH=CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-或-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。關(guān)于本文所述化合物，對一個化合物或一組化合物的說明包括這種或這些化合物、前體藥物和所有立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，除非明確相反地指出。關(guān)于式II化合物，應理解的是這種指代包括式IIa、IIb、IIe、IIg和IIp的化合物及其所有子實施方式。另一方面，本發(fā)明提供了在動物對象(例如，哺乳動物如人、其它靈長動物、運動動物、具有商業(yè)利益的動物如家畜、農(nóng)場動物如馬、或?qū)櫸锶绻泛拓?中治療c-kit介導的疾病或病癥的方法，例如，以異常c-kit活性(例如，激酶活性)為特征的疾病或病癥。本發(fā)明方法涉及將有效量的式II或式III的化合物和其所有子實施方式給予患有c-kit介導的疾病或病癥或處于c-kit介導的疾病或病癥風險下的對象。在一個實施方式中，c-kit介導的疾病選自惡性病，包括但不限于肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質(zhì)瘤(GITSs)、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、結(jié)腸直腸癌、原位癌、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的許旺細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、肥大細胞增生、黑色素瘤和犬肥大細胞腫瘤，以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸綜合癥、移植排斥和嗜伊紅細胞增多癥。在一個相關(guān)方面，式II或式III的化合物和所有其子實施方式可以用來制備用于治療c-kit介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自惡性病，包括但不限于：肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質(zhì)瘤(GITSs)、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、結(jié)腸直腸癌、原位癌、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的許旺細胞瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增生、黑色素瘤和犬肥大細胞腫瘤；以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸綜合癥、移植排斥和嗜伊紅細胞增多癥。在進一步的方面，本發(fā)明提供了在動物對象(例如，哺乳動物如人、其它靈長動物、運動動物、具有商業(yè)利益的動物如家畜、農(nóng)場動物如馬、或?qū)櫸锶绻泛拓?中治療c-fms介導的疾病或病癥的方法，例如，以異常c-fms活性(例如，激酶活性)為特征的疾病或病癥。本發(fā)明方法涉及將有效量的式II或式III的化合物和其所有子實施方式給予患有c-fms介導的疾病或病癥或處于c-fms介導的疾病或病癥風險下的對象。在一個實施方式中，c-fms介導的疾病選自：免疫疾病，包括但不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥和動脈粥樣硬化；代謝紊亂，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖癥和脂解作用；骨結(jié)構(gòu)、礦化及骨形成和吸收紊亂，包括但不限于骨質(zhì)疏松、增加的骨折風險、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導的溶骨(如骨髓炎)、周圍假肢或磨損碎片介導的骨溶解以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨；腎臟和泌尿生殖道疾病，包括但不限于子宮內(nèi)膜異位癥、腎炎(如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)的腎臟并發(fā)癥(如糖尿病腎病)和腎臟肥大；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括但不限于多發(fā)性硬化癥、中風、阿爾茨海默病和帕金森??；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌癥，包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移到其它組織以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化。在一個相關(guān)方面，式II或式III的化合物和其所有子實施方式可以用來制備用于治療c-fms介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自：免疫疾病，包括但不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和移植排斥，炎性疾病，包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥和動脈粥樣硬化；代謝紊亂，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖癥和脂解作用；骨結(jié)構(gòu)、礦化及骨形成和吸收紊亂，包括但不限于骨質(zhì)疏松、增加的骨折風險、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導的溶骨(如骨髓炎)、周圍假肢或磨損碎片介導的骨溶解以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨；腎臟和泌尿生殖道疾病，包括但不限于子宮內(nèi)膜異位癥、腎炎(如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)的腎臟并發(fā)癥(如糖尿病腎病)和腎臟肥大；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括但不限于多發(fā)性硬化癥、中風、阿爾茨海默病和帕金森??；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌癥，包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移到其它組織以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化。在進一步的方面，本發(fā)明提供了在動物對象(例如，哺乳動物如人、其它靈長動物、運動動物、具有商業(yè)利益的動物如家畜、農(nóng)場動物如馬、或?qū)櫸锶绻泛拓?中治療c-fms介導和c-kit介導的疾病或病癥的方法，例如，以異常c-fms活性和c-kit活性(例如，激酶活性)為特征的疾病或病癥。本發(fā)明方法涉及將有效量的式II或式III的化合物和其所有子實施方式給予患有c-fms和c-kit介導的疾病或病癥或處于c-fms和c-kit介導的疾病或病癥風險下的對象。在一個實施方式中，c-fms和c-kit介導的疾病選自：肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、結(jié)腸直腸癌、原位癌、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的許旺細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肥大細胞增多癥(matocytosis)、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞瘤、轉(zhuǎn)移到骨或其它組織的癌癥、慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化、腎臟肥大、哮喘、類風濕關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸綜合征、移植排斥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥、動脈粥樣硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖、脂解作用、嗜伊紅細胞增多癥、骨質(zhì)疏松、增加的骨折風險、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導的溶骨(如骨髓炎)、周圍的假肢或磨損碎片介導的骨溶解、子宮內(nèi)膜異位癥、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病腎病、中風、阿爾茨海默病、帕金森病、炎癥性疼痛、慢性疼痛和骨疼痛。在一個相關(guān)方面，式II或式III的化合物和其所有子實施方式可以用來制備用于治療c-fms和c-kit介導的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自：肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、結(jié)腸直腸癌、原位癌、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的許旺細胞瘤、急性髓細胞樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肥大細胞增多癥、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、犬肥大細胞瘤、轉(zhuǎn)移到骨或其它組織的癌癥、慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化、腎臟肥大、哮喘、類風濕關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸綜合征、移植排斥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥、動脈粥樣硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖、脂解作用、嗜伊紅細胞增多癥、骨質(zhì)疏松、增加的骨折風險、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導的溶骨(如骨髓炎)、周圍的假肢或磨損碎片介導的骨溶解、子宮內(nèi)膜異位癥、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病腎病、中風、阿爾茨海默病、帕金森病、炎癥性疼痛、慢性疼痛和骨疼痛。在特定實施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公認的激酶活性試驗中測定。在一些實施方式中，化合物的選擇性是這樣的：所述化合物對c-kit的活性相比對Ret、PDGF或Ret和PDGF二者的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些實施方式中，化合物的選擇性是這樣的：所述化合物對c-kit的活性相比對c-fms的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些實施方式中，化合物的選擇性是這樣的：所述化合物對c-fms的活性相比對c-kit的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在一些實施方式中，化合物組合了如本段指明的活性(例如IC50)和／或選擇性的各個配對。在特定實施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公認的針對c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者激酶活性的激酶活性試驗中測定。在一些實施方式中，化合物的選擇性是這樣的：所述化合物對c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者的活性相比對Ret、PDGF、或Ret和PDGF二者的活性高至少2倍、5倍、10倍、或100倍。在特定實施方式中，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公認的針對c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者激酶活性的激酶活性試驗中測定，并且進一步地，化合物的IC50是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、或5nM以下，如在公認的針對HGK、TrkA或TrkB激酶活性中至少一種的激酶活性試驗中測定。本發(fā)明的其它方面涉及組合物，其包括治療有效量的式II或式III的化合物及其所有子實施方式和至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑和／或稀釋劑，其包括任何兩種或兩種以上的式II或式III化合物的組合。組合物可以進一步包括一種或多種不同的藥理學活性化合物，所述化合物可以包括一種或多種式II或式III的化合物。一方面，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其通過施用給對象有效量的包括式II或式III化合物的組合物，并結(jié)合一種或多種有效治療癌癥的其它治療或醫(yī)學方法進行。其它治療或醫(yī)學方法包括合適的抗癌治療(例如藥物治療、疫苗治療、基因治療、光動力治療)或醫(yī)學方法(例如外科手術(shù)、放射治療、高溫加熱、骨髓或干細胞移植)。一方面，所述一種或多種合適的抗癌治療或醫(yī)學方法選自利用化學治療劑的治療(例如化學治療藥物)、放射治療(例如x-射線、γ-射線，或電子束、質(zhì)子束、中子束或α粒子束)、高溫加熱(例如微波、超聲、射頻消融)、疫苗治療(例如AFP基因肝細胞癌癥疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、異源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、樹突細胞肽疫苗)、基因治療(例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7的腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力治療(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafinlutetium))、外科手術(shù)以及骨髓和干細胞移植。一方面，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其通過施用給對象有效量的包括式II或式III化合物的組合物并結(jié)合一種或多種合適的化學治療劑進行。一方面，所述一種或多種合適的化學治療劑選自烷化劑，包括但不限于阿多來新、六甲蜜胺、比折來新、白消安、卡鉑、卡巴醌、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺、雌二醇氮芥、福莫司汀、hepsulfam、異環(huán)磷酰胺、英丙舒凡、伊羅夫文、洛莫司汀、氮芥、馬法蘭、奧沙利鉑、嗪消安、司莫司汀、鏈脲佐菌素、替莫唑胺，塞替派以及蘇消安；抗生素，包括但不限于博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、噴司他丁和光輝霉素；抗代謝物，包括但不限于阿扎胞苷、希羅達、克拉屈濱、安妥明、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉濱、5-氟脲嘧啶、喃氟啶、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫代鳥嘌呤以及曲美沙特；免疫治療，包括但不限于阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗(galiximab)、吉姆單抗、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzuma)、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥單抗以及90Y替伊莫單抗；激素或激素拮抗劑，包括但不限于阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、碘昔芬、來曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮(magestro1)、雷洛昔芬、他莫昔芬以及托瑞米芬；紫杉烷(taxane)，包括但不限于DJ-927、多西紫杉醇、TPI287、紫杉醇以及DHA紫杉醇；類維生素A，包括但不限于阿利維A酸、貝沙羅汀、芬維A胺、異維甲酸以及維甲酸；生物堿，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯堿、替尼泊甙、長春堿、長春新堿、長春地辛以及長春瑞濱；抗血管生成劑，包括但不限于AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、來那度胺以及沙利度胺；拓撲異構(gòu)酶抑制劑，包括但不限于安吖啶、edotecarin、依沙替康、依立替康(也稱活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹堿))、盧比替康、拓撲替康以及9-氨基喜樹堿；激酶抑制劑，包括但不限于埃羅替尼、吉非替尼、flavopiridol、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羥基十字孢堿)以及vatalanib；靶向信號轉(zhuǎn)導抑制劑，包括但不限于硼替佐米、格爾德霉素以及雷帕霉素；生物反應調(diào)節(jié)劑，包括但不限于咪喹莫特、α-干擾素和白細胞介素-2；以及其它化學治療，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛縮氨基硫脲)、氨基導眠能、天冬酰胺酶、苔蘚抑素-1、西侖吉肽、E7389、ixabepilone、甲芐肼、舒林酸、temsirolimus、tipifamib。優(yōu)選地，治療癌癥的方法包括施用給對象有效量的式II、式III或式IV組合物，其與選自5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春堿、貝伐單抗、西妥昔單抗或埃羅替尼的化學治療劑組合。另一方面，本發(fā)明提供治療或預防哺乳動物疾病或病癥的方法，其通過施用給該哺乳動物治療上有效量的式II或式III化合物、這種化合物的前體藥物或這種化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽實施?；衔锟梢允菃为毜幕蚩梢宰鳛榻M合物的一部分。在一個相關(guān)方面，本發(fā)明提供了試劑盒，其包括本文所述的組合物。在特定實施方式中，組合物被包裝在例如小皿、瓶子、長頸瓶中，它們可被進一步包裝在如盒、封套或袋中；所述組合物經(jīng)美國食品藥品管理局(U.S.FoodanddrugAdministration)或類似管理機構(gòu)(regulatoryagency)批準用于向哺乳動物例如人施用；所述組合物被批準施用給哺乳動物例如人，用于c-kit和／或c-fms介導的疾病或病癥；本發(fā)明試劑盒包括書寫的使用說明書和／或所述組合物適于或批準給予哺乳動物例如人用于c-kit和／或c-fms介導的疾病或病癥的其它指示；所述組合物以單位劑量或單劑型包裝，例如，單劑量的丸劑、膠囊等。另一方面，本發(fā)明也提供了通過用對c-kit和／或c-fms具有活性的有效量的式II或式III化合物和其所有子實施方式(諸如用本文中所述方法開發(fā)的化合物)接觸c-kit或c-fms，調(diào)節(jié)c-kit或c-fms活性的方法。該化合物優(yōu)選地以足以調(diào)節(jié)c-kit或c-fms活性至少10％，更優(yōu)選地至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或90％以上的水平提供。在許多實施方式中，該化合物的濃度將會是大約1μtM、100μM或1mM，或者范圍為1-100nM、100-500nM、500-1000nM、1-100μM、100-500μM或500-1000μM。在特定實施方式中，接觸是在體外進行的。從下面的詳述和權(quán)利要求，其它方面和實施方式將是顯而易見的。優(yōu)選實施方式詳述如本文所用，使用下列定義：“鹵”和“鹵素”指所有鹵素，即，氯(C1)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)?！傲u基”(hydroxyl)和“羥基”(hydroxy)指基團-OH?！傲虼肌笔侵富鶊F-SH?！暗吞纪榛眴为毣蚪M合地是指含有1至6個碳原子(如果沒有特別限定)的烷烴衍生的基團，其包括直鏈烷基或支鏈烷基。直鏈或支鏈烷基基團在任何可及位置連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。在許多實施方式中，低碳烷基是直鏈烷基或支鏈烷基，包含1-6、1-4或1-2個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基以及類似的基團。“任選取代的低碳烷基”是指由一個或多個，優(yōu)選地，1、2、3、4或5個，也可以是1、2、或3個取代基獨立取代的低碳烷基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。例如，“氟取代的低碳烷基”是指由1個或多個氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中優(yōu)選地，低碳烷基用1、2、3、4或5個氟原子取代，也可以用1、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，取代基在任何可用原子上連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，然而，當任選取代的烷基是部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團時，烷基R基團的取代是這樣的：結(jié)合于所述部分的任意-O-、-S-或-N-(除了-N-是雜芳環(huán)原子的情況之外)的烷基碳的取代不包括如下的取代基：該取代基會引起其任何-O-、-S-或-N-(除了-N-是雜芳環(huán)原子的情況之外)與結(jié)合于所述部分的任意-O-、-S-或-N-的烷基碳相結(jié)合?！碍h(huán)烷基”指每環(huán)3-10個環(huán)原子、也可以是3-8個環(huán)原子、更優(yōu)選3-6個環(huán)成員的飽和的或不飽和的非芳香單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)體系，諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和類似的基團?！叭〈沫h(huán)烷基”是指被一個或多個取代基，優(yōu)選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的環(huán)烷基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。“雜環(huán)烷基”指具有5至10個原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)烷基，其中環(huán)中的1至3個碳原子被替換為雜原子O、S或N，并且任選地與苯或5-6個環(huán)成員的雜芳基稠合。雜環(huán)烷基也意圖包括氧化的S或N，如亞磺?；?、磺?；褪瀛h(huán)氮(tertiaryringnitrogen)的N-氧化物。雜環(huán)烷基也意圖包括化合物，其中環(huán)中的碳之一是氧代取代的，即，環(huán)中的碳是羰基，如內(nèi)酯和內(nèi)酰胺。雜環(huán)烷基環(huán)的連接點位于碳原子或氮原子處，使得保持穩(wěn)定的環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于，嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基和二氫吲哚基?！叭〈碾s環(huán)烷基”是被一個或多個取代基，優(yōu)選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的雜環(huán)烷基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物?！胺蓟眴为毣蚪M合地，是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)體系，含有芳香烴如苯基或萘基，其可以任選地與優(yōu)選5-7、更優(yōu)選5-6個環(huán)成員的環(huán)烷基稠合?！叭〈姆蓟笔潜灰粋€或多個取代基，優(yōu)選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的芳基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物?！半s芳基”單獨或組合地，是指含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)、或者具有8至10個原子的雙環(huán)芳香基團，其含有一個或多個，優(yōu)選地1-4個、更優(yōu)選地1-3個、甚至更優(yōu)選地1-2個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基也意欲包括氧化的S或N，諸如亞磺?；⒒酋；褪瀛h(huán)氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接位點，以便產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。雜芳基基團的實例包括但不限于：吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、唑基、噻唑基、噻吩基、異唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮雜芳基”是指其中任意雜原子是N的雜芳基?！叭〈碾s芳基”是被一個或多個取代基，優(yōu)選地1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基獨立取代的雜芳基，所述取代基被連接于任何可用的原子處以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物?！暗吞纪檠趸笔侵富鶊F-ORZ，其中RZ是低碳烷基?！叭〈牡吞纪檠趸笔侵傅吞纪檠趸?，其中RZ是由本文所述的一個或多個取代基取代的低碳烷基，所述取代基在任何可用原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。優(yōu)選地，低碳烷氧基的取代是利用1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一個或多個氟原子取代的低碳烷氧基，其中優(yōu)選地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5個氟原子取代，也可以被1、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，烷氧基上的取代在任何可用原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，然而，烷氧基的取代是這樣的：-O-、-S-或-N-(除了N是雜芳環(huán)原子的情況之外)不與結(jié)合于烷氧基-O-的烷基碳結(jié)合。進一步地，當烷氧基被描述為另一部分的取代基時，烷氧基的氧不與結(jié)合于所述另一部分的-O-、-S-或-N-(除了N是雜芳環(huán)原子的情況之外)的碳原子結(jié)合，或不與所述另一部分的烯碳或炔碳結(jié)合?！暗吞纪榛虼笔侵富鶊F-SRaa，其中Raa是低碳烷基?！叭〈牡吞纪榛虼北硎镜吞纪榛虼?，其中Raa是由本文所述的一個或多個取代基取代的低碳烷基，所述取代基在任何可用原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。優(yōu)選地，低碳烷基硫代的取代是利用1、2、3、4或5個取代基，也可以是1、2或3個取代基。例如，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基被一個或多個氟原子取代的低碳烷基硫代，其中優(yōu)選地，低碳烷基硫代被1、2、3、4或5個氟原子取代，也可以被1、2或3個氟原子取代。雖然應當理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上連接而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，然而，烷基硫代的取代是這樣的：-O-、-S-或-N-(除了N是雜芳環(huán)原子的情況外)不與結(jié)合于烷基硫代的-S-的烷基碳結(jié)合。進一步地，當烷基硫代被描述為另一部分的取代基時，該烷基硫代的硫不與結(jié)合于所述另一部分的-O-、-S-或-N-(除了N是雜芳環(huán)原子的情況外)的碳原子結(jié)合，或不與所述另一部分的烯碳或炔碳結(jié)合?！皢?烷基氨基”表示基團-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基?！岸?烷基氨基”表示基團NRbbRcc，其中Rbb和Rcc獨立為低碳烷基。“環(huán)烷基氨基”表示基團-NRddRee，其中Rdd和Ree與氮結(jié)合形成5-7元雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基在環(huán)中可以包含其它雜原子，如-O-、-N-或-S-，并且也可以進一步被低碳烷基取代。5-7元雜環(huán)烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。雖然可以理解，當單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基是其它部分上的取代基時，它們在任何可用原子上連接以形成穩(wěn)定化合物，然而，作為取代基的單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基的氮不與結(jié)合于所述其它部分的-O-、-S-或-N-的碳原子結(jié)合。如本文所使用的，術(shù)語c-kit介導的疾病或病癥是指這樣的疾病或病癥，其中c-kit的生物學功能影響所述疾病或病癥的發(fā)展和／或病程，和／或其中對c-kit的調(diào)節(jié)改變發(fā)展、病程、和／或癥狀。例如，c-kit基因突變?nèi)鏗erbst等(J.Bio1.Chem.，1992，267：13210-13216)報告的W42、Wv和W41突變分別賦予嚴重的、中度的和輕微的表型特征。這些突變不同程度地削弱了受體的固有酪氨酸激酶活性并且是影響c-kit活性調(diào)節(jié)的模型。c-kit介導的疾病或病癥包括c-kit的抑制提供了治療益處的疾病或病癥，例如，其中應用包括本文所述化合物在內(nèi)的c-kit抑制劑進行治療，對患有所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥的風險下的對象提供了治療益處。