專(zhuān)利名稱(chēng)：糊狀骨水泥的制作方法
糊狀骨水泥本發(fā)明涉及試劑盒、該試劑盒用于制造用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)假體、用于覆蓋顱骨缺損、用于填充骨腔、用于股骨移植術(shù)(femuroplasty)、用于椎體成形術(shù)、用于椎體后凸成形術(shù)、用于制造隔離物(spacers)或用于制造局部抗生素療法的載體材料的糊劑的用途、弓丨發(fā)劑體系、可聚合組合物和成形體。傳統(tǒng)聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)為人所知已有數(shù)十年并基于SirCharnley 的開(kāi)創(chuàng)性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesisof the shaft of the femur" ；J.Bone Joint Surg.42 (1960) 28-30)。PMMA 骨水泥的基本結(jié)構(gòu)自那時(shí)起保持不變。PMMA骨水泥由液體單體組分和粉末組分構(gòu)成。單體組分通常含有(i)單體甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化劑(例如N，N-二甲基-對(duì)-甲苯胺)。粉末組分包含(i)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚單體，如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或類(lèi)似單體的通過(guò)聚合，優(yōu)選懸浮聚合制成的一種或多種聚合物，(ii)射線(xiàn)不透劑(radio-opaquer),和(iii)引發(fā)劑(例如過(guò)氧化二苯甲酰)?；旌戏勰┙M分和單體組分，粉末組分的聚合物在甲基丙烯·酸甲酯中溶脹，以生成可塑性成形的料團(tuán)(dough)。同時(shí)，活化劑N，N- 二甲基-對(duì)-甲苯胺與過(guò)氧化二苯甲酰反應(yīng)，后者在該過(guò)程中分解并形成自由基。由此形成的自由基引發(fā)甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在推進(jìn)甲基丙烯酸甲酯的聚合后，水泥料團(tuán)的粘度提高直至水泥料團(tuán)凝固并由此固化。之前的PMMA骨水泥用于醫(yī)療用途時(shí)的基本缺點(diǎn)在于，使用者需要在臨施加水泥前在混合系統(tǒng)或坩堝中混合液體單體組分和粉末組分。在該過(guò)程中容易發(fā)生混合失誤并不利地影響水泥的品質(zhì)。此外，必須快速混合組分。就此而言，重要的是混合所有水泥粉和單體組分而不形成團(tuán)塊并防止在混合過(guò)程中引入氣泡。與手動(dòng)混合不同，真空混合系統(tǒng)的使用在很大程度上防止在水泥料團(tuán)中形成氣泡。在專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US 4，015，945、EP-A-O 674888，和JP 2003-181270中公開(kāi)了混合系統(tǒng)的實(shí)例。但是，真空混合系統(tǒng)需要附加的真空泵并因此相對(duì)昂貴。此外，根據(jù)所涉水泥的類(lèi)型，在混合單體組分和粉末組分后需要一定的等待時(shí)間直至水泥料團(tuán)不粘手并可施用。由于在混合傳統(tǒng)PMMA骨水泥時(shí)會(huì)發(fā)生大量失誤，為此需要受過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的人員。相應(yīng)的培訓(xùn)與大量花費(fèi)聯(lián)系在一起。此外，液體單體組分和粉末組分的混合與使用者暴露在粉狀水泥釋放出的單體蒸氣和顆粒中相關(guān)聯(lián)。在未審德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE-A-10 2007 052 116,DE-A-10 2007 050 762 和 DE-A-102007 050 763中已經(jīng)描述了糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥以替代傳統(tǒng)的粉末-液體聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述骨水泥以?xún)?chǔ)存穩(wěn)定的預(yù)混糊劑形式提供給使用者。所述糊劑各自含有一種用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯單體、一種可溶于所述甲基丙烯酸酯聚合物的聚合物和一種不溶于所述甲基丙烯酸酯單體的微粒聚合物(由于兩種糊劑都含有不溶性微粒聚合物，這種類(lèi)型的體系被稱(chēng)作“對(duì)稱(chēng)”)。此外，所述糊劑之一含有自由基聚合引發(fā)劑，而另一糊劑包含聚合活化劑。由于所選組成，由所述糊劑制成的骨水泥具有足夠高的粘度和內(nèi)聚以承受出血壓力直至其完全固化。在混合這兩種糊劑時(shí)，聚合引發(fā)劑與加速劑反應(yīng)形成引發(fā)甲基丙烯酸酯單體的自由基聚合的自由基。與由粉末組分和單體液體構(gòu)成的傳統(tǒng)PMMA骨水泥一起使用的過(guò)氧化二苯甲酰和N，N-二甲基-對(duì)-甲苯胺的引發(fā)劑體系已大致證實(shí)其價(jià)值(K.-D.Kiihn: Knochenzementefiir die Endoprothetik: ein aktuelIer Vergleich der physikalischen undchemischen Eigenschaften handelsiiblicher PMMA-Zemente.Springer-Verlag BerlinHeidelberg New York, 2001)。就此而言，過(guò)氧化二苯甲酰作為固體存在于水泥粉中，N，N- 二甲基-對(duì)-甲苯胺溶解在單體組分中。但是，我們對(duì)使用過(guò)氧化二苯甲酰/N，N- 二甲基-對(duì)-甲苯胺引發(fā)劑體系的水泥漿的實(shí)驗(yàn)表明，含有N，N-二甲基-對(duì)-甲苯胺的糊劑具有顯著的自發(fā)聚合趨勢(shì)。此外，在傳統(tǒng)粉末/液體聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中已證實(shí)其價(jià)值的加速劑N，N- 二甲基-對(duì)-甲苯胺由于其毒理學(xué)性質(zhì)而成為一些批評(píng)的對(duì)象。除這些氧化還原體系外，還描述了基于使用巴比妥酸鹽的引發(fā)劑體系。因此，DE-A-1O 2007 050 762和DE-A-10 2007 050 763描述了包含巴比妥酸衍生物的堿土金屬鹽、鹵素離子給體和銅化合物的引發(fā)劑體系。就此而言，堿土金屬巴比妥酸鹽和堿性銅鹽包含在一種糊劑中。這兩種鹽不溶于甲基丙烯酸酯單體。在第二糊劑中存在弱有機(jī)酸，如
2-乙基己酸。此外，在該糊劑中還存在氯離子給體，由此根據(jù)DE-A-10 2007 050 763的教導(dǎo)優(yōu)選使用四烷基氯化銨作為氯離子給體?；旌线@兩種糊劑，弱有機(jī)酸同時(shí)將巴比妥酸鹽轉(zhuǎn)化成可溶酸形式和將銅轉(zhuǎn)化成可溶銅鹽。這一體系的優(yōu)點(diǎn)在于，特別在含有多官能單體的糊劑的情況下，早先的擴(kuò)散和離子交換過(guò)程能夠提高使用多官能單體時(shí)本來(lái)極短(通常數(shù)秒)的加工時(shí)間。但是，缺點(diǎn)在于 ，季銨氯化物在溶解的重金屬離子存在下有時(shí)會(huì)引起自發(fā)聚合。因此開(kāi)發(fā