如本文所使用的，術(shù)語c-fms介導的疾病或病癥是指這樣的疾病或病癥，其中c-fms的生物學功能影響所述疾病或病癥的發(fā)展和／或病程，和／或其中對c-fms的調(diào)節(jié)改變發(fā)展、病程、和／或癥狀。例如，Dai等(Blood，2002，99：111-120)的缺失c-fms的Csflr-／Csflr-突變小鼠是用于其中c-fms活性已被破壞的疾病或病癥的動物模型。c-fms介導的疾病或病癥包括c-fms的抑制提供了治療益處的疾病或病癥，例如，其中應用包括本文所述化合物在內(nèi)的c-fms抑制劑進行治療，對患有所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥的風險下的對象提供了治療益處。如本文所使用的，術(shù)語“組合物”指適于向預期動物對象施用以達到治療目的的制劑，其含有至少一種藥學上活性的化合物和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。術(shù)語“藥物學上可接受的”表示所述物質(zhì)不具有這樣的特性，即考慮到將被治療的疾病或病癥以及各自的給藥途徑，該特性將會使理性謹慎的醫(yī)療從業(yè)者避免給患者服用該物質(zhì)。例如，對于可注射物來說，通常要求這樣的物質(zhì)是基本無菌的。在本上下文中，術(shù)語“治療上有效的(therapeuticallyeffective)”和“有效量(effectiveamount)”表示所述物質(zhì)或物質(zhì)的量對于預防、減輕或改善疾病或醫(yī)學病癥的一種或多種癥狀，和／或延長接受治療的對象的存活是有效的。如本文中所用的，術(shù)語“調(diào)節(jié)”(modulating)或“調(diào)節(jié)”(modulate)指改變生物學活性的效應，尤其是與特定生物分子諸如c-kit或c-fms相關(guān)的生物學活性。例如，特定生物分子的激動劑或拮抗劑調(diào)節(jié)該生物分子例如酶的活性。術(shù)語“c-kit活性”指c-kit的生物學活性，尤其包括激酶活性。術(shù)語“c-fms活性”指c-fms的生物學活性，尤其包括激酶活性。I.總述一方面，本發(fā)明涉及式II、式IIa、式IIb、式IIe、式IIg、IIp或III的化合物及其所有子實施方式，它們是c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者的抑制劑，并且涉及這些化合物在治療由c-kit、c-fms、或c-kit和c-fms二者介導的疾病中的應用。與c-Kit有關(guān)的示例性疾病本文所述化合物用于治療與c-kit有關(guān)的疾病，例如，與未調(diào)節(jié)的激酶信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的疾病，包括細胞增殖疾病、纖維化疾病和代謝疾病等。如下面和整體并入本文作為參考的Lipson等的U.S.20040002534(美國申請10／600，868，2003年6月23日提交)更詳細地描述，能夠通過本發(fā)明治療的細胞增殖疾病包括癌癥和肥大細胞增殖疾病。c-kit的存在也與許多不同類型的癌癥有關(guān)。此外，c-kit異常和疾病之間的關(guān)聯(lián)不限于癌癥。同樣地，c-kit與惡性病有關(guān)，所述惡性病包括肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸間質(zhì)瘤(GITSs)、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、雌性生殖道癌、神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、結(jié)腸直腸癌、原位癌、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的許旺細胞瘤、急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增生、黑色素瘤和犬肥大細胞腫瘤，以及與炎性疾病相關(guān)，包括哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸綜合癥、移植排斥和嗜伊紅細胞增多癥。與c-fms有關(guān)的示例性疾病c-fms的存在與許多不同類型的疾病有關(guān)。同樣地，c-fms與下列疾病有關(guān)：免疫疾病，包括但不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于炎性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、川崎氏病、噬血細胞綜合征(巨噬細胞活化綜合征)、多中心網(wǎng)狀組織細胞增生癥和動脈粥樣硬化；代謝紊亂，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、肥胖癥、和脂解作用；骨結(jié)構(gòu)、礦化和骨形成與骨吸收紊亂，包括但不限于骨質(zhì)疏松、增加的骨折風險、佩吉特病、高鈣血癥、感染介導的溶骨(例如骨髓炎)、周圍假肢或磨損碎片介導的骨溶解和轉(zhuǎn)移到骨髓的癌癥；腎臟和泌尿生殖疾病，包括但不限于子宮內(nèi)膜異位癥、腎炎(如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)腎功能并發(fā)癥(如糖尿病腎病)和腎臟肥大；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括但不限于多發(fā)性硬化癥、中風、阿爾茨海默病和帕金森??；炎癥和慢性疼痛，包括但不僅限于骨痛；和癌癥，包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移至其它組織，以及其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纖維化。與TrkA和TrkB有關(guān)的示例性疾病TrkA：靶激酶TrkA(即神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶，受體，1型)是由染色體1q21-q22(符號：NTRKl)編碼的140kDa酪氨酸激酶。TrkA抑制劑可用于治療疼痛(如慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛)、癌癥(如前列腺癌、肺癌、髓細胞樣白血病、胰腺癌)、關(guān)節(jié)炎、過敏性疾病(如哮喘)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和牛皮癬。TrkB：靶激酶TrkB(即神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶，受體，2型)是由染色體9q22.1(符號：NTRK2)編碼的145kDa酪氨酸激酶。TrkB抑制劑可用于治療各種癌癥及它們的轉(zhuǎn)移(如前列腺癌、肺癌、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤和胰腺癌)，以及各種神經(jīng)病(如中風、多發(fā)性硬化癥、橫斷性脊髓炎和腦炎)。與HGK有關(guān)的示例性疾病HGK：靶激酶HGK(即造血前體激酶／偕中心激酶樣激酶(Geminalcenterkinase-likeKinase)，aka有絲分裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4)是由染色體2q11.2-q12(符號：MAP4K4)編碼的130kDa的絲氨酸／蘇氨酸激酶。HGK抑制劑可用于治療代謝適應癥，包括脂肪和肌細胞對胰島素的再敏感、改善脂肪細胞的病理、改善肌細胞和II型糖尿病的病理；廣泛的腫瘤適應癥，其包括在許多不同的腫瘤類型中阻止移動、侵入和轉(zhuǎn)移；以及T-細胞介導的自身免疫疾病。V.有機合成技術(shù)在本領(lǐng)域中存在大量的有機合成技術(shù)，以滿足構(gòu)建潛在調(diào)節(jié)劑的挑戰(zhàn)。這些有機合成方法中的許多種在本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的標準參考文獻來源中被加以詳細描述。這樣的參考文獻的一個實例是March，1994，AdvancedOrganicChemistry；Reactions,MechanismsandStructure，NewYork，McGrawHill。因此，用于合成潛在的激酶功能調(diào)節(jié)劑的技術(shù)對于有機化學合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是方便可得的。VI.可選的化合物形式或衍生物可選的形式或衍生物，例如(a)異構(gòu)體、前體藥物和活性代謝物，(b)互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)和溶劑化形式(solvatedforms)，(c)前體藥物和代謝物，(d)藥學上可接受的鹽以及(e)多晶形形式，在例如美國專利申請公開號US2007／0032519中描述，其因此通過引用以其全部并入。VII.施用所述方法和化合物一般將被用于人類對象的治療。然而，它們也可以被用于治療其它動物對象中的相似的或相同的適應癥。在該上下文中，術(shù)語“對象”、“動物對象”等是指人類或非人類的脊椎動物，例如哺乳動物，如非人類的靈長類、運動和商業(yè)動物，例如馬、牛、豬、綿羊、嚙齒目動物和寵物如狗和貓?？赡艿慕o藥方法和途徑的描述可在例如美國專利申請公開號US2007／0032519中找到，其公開內(nèi)容通過引用以其全部并入。實施例說明本發(fā)明的大量實施例被描述如下。在大多數(shù)情況下，也可以使用可選的技術(shù)。這些實施例意圖為說明性的而并非限定或限制本發(fā)明的范圍。如果沒有特別相反地指明，在實施例部分中化合物編號前面沒有“P”的情況下(例如，“P-0001”)，化合物命名和／或列舉與本申請其它部分中所用的命名和／或列舉不相關(guān)。類似地，如果沒有另外清楚地指明，實施例中的結(jié)構(gòu)和取代基的命名和列舉獨立于本申請上述部分中的結(jié)構(gòu)和取代基的命名和列舉。在下列實施例中，應理解的是所使用的或所提出的溶劑和試劑不是限制性的，并且可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的溶劑和試劑適當?shù)靥娲??？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法分離反應產(chǎn)物，例如用合適的溶劑萃取，從合適的溶劑沉淀，使用包括硅膠柱層析、HPLC、制備型TLC等在內(nèi)的合適的溶劑系統(tǒng)進行層析。本發(fā)明化合物合成的示例性方法可在美國專利申請公開號US2007／0032519中找到，其公開內(nèi)容因此通過引用并入。實施例中描述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶中心在實施例中也可以稱為7-氮雜吲哚。實施例1：合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-芐基)-胺(P-0038)如方案19所示，從可購得的2-氨基-5-溴吡啶15以5步合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-芐基)-胺P-0038。方案19步驟1-合或(5-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(41)向甲苯(90.0mL)中的2-氨基-5-溴嘧啶(15，6.10g，0.0352mol)添加4-氯苯甲醛(40，5.00g，0.0356mol)、三氟乙酸(8.0mL，0.10mol)和三乙基硅烷(16.5mL，0.103mol)。加熱反應至回流48小時。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯結(jié)晶粗殘余物以產(chǎn)生化合物(41，6.8g，65.4％)。步驟2-合成6-(4-氯芐基氨基）-吡啶-3-甲醛（42)在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(400.0mL)中的(5-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(41，10.00g，0.03360mol)添加正丁基鋰(17.5mL，2.00M，在環(huán)己烷中)。90分鐘后，將叔丁基鋰(42.00mL，1.70M，在己烷中)添加至反應。80分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(6.9mL，0.089mol)添加至反應。在-78℃攪拌反應混合物2小時，然后使其升溫至室溫1小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮以產(chǎn)生粗化合物，其從叔丁氧基甲醚結(jié)晶，提供化合物(42，7.66g，92.2％)。步驟3一合成(4-氯芐基)-(5-甲酰-吡啶2-基)-氨基甲酸叔丁酯（43)向二氯甲烷(20.0mL)中的6-(4-氯-芐基氨基)-吡啶-3-甲醛(42，2.00g，8.11mmol)添加三乙胺(1.70mL，12.2mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.00g，9.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(52.3mg，0.43mmol)。將反應在室溫攪拌48小時。濃縮反應，并通過硅膠柱層析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫進行純化，產(chǎn)生化合物(43，2.50g，89.3％)。步驟4-合成{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-2-基}-(4-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯（45)向甲醇(30.0mL，0.741mol)中的5-溴-7-氮雜吲哚(44，198.0mg，1.01mmol)添加(4-氯-芐基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(43，355.0mg，1.02mmol)和氫氧化鉀(80.0mg，1.42mmol)。將反應在室溫攪拌48小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過硅膠柱層析利用在二氯甲烷中的8％甲醇洗脫進行純化，產(chǎn)生化合物(45,200.0mg，36.8％)。步驟5-合成[5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶2-基]-(4-氯-芐基)-胺(P-0038)向乙腈(30.0mL)中的{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-2-基}-(4-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(45，180.0mg，0.33mmol)添加三氟乙酸(2.0mL，0.026mol)和三乙基硅烷(4.0mL，0.025mol)。加熱反應至回流4小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過硅膠柱層析利用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫進行純化，產(chǎn)生化合物(P-0038，120mg，85.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=427.2，429.2。根據(jù)方案19的方法制備另外的化合物，在步驟1中任選地用適當?shù)娜┐?-氯苯甲醛40，并且在步驟4中任選地用適當?shù)牡s吲哚代替5-溴-7-氮雜吲哚44。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0181)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182)、3-[6-(4-氯-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0257)、3-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0269)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0270)、3-[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0271)、(2-氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0272)、3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0273)、3-[6-(2-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0274)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0275)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0276)、3-[6-(2,6-二氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0277)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-芐基)-胺(P-0278)、(2-氯-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0279)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0280)、3-[6-(2-氯-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0281)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0283)、3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0284)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286)、3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0287)、(2-乙氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0288)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0296)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0297)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2，5-二氟-芐基)-胺(P-0298)、3-[6-(2，5-二氟-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0299)、3-[6-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0321)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0322)、3-[6-(2-乙氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0323)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0325)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0326)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0327)、(2-氯-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0328)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0329)、(2，5-二氟-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0330)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0333)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0334)、(2-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0336)、3-[6-(2-甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0337)、(2，6-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0340)，以及(2，6-二氟-芐基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0341)。下表在第3列中顯示了步驟1中所使用的醛以及在第2列中顯示了步驟4中所使用的氮雜吲哚以提供第4列的化合物。第1列提供化合物編號以及第5列提供所測量的質(zhì)譜結(jié)果。根據(jù)方案19步驟4和5的方法制備另外的化合物，在步驟4中，用適當?shù)谋Ｗo的醛代替(4-氯-芐基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯43并用適當?shù)牡s吲哚代替5-溴-7-氮雜吲哚44。如實施例60所述制備醛。根據(jù)這種方法制備下列化合物：3-{2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0232)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)、(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0235)、3-{6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0256)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0338)、3-[6-(2-二氟甲氧基-芐基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0339)、下表在第2列中表示所使用的醛和在第3列中表示所使用的氮雜吲哚以提供第4列的化合物。第1列提供化合物編號及第5列提供所測量的質(zhì)譜結(jié)果。實施例2：合成1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛47如方案20所述，從7-氮雜吲哚1以兩步合成化合物47。方案20步驟1-制備1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛（46)：向水(110mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，16.0g，135mmol)添加六亞甲基四胺(26.0g，185mmol)和乙酸(55.0mL，967mmol)?；亓鞣磻?2小時。添加水(329mL)并將反應冷卻至室溫。過濾反應并用水洗滌以產(chǎn)生化合物(46，15.0g，76％)。MS(ESI)[M+H+]+=147。步驟2-制備1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-甲醛（47)：在氮氣氛下向四氫呋喃(30.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(46，4.05g，27.71mmol)添加氫化鈉(在礦物油中60％，1.5g，38mmol)和三異丙基氯硅烷(8.0mL，38mmol)。在室溫攪拌反應2小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫進行純化，產(chǎn)生化合物(47，3.0g，36％)。MS(ESI)[M+H+]+=303。1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶66根據(jù)方案20步驟2的方法制備，用3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛46并用叔丁基-二甲基-氯硅烷代替三異丙基氯硅烷。根據(jù)方案20的方法制備1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛55在步驟2中用苯磺酰氯代替三異丙基氯硅烷。實施例3：合成5取代的7-氮雜吲哚中間產(chǎn)物如方案31所示，以1步從可購得的5-溴-氮雜吲哚合成5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶79。方案31步驟1-5-(2-嗎啉4-基乙氧基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(79)：向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的4-嗎啉乙醇(30mL，0.2mol)緩慢添加氫化鈉(7g，60％在礦物油中的分散體，0.2mol)。溶液變澄清后，添加5-溴-7-氮雜吲哚(44，1.0g，0.0051mol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液和溴化銅(I)(1.4g，0.0098mol)。在120℃在氮氣下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物并將剩余物溶解在乙酸乙酯和水中。收集有機層，用氯化銨和氫氧化銨(4：1)的溶液、鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑后，通過硅膠柱層析利用在己烷中的乙酸乙酯洗脫，純化剩余物，以提供為灰白色固體的化合物(79，0.62g，50％)。MS(ESI)[M+H+]+=248.25。根據(jù)方案31的方法制備另外的5-取代7-氮雜吲哚，用2-二乙氨基-乙醇、3-二乙氨基-丙-1-醇、2-哌啶-1-基-乙醇或2-吡咯烷-1-基-乙醇代替4-嗎啉乙醇，以分別提供二乙基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧)-乙基]-胺、二乙基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧)-丙基]-胺、5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。實施例4：合成3,5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸芐基酰胺P-0084如方案158所示，從二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2以6步合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸芐基酰胺P-0084。方案-158步驟1：制備3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(511)向四氫呋喃(200.0mL)中的二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺(2，2.50g，14.3mmol)添加氫化鈉(0.685g，在礦物油中60％，17.1mmo1)。10分鐘后，將二碳酸二叔丁酯(3.74g，17.1mmol)添加至反應。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生作為白色的固體(511，3.80g，96.7％)。步驟2：制備3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512)在氮氣氛下，向甲苯(50.00mL)中的3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(511，2.60g，9.44mmol)添加氯甲酸異丙酯(11.3mL，1.0M，在甲苯中)。將反應在室溫攪拌3小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(512，2.0g，79.4％)。步驟3-制備3-(2-乙?；?3-氧代-丁基）-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(513)：向二甲亞砜(29.0mL)中的乙酰丙酮(0.563g，5.62mmol)添加氫化鈉(0.225g，在礦物油中60％，5.62mmol)。20分鐘后，將3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512，1.00g，3.75mmol)添加至反應。將反應在室溫攪拌2小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的40％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生無色油(513，0.59g，48.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=331.4。步驟4-制備3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基）-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514)在氮氣氛下，向冷卻至-20℃的甲醇(15.0mL)中的3-(2-乙?；?3-氧代-丁基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(513，1.20g，3.63mmol)添加二氯甲烷(6.0mL)中的肼(0.128g，4.00mmol)。攪拌反應2小時。濃縮反應以去除溶劑，將剩余物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的60％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(514，1.0g，84.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝327.4。步驟5-制備3-(1-芐基氨基甲?；?3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(515)在氮氣氛下，向二氯甲烷(6.0mL)中的3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，60.0mg，0.18mmol)添加1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.033mL，0.220mmol)和異氰酸芐酯(29.4mg，0.220mmol)。將反應在室溫攪拌2小時。濃縮反應，并通過硅膠柱層析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生粗化合物(515，約50mg)，其直接用于下一步驟。MS(ESI)[M+H+]+＝460.5。步驟6-3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基）-吡唑-1-羧酸芐基酰胺(P-0084)在氮氣氛下，向二氯甲烷(6.0mL)中的3-(1-芐基氨基甲?；?3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(515，50.0mg，0.11mmol)添加三氟乙酸(0.20mL，2.6mmol)。將反應在室溫攪拌20分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(P-0084，11.0mg，28.1％)。MS(ESI)[M+H+]+=360.5。通過將3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，15.0mg，0.046mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并向其中添加三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)，制備3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0124將反應在室溫攪拌1小時，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用己烷中的乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)生灰白色固體(P-0124，7.5mg，72.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=227.3。根據(jù)方案158的方法制備另外的化合物，在步驟1中用(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(如實施例10方案164所述制備，步驟1后分離)代替二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2和在步驟5中用適當?shù)挠H電子試劑代替異氰酸芐酯。根據(jù)這種方法制備下列化合物：4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0157)、4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氟-芐基酰胺(P-0158)、4-(5-氯-1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸4-氯-芐基酰胺(P-0159)，以及4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-羧酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0160)。在步驟5中用于代替異氰酸芐酯的親電子試劑顯示于下表第2列中，第3列中給出化合物結(jié)構(gòu)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例5：合成[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺P-0168如方案所示159，5步合成[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺P-0168。方案159步驟1-制備4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基）-氨基]-噻唑-5-甲醛（517)：在室溫向四氫呋喃(50mL)中的4-(氨甲基)吡啶(516，1.16mL，11.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.8mL，22mmol)溶液添加四氫呋喃(5mL)中的2,4-二氯-噻唑-5-甲醛(93，2.0g，11.0mmol)。在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。粗化合物4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(517)不經(jīng)純化用于下一步。步驟2-制備(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(518)：在室溫將二氯甲烷(120mL)中的4-氯-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(517，3.28g，11.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0g，18mol)和三乙胺(10mL，74mmol)的混合物攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，剩余物通過硅膠柱層析純化利用己烷中的乙酸乙酯洗脫進行純化，提供為黃色固體的期望化合物(518，564mg，15％)。MS(ESI)[M+H+]+=354.1。步驟3-制備{4-氯-5-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(519)：在-20℃向四氫呋喃(20mL)中的3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.44g，1.1mmol)溶液滴加異丙基氯化鎂(在四氫呋喃中2M，0.6mL，1.2mmol)。將反應混合物在10分鐘內(nèi)升溫至0℃。然后將反應混合物冷卻至-40℃。將四氫呋喃(4mL)中的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(518，0.26g，0.73mmol)溶液添加至反應混合物。將反應混合物在30分鐘內(nèi)升溫至-10℃。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，剩余物通過硅膠柱層析用己烷中的乙酸乙酯洗脫進行純化，以提供為黃色固體的期望化合物(519，397mg，86％)。MS(ESI)[M+H+]+=628.3。步驟4-制備[4-氯5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(520)：在40℃將乙腈(10mL)中的{4-氯-5-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(519，0.397g，0.57mmol)、三乙基硅烷(1.0mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6mmol)的混合物攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉洗滌，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，剩余物通過硅膠柱層析用二氯甲烷中的甲醇洗脫進行純化，以提供為黃色固體的期望化合物(520，126mg，49％)。MS(ESI)[M+H+]+=456.2。步驟5-制備[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0168)：向二氯甲烷(2mL)中的[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(520，126mg，0.000276mol)溶液添加氯化氫(4M，在1，4-二烷中，2mL)。在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入冷的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑后，用乙酸乙酯洗滌剩余物，以提供為淺黃色固體的期望化合物(P-0168，68.4mg，70％)。MS(ESI)[M+H+]+=356.2。根據(jù)方案159的方法制備另外的化合物，用適當?shù)陌反?-(氨甲基)吡啶516。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0164)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0167)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0171)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0172)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0175)，以及[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0156)。下表顯示在方案159中使用的的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供所觀察的質(zhì)譜。實施例6：合成[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0162和(4-氟-芐基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0162如方案160所示，從[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0156以1步合成[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0162。方案160步驟1-制備[4-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0162)：在氮氣氛下，向圓底燒瓶中放置[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)的配合物以及甲苯(15mL，140mmol)。在室溫將[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0156,145mg，0.4mmol)添加至5ml甲苯中。攪拌混合物10分鐘。在室溫，向攪拌的反應滴加3.13M的乙基溴化鎂的醚(1.86mL)溶液。將不透明的溶液加熱至60℃。將四氫呋喃(10mL)添加至溫熱溶液中。將混合物加熱至回流另外的兩小時。冷卻至0℃后，在pH4-5在冰水中，用檸檬酸溶液猝滅反應并攪拌至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并在減壓下去除溶劑。用急驟層析純化，用乙酸乙酯：己烷(20：100)梯度洗脫，產(chǎn)生黃色固體，其進一步用乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)生為灰白色固體的P-0162(15mg,10％)。MS(ESI)[M+H+]+=367.2。(4-氟-芐基)-[4-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0163利用方案160的方法制備，用四氫呋喃中的1.4M甲基溴化鎂代替醚溶液中的3.13M乙基溴化鎂。MS(ESI)[M+H+]+=353.2。實施例7：合成(4-氯-芐基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噠嗪-3-基1-胺P-0092如方案161所示，3步合成(4-氯-芐基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噠嗪-3-基]-胺P-0092。方案161步驟1-合成(6-溴-噠嗪-3-基)-(4-氯-芐基）-胺(522)：向乙腈(30.0mL)中的6-溴-噠嗪-3-基胺(521，0.85g，0.0049mol)添加4-氯苯甲醛(40，0.82g，0.0058mol)、三乙基硅烷(4.0mL，0.025mol)和三氟乙酸(2.0mL，0.026mol)。加熱反應至回流4小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液和用乙酸乙酯洗滌以產(chǎn)生白色固體(522，1.0g)。MS(ESI)[M+H+]+=298.3,300.2。步驟2-制備3-[6-(4-氯芐基氨基）-噠嗪-3-基甲基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(523)：在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(45.0mL)中的(6-溴-噠嗪-3-基)-(4-氯-芐基)-胺(522，0.560g，1.88mmol)緩慢添加正丁基鋰(在己烷中2.50M，0.760mL)。10分鐘后，將四氫呋喃(5.0mL)中的1，2-雙-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(0.201g，0.94mmol)添加至反應。在室溫將反應混合物攪拌3小時。將反應冷卻至-78℃，然后緩慢添加己烷(1.20mL)中的1.70M叔丁基鋰。攪拌反應20分鐘，然后添加四氫呋喃(10.0mL)中的CuCN.2LiCl(四氫呋喃中0.6M，3.00mL)和3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(512，0.47g，1.8mol)溶液。30分鐘后，將反應升溫至室溫10分鐘。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。用溶解于二氯甲烷(10.0mL)的三氟乙酸(1.0mL)處理濾液10分鐘。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析用己烷中的60％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生所期望的化合物(523，0.10g，23.8％)。MS(ESI)[M+H+]+=450.1。步驟3-制備(4-氯-芐基)-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噠嗪-3-基]-胺(P-0092)：向二氯甲烷(10.0mL)中的3-[6-(4-氯-芐基氨基)-噠嗪-3-基甲基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(523，50.0mg，0.111mmol)添加三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。將反應在室溫攪拌過夜。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯和己烷洗滌以產(chǎn)生灰白色固體(P-0092，7.3mg，19.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=350.1。實施例8：合成[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0165如方案162所示，7步合成[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0165。方案162步驟1-制備5-硝基2H-吡唑-3-羧酸甲酯(525)：向甲醇(100.0mL)中的5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(524，10.0g，0.0637mol)添加濃硫酸(1.00mL，0.0180mol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(525，1.5g，13.8％)。步驟2-制備2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(526)：在氮氣氛下，向N，N-二甲基甲酰胺(62.5mL)中的5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(525，2.50g，0.0146mol)添加碘乙烷(1.2mL，0.016mol)和碳酸鉀(4.17g，0.0301mol)。將反應在室溫攪拌過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(526，1.3g，44.7％)。步驟3-制備5-氨基-2-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(527)：向甲醇(60.0mL)中的2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(526，1.30g，6.53mmol)添加20％Pd(OH)2/C(0.1g)。在氫氣氛下，攪拌反應過夜。過濾并濃縮反應以產(chǎn)生淺黃色固體(527，1.0g，90.6％)。步驟4-制備2-乙基5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(529)：向乙腈(27.5mL)中的5-氨基-2-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(527，1.00g，5.91mmol)添加4-氟苯甲醛(528，0.660mL，6.26mmol)、三乙基硅烷(4.77mL，0.0298mol)和三氟乙酸(2.38mL，0.0310mol)。在80℃攪拌反應4小時，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(529，1.00g，61％)。步驟5-制備2-乙基5-(4-氟-芐基氨基）-2H-吡唑-3-甲醛(530)：在氮氣氛下在室溫，向四氫呋喃(70.0mL)中的2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(529，1.00g，3.61mo1)緩慢添加四氫鋁鋰(1.00M，在四氫呋喃中，10.00mL)。將反應在室溫攪拌過夜，然后緩慢加入十水合硫酸鈉(15.0g)。2小時后，過濾反應，濃縮，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生黃色油狀物(530，0.16g，18％)。MS(ESI)[M+H+]+=248.2。步驟6-制備1-乙基-5-[甲氧基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基）-甲基]-1H-吡唑-3-基(4-氟-芐基）-胺(531)：在氮氣氛下，向甲醇(15.0mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，54.0mg，0.46mmol)添加2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，110.0mg，0.44mmol)和氫氧化鉀(0.60g，0.011mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的40％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(531，0.12g，71.1％)。MS(ESI)[M-H+]-＝378.2。步驟7-制備[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0165)：向乙腈(10.0mL，0.191mol)中的1-乙基-5-[甲氧基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-1H-吡唑-3-基-(4-氟-芐基)-胺(531，0.12g，0.32mmol)添加三乙基硅烷(0.60mL，0.0038mol)和三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。在80℃攪拌反應2小時。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯和己烷洗滌以產(chǎn)生粗化合物。1HNMR顯示反應不完全。將粗化合物溶解于二氯甲烷(15.0mL)、三氟乙酸(0.30mL)和三乙基硅烷(0.60mL)中。在43℃攪拌反應72小時。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯和己烷洗滌，產(chǎn)生灰白色固體(P-0165，18.7mg，17％)。MS(ESI)[M+H+]+＝350.3。利用方案162的方法制備(4-氟-芐基)-[1-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺P-0169在步驟2中用碘甲烷代替碘乙烷。MS(ESI)[M+H+]+=336.3。利用方案162的方法制備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0170在步驟2中用碘甲烷代替碘乙烷以及在步驟6中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=370.3。利用方案162的方法制備(4-氟-芐基)-{1-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-3-基)-胺P-0180在步驟2中用碘甲烷代替碘乙烷以及在步驟6中用5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(如實施例18方案172所述制備)代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=416.2。利用方案162的方法制備3-[5-(4-氟-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0191在步驟6中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=361.5。實施例9：合成[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺P-0166如方案163所示，1步合成[4-氯-1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺P-0166。方案163步驟1-制備[4-氯1-乙基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(4-氟-苯基）-亞甲-(E)-基]-胺(P-0166)：向乙腈(8.0mL)中的[1-乙基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0165，10.1mg，0.0289mmol，如實施例8方案162所述制備)添加N-氯-琥珀酰亞胺(4.18mg，0.0318mmol)。將反應在室溫攪拌2小時。濃縮反應，并通過硅膠柱層析利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(P-0166，1.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+=382.1。實施例10：合成5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯如方案164所示，3步合成5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯。方案164步驟1-制備(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-二甲基-胺(533)：向異丙醇(250.0mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，8.00g，0.0524mol)添加二甲胺鹽酸鹽(4.79g，0.0587mol)和甲醛(1.77g，0.0589mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后回流4小時。濃縮反應，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液以產(chǎn)生粗化合物(533，10.0g，91％)，其直接用于下一步。步驟2和3-制備5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯（535)：根據(jù)方案158(實施例4)步驟1和2的方法制備5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯535，在步驟1中用(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺533代替二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-胺2。實施例11：合成(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-0132如方案165所示，3步合成(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-0132。方案165步驟1-制備(4-氯-芐基)-(6-氯吡啶-2-基)-胺(536)：向N-甲基吡咯烷酮(50.0mL)中的2,6-二氟吡啶(58，9.85g，0.0856mol)添加對氯芐基胺(61，10.5mL，8.63mmol)和N，N-二異丙基乙胺(30.0mL，0.172mo1)。在90℃攪拌反應過夜。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的25％乙酸乙酯洗脫進行純化，然后用乙酸乙酯／己烷洗滌，以產(chǎn)生白色固體(536，10g，50％)。步驟2-制備(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基）-胺(537)：在氮氣氛下，向乙腈(30.0mL)中的(4-氯-芐基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(536，1.03g，4.35mmol)添加緩慢N-溴琥珀酰亞胺(0.820g，4.61mol)。2小時后，將反應倒入硫代硫酸鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，濃縮并用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，產(chǎn)生白色固體(537，1.10g，80.1％)。步驟3-制備(4-氯-芐基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-0132)：在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(90.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(537，2.76g，8.75mol)添加緩慢正丁基鋰(2.50M，己烷中，3.64mL)。60分鐘后，將四氫呋喃(8.0mL)中的1，2-雙-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(0.942g，4.38mol)添加至反應。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應冷卻至-78℃，然后添加叔丁基鋰(1.70M，己烷中，10.50mL)。攪拌反應30分鐘，然后添加四氫呋喃(14.0mL)中的0.65M的CuCN.2LiCl。在-35℃攪拌反應10分鐘，然后添加四氫呋喃(10.0mL)中的5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(535，1.70g，5.64mol，如實施例10方案164所述制備)。將反應升溫至室溫1小時并將2NHCl(30mL)添加至反應混合物，然后攪拌30分鐘。將反應倒入氨水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析利用己烷中的30％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0132，0.75g，33.1％)。MS(ESI)[M+H+]+=401.1。實施例12：合成5-氯-3-(2,6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0155如方案166所示1步合成5-氯-3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0155。方案166步驟1-制備5-氯-3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0155)：在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(200.0mL)中的2，6-二氟吡啶(58，3.40g，0.0295mol)緩慢添加己烷(12.0mL)中的2.50M的正丁基鋰。60分鐘后，將CuCN.2LiCl(0.75M，在四氫呋喃中，40.0mL)添加至反應混合物。5分鐘后，將四氫呋喃(20mL)中的5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(535，4.20g，0.0139mol，如實施例10方案164所述制備)添加至反應。在-78℃攪拌反應過夜，然后倒入水和氨水(10mL)中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的15％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(P-0155，300mg，7.7％)。MS(ESI)[M-H+]-=278.1。實施例13：合成3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0154如方案167所示1步合成3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶P-0154。方案167步驟1-制備3-(26-二氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0154):向N-甲基吡咯烷酮(3.00mL)中的3-(2，6-二氟-吡啶-3-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(536，0.35g，1.0mmol，如實施例10方案164所述制備，在步驟1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532)添加對氯芐基胺(0.20mL，1.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.30mL，0.0017mol)。在50℃攪拌反應72小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并將粗中間產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(15.0mL)和三氟乙酸(0.5mL)。將反應在室溫攪拌2小時，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析利用己烷中的35％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生白色固體(P-0154，0.18g，72％)。MS(ESI)[M+H+]+=246.2。實施例14：合成5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯芐基)-6-氯吡啶-2-胺P-0161如方案168所示，6步合成5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯芐基)-6-氯吡啶-2-胺P-0161。方案168步驟1-制備(4-氯-芐基）-(6-氯-吡啶-2-基)-胺(538)：向乙腈(300mL)中的6-氯-吡啶-2-基胺(537，5.60g，0.0436mol)添加4-氯苯甲醛(40，6.7g，0.048mol)、三氟乙酸(13mL，0.17mol)和三乙基硅烷(21mL，0.13mol)。加熱反應至回流4小時，然后濃縮，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層、過濾并濃縮。用硅膠柱層析，利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，純化濾液，產(chǎn)生白色固體(538，6.5g，59％)。MS(ESI)[M+H+]+=255.1。步驟2-制備(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基）-胺(539)：在氮氣氛下，向乙腈(66.7mL，1.28mol)中的(4-氯-芐基)-(6-氯-吡啶-2-基)-胺(538，4.00g，0.0158mol)緩慢添加在乙腈(20mL)中N-溴琥珀酰亞胺(2.81g，0.0158mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，濃縮，并用己烷中的乙酸乙酯結(jié)晶以產(chǎn)生白色固體(539，2.60g，95.3％)。步驟3-制備2-氯-6-(4-氯-芐基氨基)-吡啶-3-甲醛(540)：在氮氣氛下在-78℃，在10分鐘內(nèi)向四氫呋喃(60.0mL)中的(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(539，2.60g，7.83mmol)添加異丙基氯化鎂(2.00M，在四氫呋喃中，4.20mL)。在-78℃攪拌反應20分鐘，然后使其升至室溫10分鐘。將反應冷卻至-78℃。將叔丁基鋰(1.70M，在己烷中，10.2mL)在10分鐘內(nèi)添加至反應。40分鐘后，將N,N-二甲基甲酰胺(1.80mL，0.0232mol)添加至反應。在-78℃攪拌反應40分鐘，然后使其升至室溫另外30分鐘。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過硅膠柱層析利用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生淺黃色固體(540，1.0g，45.4％)。MS(ESI)[M-H+]-279.0。步驟4-制備（4-氯-芐基)-(6-氯5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯（541)：向二氯甲烷(10.0mL)中的2-氯-6-(4-氯-芐基氨基)-吡啶-3-甲醛(540，0.40g，1.42mmol)添加4-二甲氨基吡啶(10.0mg，0.082mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.693g，3.17mmol)和三乙胺(0.50mL，0.0036mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后濃縮，并通過硅膠柱層析利用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫進行純化，以產(chǎn)生期望的化合物(541，0.45g，83.0％)。步驟5-制備(4-氯-芐基）-6-氯-5-[羥基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(542)：向甲醇(50mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，465mg，3.93mmol)添加氫氧化鈉(0.630g，0.0157mol)和(4-氯-芐基)-(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(541，1.5g，0.0039mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生期望的化合物(542，1.0g，51％)。MS(ESI)[M+H+]+＝499.1。步驟6-制備5-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氯芐基）-6-氯吡啶-2-胺(P-0161）：向乙腈(130.0mL)中的(4-氯-芐基)-6-氯-5-[羥基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(542，1.00g，2.00mmol)添加三乙基硅烷(11.5mL，0.0720mol)和三氟乙酸(5.5mL，0.071mol)。加熱反應至回流2小時，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯和己烷洗滌以產(chǎn)生淺黃色固體(P-0161，480mg，62％)。MS(ESI)[M+H+]+=383.1，385.1。根據(jù)方案168的方法制備[6-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0174在步驟1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40。MS(ESI)[M+H+]+=418.2。根據(jù)方案168的方法制備[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0176在步驟1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40和在步驟5中用5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1。MS(ESI)[M+H+]+=452.0。根據(jù)方案168的方法制備{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0179在步驟1中用6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛代替4-氯-苯甲醛40和在步驟5中用5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1(如實施例18方案172所述制備)。MS(ESI)[M+H+]+=498.0。實施例15：合成(3-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0129如方案169所示1步合成(3-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0129。方案169步驟1-制備(3-氯-芐基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0129）：將3-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6a，10mg，0.023mmol)與在二烷(0.3mL)中的3-氯芐基胺(543，13mg，0.093mmol)組合。添加三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(3mg)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，3mg)和叔丁醇鈉(15mg)。在100℃將混合物加熱過夜。添加乙酸(0.1mL)并在減壓下去除溶劑。將剩余的殘余物溶解于DMSO中，并在YMC-PackODS-AC-18柱(50mmx10mmID)上通過反相HPLC純化，在13分鐘內(nèi)以6mL／分鐘的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的5-40％乙腈洗脫，以提供所期望的化合物P-0129。MS(ESI)[M+H+]+=349.1。根據(jù)方案169的方法制備另外的化合物，用適當?shù)陌反?-氯芐基胺543。根據(jù)這種方法制備下列化合物：(4-嗎啉-4-基甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0093)、吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)、(5-甲基-異唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0095)、(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0096)、[1-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0097)、(2-甲氧基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0098)、(2-嗎啉-4-基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0099)、((R)-1-苯基-乙基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0125)、(3-嗎啉-4-基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0126)、[1-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0127)、[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0128)、(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0130)，以及(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0131)。下表表示在方案169中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號和第4列提供觀察的質(zhì)量。實施例16：合成3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺P-0111如方案170所示1步合成3-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺P-0111。方案170步驟1-制備3-氯N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶2-基]-苯甲酰胺(P-0111)：將3-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6a，10mg，0.023mmol)與在二烷(0.4mL)中的3-氯-苯甲酰胺(544，15mg，0.096mmol)組合。添加三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(3mg)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos，3mg)和叔丁醇鈉(15mg)。添加碳酸銫(20mg)并在100℃將混合物加熱過夜。添加乙酸(0.1mL)并在減壓下去除溶劑。將剩余殘余物溶解于DMSO(0.2mL)中，并在YMC-PackODS-AC-18柱(50mmx10mmID)上通過反相HPLC純化，在13分鐘內(nèi)以6mL／分鐘的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的5-40％乙腈洗脫，以提供期望的化合物P-0111。MS(ESI)[M+H+]+=363.1。根據(jù)方案170的方法制備另外的化合物，用適當?shù)孽０反?-氯-苯甲酰胺544。根據(jù)這種方法制備下列化合物：3，4-二氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0100)、2-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0101)、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0102)、噻吩-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0103)、2-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0104)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0105)、吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0106)、吡啶-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0107)、6-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-煙酰胺(P-0108)、4-氟-3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0109)、5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(P-0110)、4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0112)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺(P-0113)、N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(P-0114)、3-氯-4-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0115)、3，4-二氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0116)、2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0117)、5-氟-2-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0118)、2-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0119)、3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0120)、3-氟-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0121)、3-甲基-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(P-0122)，以及2-氯-N-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-異煙酰胺(P-0123)。下表表示在方案170中使用的酰胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號和第4列提供觀察的質(zhì)量。實施例17：合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺P-0135如方案171所示1步合成3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺P-0135。方案171步驟1-制備3，5-二甲基4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡唑-1-羧酸4-甲氧基芐基酰胺(P-0135)：將3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(514，10mg，0.03mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中。添加1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(6mg，0.04mmol)。添加1-異氰酸甲酯基-4-甲氧基-苯(545，6.5mg，0.04mmol)。使反應在室溫進行30分鐘。將乙酸(0.2mL)添加至反應。在減壓下去除溶劑。將剩余物溶解在二甲亞砜(0.2mL)中，并在Phenomenex柱(50mmx10mmID)上通過反相HPLC純化，在16分鐘內(nèi)以6mL／分鐘的流速用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脫，以提供所期望的化合物P-0135。MS(ESI)[M+H+]+=390.3。根據(jù)方案171的方法制備另外的化合物，用適當?shù)漠惽杷狨セ蜾寤锎?-異氰酸甲酯基-4-甲氧基-苯545。根據(jù)這種方法制備下列化合物：3-(1-芐基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0133)、2-[3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-基]-1-苯基-乙酮(P-0134)、3，5-二甲基4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氯-芐基酰胺(P-0136)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-氟-芐基酰胺(P-0137)、3-[3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0138)、3-[3，5-二甲基-1-(5-甲基-異唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0139)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氯-芐基酰胺(P-0140)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺(P-0141)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺(P-0142)、3-{3，5-二甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0143)、3-[3，5-二甲基-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0144)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲氧基-芐基酰胺(P-0145)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺(P-0146)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0147)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺(P-0148)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(P-0149)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸3-氟-芐基酰胺(P-0150)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-氟-芐基酰胺(P-0151)、3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸4-甲基-芐基酰胺(P-0152)，以及3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唑-1-羧酸2-甲基-芐基酰胺(P-0153)。下表表示方案171中使用的異氰酸酯或溴化物(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號和第4列提供觀察的質(zhì)量。實施例18：合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶547如方案172所示從5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶44以1步合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶547。方案172步驟1-制備5-(1-甲基1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(547)：向水(15.8mL)和四氫呋喃中(50.0mL)的1.00M碳酸鉀中的5-溴-7-氮雜吲哚(44，1.04g，5.28mmol)添加1-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(546，1.65g，7.92mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.305mg，0.26mmol)和四-正丁基碘化銨(0.20g，0.53mmol)。在70℃攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入水中并用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱層析純化剩余物，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，提供淺黃色固體(547，670mg，64.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝199.4。實施例19：合成[2-(4-氟-芐基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0177如方案173所示2步合成[2-(4-氟-芐基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0177。方案173步驟1-制備(4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶3-羰基）-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(549)：將{4-氯-5-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-噻唑-2-基}-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(548，0.397g，0.57mmol，根據(jù)實施例5方案159的方法制備，在步驟1中用4-氟-芐基胺代替4-(氨甲基)吡啶516，在步驟3后分離)、三乙基硅烷(1.0mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在40℃攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，通過硅膠柱層析利用二氯甲烷中的甲醇洗脫純化剩余物，以提供為黃色固體的期望化合物(549，0.11g，9％)。MS(ESI)[M-H+]+=451.10。步驟2-制備[2-(4-氟-芐基氨基)-噻唑-5-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0177)：向二氯甲烷(2mL)中的(4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(549，0.11g，0.2mmol)溶液添加氯化氫(4M，在1，4-二烷中，2mL)。在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入冷的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑后，用乙酸乙酯洗滌剩余物，以提供為黃色固體的期望化合物(P-0177，9mg，10％)。MS(ESI)[M+H+]+＝353.12。實施例20：合成{2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0178如方案174所示3步合成{2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0178。方案174步驟1-制備4-氯-2-[(4-氯芐基）-甲基-氨基]-噻唑-5-甲醛（551)：在室溫向四氫呋喃(50mL)中的(4-氯-芐基)-甲基-胺(550，2g，0.01mol)和N,N-二異丙基乙胺(4mL，0.03mol)溶液添加四氫呋喃(20mL)中的2,4-二氯-噻唑-5-甲醛(93，3g，0.01mmmol)。在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，通過過濾收集剩余物并用己烷洗滌以提供為淺黃色固體的期望化合物(551，3.6g，90％)。步驟2-制備{4-氯2-[(4-氯-芐基）-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1-三異丙基硅烷基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(552)：在-20℃向四氫呋喃(5mL)中的3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.82g，2.0mmol)溶液滴加異丙基氯化鎂(2M，在四氫呋喃中，1.1mL，2.2mmol)。在10分鐘內(nèi)將反應混合物升溫至0℃。然后將反應混合物冷卻至-40℃。向反應混合物添加四氫呋喃(10mL)中的4-氯-2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-噻唑-5-甲醛(551，0.41g，1.4mmol)溶液。在30分鐘內(nèi)將反應混合物升溫至-10℃。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，通過硅膠柱層析利用己烷中的乙酸乙酯洗脫純化剩余物，以提供為黃色固體的期望化合物(552，0.5g，60％)。MS(ESI)[M+H+]+＝575.29。步驟3-制備{2-[(4-氯-芐基）-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-0178)：在40℃將{4-氯-2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(552，1g，2mmol)、三乙基硅烷(2mL，12mmol)和三氟乙酸(1mL，13mmol)在乙腈(10mL)中的混合物攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，通過硅膠柱層析純化剩余物，用二氯甲烷中的甲醇洗脫，以提供為黃色固體的期望化合物(P-0178，0.17g，30％)。MS(ESI)[M+H+]+=383.09。實施例21：合成醛中間產(chǎn)物如方案175所示，從6-氨基-煙酸甲酯553以4步合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯558。方案175步驟1-合成6-[(3-氯吡啶-4-基甲基）-氨基]-煙酸甲酯(555)：向乙腈(60.0mL)中的6-氨基-煙酸甲酯(553，2.15g，0.014mol)添加3-氯-吡啶-4-甲醛(554，2.00g，0.014mol)、三乙基硅烷(11.00mL，0.069mol)和三氟乙酸(5.00mL，0.065mol)。在80℃攪拌反應過夜。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(555，1.5g，38.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=278.9。步驟2-合成6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(556)：在氮氣氛下在室溫下，向四氫呋喃(120mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-煙酸甲酯(555，1.00g，3.60mmol)添加四氫鋁鋰(lithiumtetrahydroaluminate)溶液(1.00M，在四氫呋喃中，5.00mL)。在室溫將反應攪拌過夜，然后添加十水合硫酸鈉。1小時后，過濾反應混合物，濃縮并通過硅膠柱層析純化，用二氯甲烷中的2％至20％甲醇洗脫，以產(chǎn)生為白色固體的期望化合物(556，0.5g，56％)。MS(ESI)[M+H+]+=250.1。步驟3-合成6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基）-氨基]-吡啶-3-甲醛(557)：向四氫呋喃(20.0mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(556，0.50g，2.00mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(1.02g，2.40mmol)。將反應在室溫攪拌10分鐘，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，以產(chǎn)生粗化合物(557，0.45g，91％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟4-合或(3-氯-吡啶-4-基甲基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(558)：向二氯甲烷(20.0mL)中的6-[(3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(557，0.45g，1.80mmol)添加二碳酸二叔丁酯(0.65g，3.00mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后濃縮，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(558，250mg，40.0％)。根據(jù)方案175的方法制備(2-二氟甲氧基-芐基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯559在步驟1中用2-二氟甲氧基-苯甲醛代替3-氯-吡啶-4-甲醛554。根據(jù)方案175的方法制備[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-芐基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯560在步驟1中用丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰-苯基)-酰胺代替3-氯-吡啶-4-甲醛554。MS(ESI)[M+H+]+=470.3。如方案176所示，從2，6-二氟-煙酸甲酯60以4步合成(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯565。方案176步驟1-合成2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-氨基]-煙酸甲酯(562):在氮氣氛下在-40℃，向N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的2，6-二氟-煙酸甲酯(60，1.82g，0.0105mol)添加C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺(561，1.00g，5.68mmol)。在-40℃攪拌反應，然后使其升溫至室溫2小時。將反應倒入水中和用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(562，1.40g，74.9)。MS(ESI)[M+H+]+=330.1。步驟2-合或2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-氨基]-吡啶-3-基甲醇（563)：在氮氣氛下在室溫下，向四氫呋喃(100.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-煙酸甲酯(562，1.40g，4.25mmol)緩慢添加四氫鋁鋰(1.00M，在四氫呋喃中，10.0mL)溶液。在室溫將反應攪拌過夜，然后添加適當量的十水合硫酸鈉。1小時后，過濾并濃縮反應混合物以產(chǎn)生粗化合物(563，1.2g，93.7％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟3-合成2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛（564)：向二氯甲烷(40.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲醇(563，1.20g，3.98mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(1.86g，4.38mmol)。在室溫將反應攪拌10分鐘，然后倒入硫代硫酸鈉水溶液和碳酸鉀中，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(564，0.28g，23.5％)。步驟4-合成（6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基吡啶3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯（565)：向四氫呋喃(10.0mL)中的2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(564，0.28g，0.94mmol)添加二碳酸二叔丁酯(0.245g，1.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.050g，0.41mmol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后濃縮，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(565，0.22g，59％)。如方案177所示，從6-氯-吡啶-2-基胺537以4步合成(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯570。方案177步驟1-合成（6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(567)：向乙腈(30.0mL)中的6-氯-吡啶-2-基胺(537，0.760g，5.91mmol)添加6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(566，1.06g，6.05mmol)、三氟乙酸(3.00mL，0.0389mol)和三乙基硅烷(6.00mL，0.0376mol)。加熱反應至回流4小時。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，過濾和濃縮，并用硅膠柱層析純化，用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(567，1.60g，94.1％)。步驟2-合成(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(568)：在氮氣氛下，向乙腈(120.0mL)中的(6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(567，4.50g，0.0156mol)緩慢添加在乙腈(50mL)中的N-溴琥珀酰亞胺(3.03g，0.0170mol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，濃縮，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(568，6.20g，80.2％)。步驟3-合成2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛（569)：在氮氣氛下在-78℃，在10分鐘內(nèi)向四氫呋喃(60.0mL)中的(5-溴-6-氯-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(568，4.60g，0.0125mol)添加異丙基氯化鎂(2.00M，在四氫呋喃中，6.44mL)。在-78℃攪拌反應20分鐘，然后使其升溫至室溫10分鐘。將反應冷卻至-78℃，然后在10分鐘內(nèi)添加叔丁基鋰(1.70M，在己烷中，15.3mL)。40分鐘后，添加N,N-二甲基甲酰胺(1.23mL，0.0158mol)并在-78℃攪拌反應40分鐘，然后使其升溫至室溫30分鐘。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過硅膠柱層析純化－－用己烷中的35％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生淺黃色固體(569，2.84g，71.7％)。步驟4-合成(6-氯-5-甲酰-吡啶-2-基)-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(570)向四氫呋喃(10mL)中的2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(569，0.545g，1.73mmol)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.40mmol)、4-二甲氨基吡啶(20mg，0.10mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.41g，0.0019mol)溶液。在室溫攪拌反應混合物過夜，然后濃縮，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(570，0.60g，83.6％)。根據(jù)方案177步驟1和2的方法制備(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-芐基)-胺571在步驟1中，分別用6-氟-吡啶-2-基胺和2-氯-苯甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566。根據(jù)方案177的方法制備(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯572在步驟1中，分別用6-氟-吡啶-2-基胺和6-甲氧基-吡啶-3-甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566。根據(jù)方案177的方法制備(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯631在步驟1中，分別用6-氟-吡啶-2-基胺和5-氟-吡啶-3-甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566，而沒有步驟3(即步驟2的產(chǎn)物根據(jù)步驟4來反應)。根據(jù)方案177的方法制備(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯637在步驟1中，分別用6-氟-吡啶-2-基胺和5-氯-苯甲醛代替6-氯-吡啶-2-基胺537和6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛566，而沒有步驟3(即步驟2的產(chǎn)物根據(jù)步驟4來反應)。實施例22：合成丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基-苯基)-酰胺P-0258如方案178所示，從3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96以2步合成丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基-苯基)-酰胺P-0258。方案178步驟1-合成[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基）-芐基]-5-[羥基-(1-三導丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(574)：在-40℃在氮氣下，向四氫呋喃(10.0mL)中的3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(96，0.644g，1.61mmol)緩慢添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，0.80mL)。使反應在100分鐘內(nèi)升溫至15℃，然后冷卻至-40℃，然后添加四氫呋喃(2.0mL)中的[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-芐基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(560，0.100g，0.21mmol，如實施例21方案175所述制備)。使反應在2小時內(nèi)升溫至5℃。然后倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生黃色固體(574，75mg，47％)。MS(ESI)[M+H+]+=744.7。步驟2-合成丙烷-1-磺酸（2，4-二氟-3-[5-（1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基氨基]-甲基苯基）-酰胺(P-0258)：向乙腈(10.0mL)中的[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-芐基]-5-[羥基-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(574，75.0mg，0.10mmol)添加三乙基硅烷(0.40mL，2.5mmol)和三氟乙酸(0.20mL，2.6mmol)。在80℃攪拌反應4小時。將反應物倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脫，以產(chǎn)生灰白色固體(P-0258，29.3mg，61.6％)。MS(ESI)[M+H+]+=472.4。根據(jù)方案178的方法分別制備丙烷-1-磺酸(3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-2,4-二氟-苯基)-酰胺(P-0259)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)以及[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)：在步驟1中用5-氯-3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96制備P-0259(MS[M+H+]+=506.1)。在步驟1中用(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯572(制備如實施例21的方案177所述)代替[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-芐基]-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯560制備P-0378(MS[M+H+]+=364.1)。在步驟1中用5-氯-3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替氮雜吲哚96以及用醛572代替醛560制備P-0379(MS[M+H+]+=400.0)。實施例23：合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0187如方案179所示，從1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶575以3步合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0187。方案179步驟1-合成5-[(1-苯磺?；?5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯（576)：在-45℃在氮氣下，向四氫呋喃(3.00mL)中的1-苯磺?；?3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(575,0.326g，0.000788mol)緩慢添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，0.380mL)。在30分鐘內(nèi)使反應升溫至-25℃，然后冷卻至-45℃，然后添加四氫呋喃(1.0mL)中的(6-氟-5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(565，80.0mg，0.20mmol，如實施例21方案176所述制備)。將反應在2小時內(nèi)升至室溫。將反應倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(576，0.080g，60％)。MS(ESI)[M+H+]+=688.1。步驟2-合成[5-(1-苯磺?；?5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺(577)：向乙腈(12.6mL)中的5-[(1-苯磺?；?5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(576，0.100g，0.15mmol)添加三乙基硅烷(0.34mL，2.10mmol)和三氟乙酸(0.17mL，2.20mmol)。將反應加熱至80℃，2小時。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，以產(chǎn)生粗化合物(577，90mg，100％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟3-合成[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-（6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0187)：向四氫呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(577，0.08g，0.13mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.110g，0.35mmol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生灰白色固體(P-0187，8.1mg，10％)。MS(ESI)[M+H+]+=431.9。根據(jù)方案179的方法分別制備[6-氟-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0186和[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0188：在步驟1中分別用1-苯磺酰基-3-碘-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或1-苯磺?；?3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺?；?3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶575。各自的MS(ESI)[M+H+]+=435.7和401.6。實施例24：合成[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0403如方案180所示從3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96以2步合成[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0403。方案180步驟1-(2-氟-芐基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基）-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯（580)：在-40℃在氮氣下，向四氫呋喃(15.0mL)中的3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，0.550g，1.37mmol)緩慢添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，0.65mL)。使反應在70分鐘內(nèi)升溫至5℃，然后冷卻至-40℃，之后添加四氫呋喃(4.0mL)中的(2-氟-芐基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(579，根據(jù)實施例1方案19步驟1-3的方法制備，在步驟1中用2-氟-苯甲醛代替4-氯苯甲醛40)。在1小時內(nèi)使反應升溫至室溫，然后倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(580，0.14g，26％)。MS(ESI)[M+H+]+=447.0。步驟2-合成[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基）-甲酮(P-0403)：向二氯甲烷(3.0mL)中的(2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(580，0.080g，0.18mmol)添加三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后濃縮，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0403，15.0mg，23.0％)。MS(ESI)[M+H+]+=347.5。實施例25：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-0404如方案181所示，從1-苯磺?；?5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581以4步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟-芐基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-0404。方案181步驟1-合成5-[(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基甲基]-吡啶-2-基(2-氟-芐基）-氨基甲酸叔丁酯（582)在-40℃在氮氣下，向四氫呋喃(15.0mL)中的1-苯磺?；?5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581，0.420g，1.00mmol)溶液緩慢添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，0.49mL)。使反應在70分鐘內(nèi)升溫至5℃，然后冷卻至-40℃，然后添加四氫呋喃(6.0mL)中的(2-氟-芐基)-(5-甲酰-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯579。將反應在1小時內(nèi)升溫至室溫，然后倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(582，0.25g，41％)。MS(ESI)[M+H+]+=623.1。步驟2-合成[5-（1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基）-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯（583)：向二氯甲烷(5.0mL)中的5-[(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-2-基-(2-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(582，0.25g，0.40mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(0.20g，0.48mmol)。將反應在室溫攪拌10分鐘，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(583，0.060g.，24％)。步驟3-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-羰基）-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(584)：向四氫呋喃(1.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(583，60.0mg，0.097mmo1)添加碳酸鉀水溶液(1.0M，1.0mL)。在100℃用微波以300瓦特輻射反應10分鐘，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，以產(chǎn)生粗化合物(584，0.040g，64％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟4-合成(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[6-(2-氟芐基氨基）-吡啶-3-基]-甲酮(P-0404)：向二氯甲烷(1.0mL)中的[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(2-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(584，0.030g，0.062mmol)添加三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0404，2.8mg，12％)。MS(ESI)[M+H+]+=381.0。實施例26：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮P-0405如方案182所示，從5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以3步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮P-0405。方案182步驟1-合成5-[(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基）-羥基-甲基]-吡啶-2-基-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯（586）：向甲醇(15.0mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，0.092g，0.60mmol)添加(5-甲酰-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(585，0.240g，0.70mmol，根據(jù)實施例1方案19步驟1-3的方法制備，在步驟1中用6-甲氧基-吡啶-3-甲醛代替4-氯苯甲醛40)和氫氧化鉀(1.2g，0.021mol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(586，0.110g，37％)。步驟2-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯(587)：向二氯甲烷(10.0mL)中的5-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-2-基-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(586，0.060g，0.12mmol)添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(0.062g，0.15mmol)。在室溫下將反應攪拌10分鐘。濃縮反應，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(587，0.020g，33％)。步驟3-合成（5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基-甲酮(P-0405)：向二氯甲烷(2.0mL)中的[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(587，0.020g，0.040mmol)添加三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)。將反應在室溫攪拌2小時，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0405，5.5mg，34％)。MS(ESI)[M+H+]+＝394.3。根據(jù)方案182的方法制備{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-0406在步驟1中用5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532。MS(ESI)[M+H+]+=390.1。實施例27：合成中間產(chǎn)物5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592如方案183所示，從2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛588以4步合成5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592。方案183步驟1-合成（4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(589)：向四氫呋喃(122mL)中的2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛(588，5-00g，0.0308mol)添加二碳酸二叔丁酯(7.38g，0.0338mol)和4-二甲氨基吡啶(0.35g，0.0029mol)。在58℃攪拌反應2小時，然后濃縮，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至80％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生黃色固體(589，7.0g，87％)。步驟2-合成5-[(1-苯磺酰基-5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基甲基]-4-氯-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(590)：在-45℃在氮氣下，在10分鐘內(nèi)向四氫呋喃(30.0mL)中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(581，4.40g，10.5mmol)溶液緩慢添加異丙基氯化鎂溶液(2.0M，在四氫呋喃中，5.4mL)。使反應在30分鐘內(nèi)升溫至-25℃。將反應冷卻至-65℃，然后添加冷的去質(zhì)子化的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯589，其通過在-78℃在氮氣氛下將異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，5.0mL)添加至四氫呋喃(23.0mL)中的(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(589，2.51g，9.55mmol)原位制備得到。2小時內(nèi)將反應升溫至室溫，然后倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(590，3.70g，60.3％)。MS(ESI)[M+H+]+=554.2。步驟3-合成[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯（591)：向二氯甲烷(15.0mL)中的5-[(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-4-氯-噻唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(590，0.200g，0.32mmol)添加三乙基硅烷(0.600mL，376mmol)和三氟乙酸(0.300mL，3.89mmol)。將反應在室溫攪拌3小時，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(591，0.155g，88.7％)。MS(ESI)[M+H+]+=538.9。步驟4-合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592)：向二氯甲烷(70.0mL)中的[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(591，4.30g，7.97mmol)添加氯化氫溶液(4.00M，在1，4-二烷中，42.0mL)。將反應在室溫攪拌2天，然后濃縮并用乙醚和乙酸乙酯滴定，以產(chǎn)生所期望的化合物(592，2.60g，74.2％)。MS(ESI)[M+H+]+=439.0。根據(jù)方案183的方法制備5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺593在步驟2中用1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺?；?5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581。MS(ESI)[M+H+]+=404.4。實施例28：合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0231如方案184所示，從5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592以2步合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0231。方案184步驟1-合或[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-4-氯-噻唑2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(595)：向乙醇(1.60mL)和乙酸(0.08mL)中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592，50.0mg，0.11mmol，如實施例27方案183所述制備)添加5-氟-吡啶-3-甲醛(594，43mg，0.34mmol)和二氧化硅承載的氰基硼氫化物(1.21mmol／g，0.180g)。在100℃用微波以300瓦特輻射反應7分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(595，0.030g，48％)。步驟2-合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0231)：在氮氣氛下，向四氫呋喃(6.0mL)中的[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(595，0.030g，0.055mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.034g，0.11mmol)。將反應在室溫攪拌3小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0231，1.5mg，6.7％)。MS(ESI)[M+H+]+＝408.1。實施例29：合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599如方案185所示，從5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以4步合成5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599。方案185步驟1-合或5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛（596)：向乙酸(28.3mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，10.0g，65.5mmol)添加六亞甲基四胺(11.9g，85.2mmol)和水(56.7mL)?；亓鞣磻^夜，然后添加200mL的水。30分鐘后，過濾反應以回收固體，然后在空氣下干燥以產(chǎn)生所期望的化合物(596，7.0g.59％)。步驟2-合成1-苯磺?；?-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(597)：向二氯甲烷(100mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(596，3.60g，0.0199mol)添加氫氧化鉀(9M，在水中，50mL)、四丁基硫酸氫銨(400mg，0.001mol)和苯磺酰氯(2.9mL，0.023mol)的溶液。在室溫將反應攪拌3小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)生白色固體(597，2.3g，36.0％)。步驟3-合成（6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(598)：在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(80.0mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(15，3.10g，17.9mmol))緩慢添加正丁基鋰(2.50M，在己烷中，7.10mL)溶液。30分鐘后，將1，2-雙-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(3.90g，溶于20.0mL四氫呋喃中，18.1mmol)緩慢添加至反應混合物，然后使其升溫至室溫1小時。冷卻反應至-78℃，然后添加正丁基鋰(2.50M，在己烷中，7.10mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物30分鐘，然后使其升溫至室溫60分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，然后緩慢添加正丁基鋰溶液(2.50M，己烷中，7.50mL)。60分鐘后，將1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(597，1.90g，在30mL四氫呋喃中，5.92mmol)添加至反應混合物。在-78℃攪拌反應混合物2小時，然后使其升溫至室溫1小時。將反應倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用二氯甲烷中的2％至20％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(598，1.25g，50.9％)。MS(ESI)[M+H+]+=415.2。步驟4-合成5-（1-苯磺?；?-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599)：向二氯甲烷(25.0mL)中的(6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(598，1.00g，0.00241mol)添加三乙基硅烷(3.00mL，0.0188mol)和三氟乙酸(1.50mL，0.0195mol)。在室溫將反應攪拌過夜，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(599，0.70g，73％)。根據(jù)方案185的方法制備5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600在步驟1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532。MS(ESI)[M+H+]+=365.2。實施例30：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0324如方案186所示，從5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599以2步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0324。方案186步驟1-合成[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(601)：向乙醇(2.0mL)和乙酸(0.10mL，0.0018mol)中的5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599，80.0mg，0.20mmol，如實施例29方案185所述制備)添加5-氟-吡啶-3-甲醛(594，62.7mg，0.50mmol)和硅膠上的氰基硼氫化鈉(1.200mmol／g裝載；0.251g，0.30mmol)。在100℃用微波以300瓦特輻射反應10分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(601，0.060g，59％)。步驟2-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0324)：向四氫呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(601，0.060g，0.12mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.11g，0.35mmol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0324，13.5mg，31％)。MS(ESI)[M+H+]+=368.0。實施例31：合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0183如方案187所示，從5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0183。方案187步驟1-合成[5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-吡啶-3-基甲基）-胺(602)：向乙腈(10.0mL)中的5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，120.0mg，0.33mmol，如實施例29方案185所述制備)添加3-氯-吡啶-4-甲醛(554，51.3mg，0.36mmol)、三氟乙酸(0.30mL，0.0039mol)和三乙基硅烷(0.60mL，0.0038mol)。加熱反應至回流過夜，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的30％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(602，80mg，49.6％)。MS[M+H+]+=490.2。步驟2-合成（3-氯吡啶4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0183)：向四氫呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(602，0.08g，0.16mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.240g，0.76mmol)。將反應在室溫攪拌過夜。濃縮反應，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生黃色固體(P-0183，4.0mg，7％)。MS(ESI)[M+H+]+=350.2。實施例32：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺P-0409如方案188所示，從5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺599以2步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-0409。方案188步驟1-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2，22-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)：向乙醇(3.00mL)和乙酸(0.2mL)中的5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(599，124.1mg，0.31mmol，如實施例29方案185所述制備)添加6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-甲醛(603，164.0mg，0.80mmol)和二氧化硅承載的氰基硼氫化物(1.21mmol／g，0.700g)。在100℃用微波以300瓦特輻射反應150分鐘，向反應添加氫氧化鉀溶液(9.0M，水中，1.0mL)。在100℃用微波以300瓦特輻射反應10分鐘。將反應倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0409，10.6mg，7.6％)。MSESI)[M+H+]+=448.4。實施例33：合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲P-0412如方案189所示，從5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲P-0412。方案189步驟1-合成1-[5-（1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯基）-脲(605)：向乙腈(12.5mL)中的5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，150.0mg，0.41mmol，如實施例29方案185所述制備)添加3-氟-異氰酸根合-苯(604，61.6mg，0.45mmol)、4-二甲氨基吡啶(10.0mg，0.082mmol)和三乙胺(0.25mL，0.0018mol)。在70℃將反應混合物加熱過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(605，0.100g，48.4％)。步驟2-合成1-(3-氟-苯基)-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-0412)：向四氫呋喃(10.0mL)中的1-[5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-(3-氟-苯基)-脲(605，0.100g，0.20mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.240g，0.76mmol)。在室溫將反應攪拌5小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(P-0412，17.9mg，24.8％)。MS(ESI)[M+H+]+=362.2。實施例34：合成(2-氯-芐基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0335如方案190所示，從(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-芐基)-胺571以2步合成(2-氯-芐基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0335。方案190步驟1-合成[6-(2-氯芐基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1-三導丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(606)：在氮氣氛下在-78℃，向四氫呋喃(25.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-芐基)-胺(571，0.635g，2.01mmol，如實施例21方案177所述制備)緩慢添加正丁基鋰溶液(2.50M，在己烷中，0.80mL)。20分鐘后，將叔丁基鋰(1.7M，在己烷中，2.40mL)添加至反應，以及30分鐘后，將四氫呋喃(8.0mL)中的1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(47，0.575g，1.90mmol)添加至反應。在-78℃攪拌反應混合物60分鐘。然后使其升溫至室溫，攪拌另外10分鐘。將反應混合物倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(606，0.180g，17.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝539.2。步驟2-合成（2-氯芐基）-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0335):向乙腈(15.0mL)中的[6-(2-氯-芐基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(606，180.0mg，0.33mmol)添加三乙基硅烷(1.00mL，6.26mmol)和三氟乙酸(0.50mL，6.50mmol)。加熱反應至回流2小時，然后倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(P-0335，24.9mg，19.4％)。MS(ESI)[M+H+]+=367.0。實施例35：合成1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺?；?嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610如方案191所示，從1-苯磺?；?5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581以3步合成1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺?；?嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610。方案191步驟1-合成（1-苯磺酰基-5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(608)：在-40℃在氮氣下，向四氫呋喃中的(100.0mL)1-苯磺?；?5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(581，4.36g，10.4mmol)緩慢添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋南中，5.06mL)。使反應在60分鐘內(nèi)升溫至5℃，然后冷卻至-40℃，之后添加2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(607，1.30g，8.43mmol，溶于15.0mL四氫呋喃中)。使反應在2小時內(nèi)升溫至10℃。將反應倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用二氯甲烷中的2％至15％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(608，3.00g，79.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝447.2。步驟2-合成1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(609)：向二氯甲烷(15.0mL)中的(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(608，0.35g，0.78mmol)添加三乙基硅烷(2.00mL，12.52mmol)和三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。在35℃攪拌反應過夜，然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(609，0.25g，74％)。MS(ESI)[M+H+]+=430.9。步驟3-合成1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺?；?嘧啶-5-基甲基）-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(610)和1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲基亞磺酰基嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(611)：在0℃向二氯甲烷(15.0mL)中的1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(609，0.500g，1.16mmo])添加間氯過氧苯甲酸(最多77％，0.572g，2.55mmol)。在0℃攪拌反應70分鐘，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(610，0.310g，57.7％)，MS(ESI)[M+H+]+＝463.1；以及(611，0.200g，38.6％)，MS(ESI)[M+H+]+＝447.2。根據(jù)方案191的方法制備1-苯磺?；?3-(2-甲磺?；?嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶612在步驟1中用1-苯磺?；?3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶581。實施例36：合成(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0260如方案192所示，從1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610以2步合成(4-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0260。方案192步驟1-合成[5-(1-苯磺?；?5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-氯芐基）-胺(613)：向N-甲基吡咯烷酮(1.80mL)中的1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]啶(610，0.060g，0.13mmol，如實施例35方案191所述制備)添加對氯芐基胺(61，0.20g，1.4mmol)。在150℃用微波以300瓦特輻射反應15分鐘，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(613，0.05g，74％)。MS(ESI)[M+H+]+=524.3。步驟2-合成(4-氯-芐基）-[5-(5-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺(P-0260)：在氮氣氛下，向四氫呋喃(10.0mL)中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氯-芐基)-胺(613，0.050g，0.095mmol)添加四丁基氟化銨三水合物(0.20g，0.63mmol)。將反應在室溫攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液并用己烷中的乙酸乙酯洗滌，以產(chǎn)生灰白色固體(P-0260，16.9mg，46％)。MS(ESI)[M+H+]+＝385.9。根據(jù)方案192的方法制備另外的化合物，在步驟1中用合適的胺代替對氯芐基胺61。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，6-二氟-芐基)-胺(P-0261)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0262)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0263)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0264)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，4-二氟-芐基)-胺(P-0265)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0266)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，5-二氟-芐基)-胺(P-0267)，以及[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲基-芐基)-胺(P-0268)。下表表示在方案192中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例37：合成(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0291如方案193所示，從1-苯磺?；?3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶612以1步合成(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-0291。方案193步驟1-合成(2-氟-5-三氟甲基芐基）-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0291）：向N-甲基吡咯烷酮(1.00mL)中的1-苯磺酰基-3-(2-甲磺?；?嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(612，0.080g，0.19mmol，如實施例35方案191所述制備)添加2-氟-5-三氟甲基-芐基胺(614，0.20g，1.0mmol)。在150℃用微波以300瓦特輻射反應15分鐘。將水中氫氧化鉀(1.00M，2.00mL)添加至反應。在90℃用微波以300瓦特輻射反應10分鐘，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(P-0291，37.4mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝402.6。根據(jù)方案193的方法制備另外的化合物，用合適的胺代替2-氟-5-三氟甲基-芐基胺614。根據(jù)這種方法制備下列化合物：(2，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0292)、(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0293)、(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0294)、(3，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0295)、(2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0300)、(2-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0301)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0302)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0303)、(5-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0304)、(2，4-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0305)、(2，4-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0306)、(4-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0307)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0308)、(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0309)、(2，5-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0310)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0311)、(2-二氟甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0312)、(2，3-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0313)、(4-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0314)、(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0315)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0316)、(5-氯-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0317)、(5-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0318)、(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0319)、(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0320)，以及(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0407)。下表表示在方案193中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例38：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺P-0390如方案194所示，從1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶610以1步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺P-0390。方案194步驟1-合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0390)向N-甲基吡咯烷酮(1.40mL)中的1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(610，0.060g，0.13mmol，如實施例35方案191所述制備)添加2-二氟甲氧基-芐基胺(615，0.200g，1.16mmol)。在150℃用微波以300瓦特輻射反應15分鐘。將水中的氫氧化鉀(1.00M，2.00mL)添加至反應。在90℃用微波以300瓦特輻射反應10分鐘，然后倒入乙酸乙酯和水中。濃縮有機層，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(P-0390，10.9mg，20％)。MS(ESI)[M+H+]+＝418.0。根據(jù)方案194的方法制備另外的化合物，用合適的胺代替2-二氟甲氧基-芐基胺615。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-胺(P-0289)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0391)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0392)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-胺(P-0393)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-胺(P-0394)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2，3-二氟-芐基)-胺(P-0395)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0396)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0402)、(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0408)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0416)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(P-0417)、芐基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0418)、芐基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0419)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-芐基)-胺(P-0420)、(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0421)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0423)、(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0424)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二氟-芐基)-胺(P-0425)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0426)、[1-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0427)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0428)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429)、(2-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-0430)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-芐基)-胺(P-0431)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺(P-0433)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺(P-0434)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環(huán)己基甲基-胺(P-0435)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-0436)、[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0437)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0438)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-芐基)-胺(P-0439)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-芐基)-胺(P-0440)、5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(P-0441)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-芐基)-胺(P-0442)、(3-氯-4-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0443)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-乙氧基-芐基)-胺(P-0444)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-芐基)-胺(P-0445)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-二氟甲氧基-芐基)-胺(P-0446)、(4-氯-3-氟-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-0447)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺(P-0448)，以及[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-二甲氨基-芐基)-胺(P-0449)。下表表示方案194中使用的胺(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列是實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例39：合成(2-氯-6-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0210如方案195所示，從5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺600以2步合成(2-氯-6-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0210。方案195步驟1-制備[5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氯6-氟-芐基）-胺(617)：在2ml微波反應瓶中將5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(600，30mg，0.083mmol，如實施例29方案185所述制備)與2-氯-6-氟-苯甲醛(616，26.2mg，0.165mmol)組合。將混合物溶解于乙醇：乙酸(95：5，0.6mL)。添加二氧化硅承載的氰基硼氫化物(1.0mmol／g，83mg，0.083mmol)，并在100℃用微波以300瓦特輻射混合物5分鐘。通過離心分離二氧化硅并輕輕倒出上清溶液。用乙醇(0.500mL)洗滌二氧化硅剩余物并離心。將溶劑組合并在減壓下去除，產(chǎn)生化合物617，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟2-制備(2-氯6-氟-芐基）-[5-（1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺(P-0210)：將[5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氯-6-氟-芐基)-胺617與甲醇：氫氧化鉀(1M)(1：1，0.5mL)組合。在80℃將混合物加熱2小時。添加乙酸(0.1mL)并在減壓下去除溶劑。將剩余物溶解于二甲亞砜(0.4mL)并在Phenomenex柱(50mmx10mmID)上用反相HPLC純化，以流速6mL／分鐘在16分鐘內(nèi)用水中的0.1％三氟乙酸和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脫，以提供所期望的化合物P-0210。MS(ESI)[M+H+]+=367.1。根據(jù)方案195的方法制備另外的化合物，在步驟1中用適當?shù)娜┐?-氯-6-氟-苯甲醛616。根據(jù)這種方法制備下列化合物：苯乙基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0211)、(2，4-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0212)、(2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0213)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0214)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215)、(2-氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0216)、(2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0217)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0218)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219)、(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0220)、(2-氯-4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0221)、(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222)、(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0223)、(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0224)、(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0225)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0226)、(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0227)、(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0228)、(3-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0229)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230)、(2，4-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0342)、(3-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0343)、(2-氟-4-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0344)、(4-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0345)、(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0346)、(2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347)、(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0348)、(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0349)、(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0350)、(2，3-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0351)、(2-氟-3-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0352)、二甲基-(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基)-嘧啶-2-基)-胺(P-0353)、(3-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0354)、(5-氟-吡啶-2-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0355)、(3，5-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0356)、(2-丙氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0357)、(2-嗎啉-4-基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0358)、(2-氯-3-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0359)、(2-氟-6-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0360)、[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-芐基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0361)、(2，3-二氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0362)、(2-氯-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0363)、(2-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0364)、(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0365)、(5-氟-2-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0366)、(2-二氟甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0367)、(2-氟-4-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0368)、[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-芐基]-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0369)、(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370)、(2-氟-5-甲氧基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0371)、(4-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0372)、(3-氯-5-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0373)、(6-環(huán)戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374)、(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0375)、[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0376)、丙烷-1-磺酸(2-氟-3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-0377)、(2，5-二氯-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0380)、嘧啶-5-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0381)、(5-氯-2-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0382)、(2-乙基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0383)、2，2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384)、甲基(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385)、甲基(5-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-胺(P-0386)、(2-氯-4-甲磺?；?芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0387)、(5-氟-2-甲基-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0397)、(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0398)、二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399)、(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400)，以及(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0401)。下表表示方案195步驟1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例40：合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0190如方案196所示，從5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592以2步合成[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-0190。方案196步驟I-制備[5-(1-苯磺?；?5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺(619)：在2ml微波反應瓶中，將5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(592，30mg，0-083mmol，如實施例27方案183所述制備)與6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(618，26.2mg，0.165mmol)組合。將混合物溶解于乙醇：乙酸(95：5，0.6mL)。添加二氧化硅承載的氰基硼氫化物(1.0mmol／g，83mg，0.083mmol)，并在100℃用微波以300瓦特輻射混合物5分鐘。通過離心分離二氧化硅，并輕輕倒出上清溶液。用乙醇(0.500mL)洗滌二氧化硅剩余物并離心。將溶劑組合并在減壓下去除以產(chǎn)生期望的化合物619，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。步驟II-制備[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺(P-0190)：將[5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺619與甲醇：氫氧化鉀(1M)(1：1，0.5mL)組合。在80℃將混合物加熱2小時。添加乙酸(0.1mL)并在減壓下去除溶劑。將剩余的殘余物溶解于二甲亞砜(0.4mL)中，并在Phenomenex柱(50mmx10mmID)上用反相HPLC純化，以流速6mL／分鐘在16分鐘內(nèi)用水中的0.1％三氟乙酸和含有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈洗脫，以提供所期望的化合物P-0190。MS(ESI)[M+H+]+=419.9。根據(jù)方案196的方法制備另外的化合物，在步驟1中用適當?shù)娜┐?-甲氧基-吡啶-3-甲醛618。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-噻唑-2-基甲基-胺(P-0189)、芐基-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0192)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-甲氧基-芐基)-胺(P-0193)、(4-氯-芐基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0194)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺(P-0195)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0196)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0197)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺(P-0198)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0199)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-胺(P-0201)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0202)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0203)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-0237)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0238)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺(P-0239)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0240)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-6-氟-芐基)-胺(P-0243)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-苯乙基-胺(P-0244)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2，4-二氟-芐基)-胺(P-0245)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氟-芐基)-胺(P-0246)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)、(2-氯-芐基)-[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-0248)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲基-芐基)-胺(P-0249)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-氯-4-氟-芐基)-胺(P-0250)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0251)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0252)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0253)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-三氟甲基-芐基)-胺(P-0254)，以及[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0255)。下表表示方案196步驟1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。根據(jù)方案196的方法制備另外的化合物，除在步驟1中用合適的醛代替6-甲氧基-吡啶-3-甲醛618之外，還用5-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺593(如實施例27方案183所述制備)代替5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺592。根據(jù)這種方法制備下列化合物：[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-胺(P-0204)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(P-0205)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-0206)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-胺(P-0208)[4-氯-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,5-二甲基-噻吩-3-基甲基)-胺(P-0209)，下表表示方案196步驟1中使用的醛(第2列)以提供化合物(第3列)。第1列提供化合物編號以及第4列提供實驗的質(zhì)譜結(jié)果。實施例41：合成5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-芐基)-胺P-0388如方案197所示，從(5-溴-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺17合成5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-芐基)-胺P-0388。方案197步驟1-制備1-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基）-吡啶-3-基]-乙酮(620)：將(5-溴-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺(17，3.00g，9.06mmol)溶于四氫呋喃(80mL)中。在氬氣氛下，將反應冷卻在-78℃。添加己烷(10.9mL)中的2.5M正丁基鋰。在-78℃攪拌反應60分鐘。將N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.93mL，18.1mmol)添加至反應，使其上升至室溫。將反應倒入1M氯化銨和鹽水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并將濾液吸附到二氧化硅上。用硅膠層析(乙酸乙酯：己烷)純化混合物以提供所期望的化合物，其是油狀物，結(jié)晶成白色固體(620，1.328g，50％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=295.3。步驟2-制備(5-乙酰-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-芐基）-氨基甲酸叔丁酯(621）：在氮氣氛下，向四氫呋喃(15.0mL)中的1-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基]-乙酮(620，1.30g，4.42mmol)添加二碳酸二叔丁酯(1.10g，5.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.0259g，0.21mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.888mL，5.10mmol)。在室溫將反應攪拌三天。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉萃取混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并將濾液吸附到二氧化硅上。用硅膠層析(0-15％乙酸乙酯：己烷)純化混合物以提供所期望的化合物，其為油狀物，固化至白色固體(621，1.29g，74％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致。步驟3-制備1-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基]-1-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙醇(622)：在-20℃在氮氣氛下將3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96，485.9mg，1.21mmol)溶于四氫呋喃(8mL)中。添加四氫呋喃(0.655mL)中的2.0M異丙基氯化鎂。在-20℃攪拌反應1小時。向反應中添加四氫呋喃(6mL)中的(5-乙酰-吡啶-2-基)-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(621，300.0mg，0.76mmol)。將反應升溫至室溫過夜。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉萃取混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并將濾液吸附到二氧化硅上。用硅膠層析(乙酸乙酯：己烷)純化混合物以提供為油狀物的期望化合物(622，125mg，29％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致。步驟4-制備5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙烯基]-吡啶-2-基(4-三氟甲基-芐基)-胺(623)：將1-[6-(4-三氟甲基-芐基氨基)-吡啶-3-基]-1-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙醇(622，125.0mg，0.22mmol)溶解于乙腈(11.7mL)中并且添加三氟乙酸(0.175mL，2.3mmol)和三乙基硅烷(0.292mL，1.8mmol)。加熱反應至回流過夜。濃縮反應，然后用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并將濾液吸附到二氧化硅上。用硅膠層析(0-60％乙酸乙酯：己烷)純化混合物以提供所期望的化合物(623，43mg，50％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致。步驟5-制備-5-[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙基]-吡啶-2-基(4-三氟甲基-芐基）-胺(P-0388)：將5-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙烯基]-吡啶-2-基-(4-三氟甲基-芐基)-胺(623，0.043g，0.00011mol)溶于四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中。在氫氣氛(30psi)下振蕩反應過夜。通過C鹽過濾反應并將濾液吸附到二氧化硅上，并用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯：己烷)以提供為白色固體的期望化合物(P-0388，2.1mg，5％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=397.6。實施例42：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0290如方案198所示，從(4-氟-芐基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯624以四步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0290。方案198步驟1-制備(4-氟-芐基）-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(625)：向甲醇(100mL)中的(4-氟-芐基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯溶液(624，1g，2.70mmo1，如實施例5方案159步驟2所述制備，其中用對氟芐基胺－－即制備化合物P-0156時的中間產(chǎn)物代替4-(氨甲基)吡啶516)添加Pd／C(100mg，50％水濕潤)和乙酸鈉(660mg，8.09mmol)，并在氫氣氛下(50psi)振蕩混合物過夜，由LC／MS觀察到～50％轉(zhuǎn)變。將混合物在C鹽床上過濾，在真空中去除溶劑，并用硅膠層析(乙酸乙酯／庚烷)純化以提供為灰白色固體的期望化合物(450mg，50％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致。步驟2-制備{5-[(5-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶－3-基）-羥基甲基］-噻唑－2-基}-(4-氟－芐基)-氨基甲酸叔丁酯(627)：在-20℃向四氫呋喃(10mL)中的5-氯-3-碘-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶液(626，300mg，0.69mmol)滴加異丙基-氯化鎂(2M，在四氫呋喃中，0.44mL，0.88mmol)。在10分鐘內(nèi)將反應混合物升溫至0℃，然后冷卻至-40℃。向該反應混合物添加(4-氟-芐基)-(4-氯-5-甲酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(625，211mg，0.63mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。在30分鐘內(nèi)將反應混合物升溫至0℃，然后用鹽水(50mL)猝滅。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并分離層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生粗原料，將其用硅膠柱層析純化(0-30％乙酸乙酯／庚烷)以提供為泡沫的期望化合物(120mg，30％)，其與用1H-NMR測定的結(jié)構(gòu)一致。步驟３-制備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基）-氨基甲酸叔丁酯(628)：向乙腈(3mL)中的{5-[(5-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羥基-甲基]-噻唑-2-基}-(4-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(627，120mg，0.186mmol)溶液添加三氟乙酸(0.14mL，1.86mmol)和三乙基硅烷(0.30mL，1.86mmol)。在40C攪拌產(chǎn)生的混合物2小時。然后在真空中去除溶劑并將剩余物直接用于下一步。步驟4：制備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基）-胺(P-0290)：在室溫向二氯甲烷(5mL)中的粗[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-氟-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(628，0.186mmol理論值)溶液添加三氟乙酸(1mL)，并將反應攪拌過夜。在真空中去除溶劑并在乙酸乙酯中溶解剩余物，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，確保達到堿性。分離層并用乙酸乙酯反萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥組合的有機層和在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生粗制化合物，其用硅膠層析(0-10％甲醇／乙酸乙酯)純化。在真空中去除溶劑并用二氯甲烷研磨原料，以產(chǎn)生為灰白色固體的期望化合物(20mg，2步29％)，其與用1H-NMR測定的化合物結(jié)構(gòu)一致并且ＭS(ESI)：[M+H+]+=372.9。根據(jù)方案198的方法合成(4-氟-芐基)-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺P-0389用3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶96代替5-氯-3-碘-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶626以提供所期望的化合物，其與用1H-NMR測定的結(jié)構(gòu)一致并且MS(ESI)：[M+H+]+=339.0。實施例43：合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b|吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮P-0184如方案199所示，從5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶532以一步合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮P-0184。方案199步驟１-合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基5-(4-氯-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮(P-0184)：將5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(532，0.068g，0.44mmol)與甲醇(10mL)和氫氧化鉀(0.16g，2.8mmol)組合。攪拌混合物50分鐘，然后添加2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，0.100g，0.40mmol，如實施例8方案162步驟5所述制備)，并在室溫將攪拌反應過夜，然后濃縮。添加乙酸乙酯，并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下去除溶劑。用硅膠柱層析純化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100％)洗脫，提供所期望的化合物(0.0033g，2％)。MS(ESI)[M+H+]+=398.1。實施例44：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0185如方案200所示，從5-氯-3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶629以兩步合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-芐基)-胺P-0185。方案200步驟1-合成(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基)-[2-乙基5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(630).：將5-氯-3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(629，0.15g，0.34mmol)溶解于四氫呋喃(3mL，40mmol)中并將溶液冷卻至-20℃。滴加四氫呋喃(200μL)中的2M異丙基氯化鎂，攪拌反應并使其升溫至-5℃。將反應冷卻至-20℃后，將四氫呋喃(4mL)中的2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-甲醛(530，0.043g，0.17mmol，如實施例8方案162步驟5所述制備)添加至混合物。攪拌反應以及使其升溫至-5℃，然后濃縮，添加乙酸乙酯，并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在減壓下去除溶劑。用硅膠柱層析純化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(5-80％)洗脫，產(chǎn)生期望的化合物(630，0.038g，40％)。步驟2-合成5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基）-1-乙基1H-吡唑-3-基］-(4-氟芐基）-胺(P-0185)：將(5-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-乙基-5-(4-氟-芐基氨基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(630，0.045g，0.081mmo])溶解于乙腈(5mL)中并添加三乙基硅烷(0.4mL，2.0mmol)，然后添加三氟乙酸(0.2mL，2.0mmol)。在室溫攪拌反應45分鐘，然后在60℃攪拌45分鐘。在減壓下去除溶劑，添加乙酸乙酯，并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌有機物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，將溶劑蒸發(fā)至干燥。用硅膠柱層析純化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(40-100％)洗脫，產(chǎn)生期望的化合物(P-0185，0.0068g，22％)。MS(ESI)[M+H4]+=384.1。實施例45：合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0415如方案201所示，從1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈632以5步合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0415。方案201步驟1-合成3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(653)：向異丙醇(120mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(632，3.00g，0.0210mol)添加二甲胺鹽酸鹽(1.91g，0.0235mol)和甲醛(0.708g，0.0236mol)。將反應加熱至回流過夜，然后濃縮，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用含有0.3％三乙胺的二氯甲烷中的5％至30％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(633，2.0g，48％)。步驟2-合成5-氰基3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(654)：向四氫呋喃(60.0mL)中的3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(633，2.0g，0.010mol)添加二碳酸叔丁酯(2.62g，0.0120mol)、4-二甲氨基吡啶(0.12g，0.0010mol)和三乙胺(4.0mL，0.029mol)。在45℃攪拌反應兩天然后濃縮，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用在己烷中的二氯甲烷中的2％至30％甲醇洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(634，2.50g，83％)。步驟３-合成3-氯甲基5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(635)：在氮氣氛下向甲苯(60.0mL)中的5-氰基-3-二甲氨基甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(634，2.60g，8.66mmol)添加氯甲酸乙酯(0.828mL，8.66mmol)。在室溫下攪拌反應3小時，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(635，400mg，16％)。步驟４-合成[5-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-氨基甲酸叔丁酯(636)：在-25℃在氮氣氛下，向四氫呋喃(10.0mL)中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(631，0.600g，1.50mmol，如實施例21所述制備)添加異丙基氯化鎂溶液(2.0M，在四氫呋喃中，0.730mL)。使反應在1小時內(nèi)升溫至5℃。將反應冷卻至-35℃，然后添加CuCN.2LiCl溶液(0.65M，在四氫呋喃中，2.4mL)。5分鐘后，將四氫呋喃(4.0mL)中的3-氯甲基-5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(635，0.086g，0.29mmol)添加至反應。在1小時內(nèi)將反應升溫至室溫，然后倒入稀釋的氨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層和過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(636，0.13g，92％)。MS(ESI)[M+H*]+=477.4。步驟5-合成3-2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-0415)：向二氯甲烷(10.0mL)中的[5-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(636，0.130g，0.27mmol)添加三氟乙酸(1.00mL，0.0130mol)。在室溫下攪拌反應過夜。濃縮反應，倒入碳酸鉀水溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層并過濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化－－用己烷中的25％至100％乙酸乙酯洗脫，以產(chǎn)生白色固體(P-0415，85.6mg，83.4％)。MS(ESI)[M+H+]+=377.0。根據(jù)方案201的方法制備(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0414在步驟1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈632。MS(ESI)[M+HT]+=352.5。根據(jù)方案201的方法制備3-[6-(4-氯-芐基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈P-0432在步驟4中用(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-氨基甲酸叔丁酯637(如實施例21所述制備)代替5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯631。MS(ESI)[M+H+]+=391.9。實施例46：合成(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-0410如方案202所示，從1H-吡唑-3，5-二羧酸一水合物638以11步合成(3-氯-芐基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-0410。方案202步驟１-制備1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(639)：將1H-吡唑-3,5-二羧酸一水合物(638，21.1g，121.0mmol)與甲醇(350mL)和鹽酸(10mL)組合。回流下攪拌反應過夜然后濃縮。用乙酸乙酯和己烷洗滌產(chǎn)生的固體并在減壓下干燥。使用獲得的化合物639而不經(jīng)進一步純化。MS(ESI)185.0。步驟2-制備1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(640)：將1H-吡唑-3，5-二羧酸二甲酯(639，9.1g，49.0mmol)與丙酮(400mL)和碳酸鉀(10.2g，74.1mmol)組合。在氮氣氛下攪拌混合物40分鐘。向攪拌的懸浮液滴加碘甲烷(3.4mL，54.0mmol)。在室溫攪拌反應過夜，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。用水洗滌產(chǎn)生的固體并過濾。添加甲苯后，在減壓下去除溶劑。使用產(chǎn)生的化合物640而不經(jīng)進一步純化。步驟3-制備1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸5-甲酯(641)：將1-甲基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(640，3.7g，19.0mmol)與1，4-二烷(20mL)和水(60mL)組合。將2mL水中的濃硫酸(1.0mL)添加至溶液?；亓飨聰嚢璺磻^夜后，將其冷卻至室溫并濃縮直至開始沉淀。獲得的混合物靜置過夜。過濾產(chǎn)生的固體并在減壓下干燥。用乙酸乙酯萃取收集的水相部分。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分并濃縮。從乙酸乙酯結(jié)晶另外的固體以產(chǎn)生所期望的化合物(641，2.33g，68％)。MS(ESI)[M+H+]*=185.0，熔點175℃。步驟4-制備5-疊氮羰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(642)：將1-甲基-1H-吡唑-3，5-二羧酸5-甲酯(641，3.2g，17.0mmol)與亞硫酰氯(5mL)組合。將反應加熱至回流40分鐘，然后從甲苯濃縮兩次。在減壓下過夜干燥所產(chǎn)生的固體。將產(chǎn)物溶于丙酮(20mL)中并將疊氮化鈉(3.5g，54.0mmol)立刻快速添加至水中(10mL)中。將獲得的溶液攪拌一分鐘，然后倒入冰水(50mL)中。過濾沉淀并在減壓下干燥。使用最終化合物而不經(jīng)進一步純化(642，2.8g，77％)。步驟5-制備5-芐氧羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(643)：將5-疊氮羰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(642，2.8g，13.0mmol)與甲苯(35mL)和苯甲醇(2.1mL，20.0mmol)組合。將反應加熱至回流45分鐘，然后在減壓下去除溶劑。用甲醇洗滌化合物(643，2.4g，62％)并在真空下干燥。MS(ESI)[M+H+]+=290.3。步驟6-制備5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(644)：將5-芐氧羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(643，2.2g，7.6mmol)與甲醇(50mL)和在碳上的10％鈀(500mg)組合。在氫氣氛下將混合物攪拌三小時。通過C鹽過濾混合物并在減壓下去除溶劑，以產(chǎn)生所期望的化合物(644，1.2g，98％)。(ESI)[M+H+]+=156.1。步驟7-制備5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(646)：將5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(644，1.3g，8.0mmol)與3-氯苯甲醛(645，0.95mL，8.4mmol)與乙腈(40mL)組合。添加三氟乙酸(3.2mL，42.0mmol)，然后添加三乙基硅烷(6.7mL，42.0mmol)。將反應加熱至回流過夜，然后濃縮。添加乙酸乙酯并用1N碳酸鉀洗滌溶液。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分、過濾并濃縮。從乙酸乙酯：己烷的混合物結(jié)晶化合物(646，0.944g，42％)。步驟8-制備[5-(3-氯-芐基氨基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇(647)：將5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(646，0.944g，3.37mmol)與四氫呋喃(20mL)組合并將溶液冷卻至-40℃。添加四氫呋喃(3.7mL)中的1.0M四氫鋁鋰并在-20℃攪拌反應45min。在-40℃添加四氫呋喃(3.7mL)中的1.0M四氫鋁鋰并攪拌反應至10℃。小份添加十水合硫酸鈉并在室溫攪拌混合物兩小時，然后通過C鹽過濾并濃縮。用乙酸乙酯：己烷的混合物洗滌所產(chǎn)生的化合物(647，0.821g，97％)并在減壓下干燥。步驟９-制備5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛（６48)：將[5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇(647，0.821g，3.26mmol)與二氯甲烷(70mL)和氧化錳(IV)(4g)組合。在室溫在氮氣氛下攪拌反應過夜。通過C鹽過濾混合物并濃縮。用硅膠柱層析純化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100％)洗脫，以產(chǎn)生所期望的醛(648，0.482g，60％)。步驟１0-制備[5-(3-氯-芐基氨基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(649)：將5-氯-3-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(629，0.19g，0.44mmol)溶于四氫呋喃(0.9mL)中。將溶液冷卻至-20℃。將四氫呋喃(200μL)中的2M異丙基氯化鎂滴加至混合物，然后攪拌至-5℃。將反應冷卻至-20℃后，將2mL四氫呋喃中的5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(648，0.050g，0.20mmol)立刻添加至混合物。攪拌反應至0℃，然后濃縮。添加乙酸乙酯，并用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌混合物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機部分并濃縮。用硅膠柱層析純化－－用己烷中的乙酸乙酯梯度(5-80％)洗脫，以產(chǎn)生所期望的化合物(649，0.033g，30％)。(ESI)[M+H+]+=558.3，560.9。步驟11-制備(3-氯-芐基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-0410)：將[5-(3-氯-芐基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(649，0.033g，0.059mmol)與二氯甲烷(5mL，0.08mol)組合，并添加三乙基硅烷(200μL，1.0mmol)，然后添加三氟乙酸(100μL，1.0mmol)。在室溫攪拌反應過夜，然后濃縮。添加乙酸乙酯并用1M碳酸鉀洗滌有機部分，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠快速層析純化－－用甲醇梯度(2-20％)和二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯：己烷的混合物洗滌，以產(chǎn)生所期望的化合物(P-0410，0.0039g，17％)。(ESI)[M+H+]+=387.30。根據(jù)方案202的方法分別制備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2,5-二氟-芐基)-胺P-0411和[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-氟-芐基)-胺P-0413，在步驟7中分別用2,5-二氟苯甲醛和2-氟苯甲醛代替3-氯苯甲醛645。(ESI)[M+H+]+=389.95(P-0411)和370.20(P-0413)。實施例47：酶活性分析對c-Kit或c-Fms活性分析是本領(lǐng)域已知的，例如，如美國專利申請公開號US2007／0032519所述，其公開因此通過引用全部并入。使用類似的分析測定TrkA、TrkB和HGK活性?；诩毎牧硗獾姆治隹膳c本發(fā)明化合物的Fms活性相關(guān)。例如，在化合物存在的情況下，由M-CSF和RANKL刺激導致的破骨細胞前體細胞(可從Lonza購得)分化為成熟破骨細胞的能力可使用與在先報道類似的方法測定(Hudson等，JournalofUrology，1947，58：89-92)，其中在上清液中酸性磷酸酶的量(即由成熟破骨細胞分泌的TRAP5b)與存在的成熟破骨細胞數(shù)目成正比。在另一個例子中，在化合物存在的情況下，M-CSF-依賴型鼠巨噬細胞(BACl.2F5)的增殖能力可通過如在先所述進行細胞培養(yǎng)(Morgan等，JournalofCellularPhysiology，1987，130：420-427)以及通過在細胞培養(yǎng)物中分析ATP水平以測定細胞存活率(Crouch等，JournalofImmunologicalMethods，1993，160：81-8)來測量?；衔颬-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0107、P-0108、P-0109、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0118、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0131、P-0132、P-0138、P-0143、P-0144、P-0145、P-0148、P-0154、P-0156、P-0157、P-0159、P-0161、P-0163、P-0170、P-0171、P-0173、P-0174、P-0176、P-0177、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0186、P-0187、P-0188、P-0190、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0197、P-0199、P-0201、P-0203、P-0205、P-0206、P-0208、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0221、P-0222、P-0224、P-0225、P-0226、P-0228、P-0234、P-023７、P-0239、P-0240、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0252、P-0253、P-0255、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0294、P-0297、P-0298、P-0301、P-0302、P-0303、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0316、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0334、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0350、P-0351、P-0352、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0361、P-0362、P-0363、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0382、P-0383、P-0385、P-0387、P-0390、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0402、P-0404、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409和P-0412，在美國專利申請公開號US2007／0032519所述的至少一種c-kit分析中展示出小于1μM的IC50?；衔颬-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0107、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0247、P-0248、P-0249、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0379、P-0380、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409和P-0412，在美國專利申請公開號US2007／0032519所述的至少一種Fms分析中具有小于1μM的IC50。類似地分析化合物以測定關(guān)于TrkA激酶活性抑制作用的IC50值，其中化合物P-0157、P-0171、P-0179、P-0180、P-0303和P-0412在該TrkA分析中具有小于1μM的IC50。類似地分析化合物以測定關(guān)于HGK激酶活性抑制作用的IC50值，其中化合物P-0156、P-0177、P-0179、P-0195、P-0201、P-0203、P-0206、P-0207、P-0231、P-0240、P-0241、P-0255、P-0324、P-0341和P-0403具有小于1μM的IC50。本說明書中引用的所有專利和其它參考文獻表明本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平，并且其以其整體并入本文作為參考，包括任意表和圖，其并入的程度如同每一參考文獻單獨地以其整體并入作為參考。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應當很容易意識到本發(fā)明非常適合于獲得所提到的結(jié)果和優(yōu)勢，以及其中所固有的結(jié)果和優(yōu)勢。此處所述的方法、變化和組合物作為目前優(yōu)選實施方案的代表，是示范性的，不意圖于作為對本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會想到其中的變化和其它應用，這包含在本發(fā)明的精神內(nèi)，通過權(quán)利要求書的范圍限定。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，容易顯而易見的是，在不背離本發(fā)明范圍和精神的情況下，可對此處公開的本發(fā)明做出各種替代和修改。例如，可以做出改變以提供額外的式II或III化合物和／或可以使用各種施用方法。因此，這類另外的實施方案也在本發(fā)明和所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。本文中例證性描述的發(fā)明可以在缺少本文未具體公開的任一元素或許多元素、限定或許多限定的情況下被適當?shù)貙嵤?。已使用的術(shù)語和表述是作為描述性術(shù)語而不是限定性術(shù)語使用的，并且無意在使用這些術(shù)語和表述時排除顯示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是應該認識到，在要求保護的發(fā)明范圍內(nèi)各種修改是可能的。因此，應該理解，盡管本發(fā)明已通過優(yōu)選的實施方案和任選的特征被具體地公開，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本文公開的概念進行修改和變化，而這些修改和變化被認為包含在如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，當本發(fā)明的特征和方面根據(jù)馬庫什組或其它選擇組進行描述時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，本發(fā)明因而也是根據(jù)該馬庫什組或其它組的單獨成員或亞組成員進行描述。同時，如果沒有相反指明，對實施方式給出各種數(shù)值時，通過采用兩個不同值作為范圍的端點，描述了其它實施方式。這樣的范圍也包含在所描述的發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，其它實施方式包含在本發(fā)明范圍內(nèi)和所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。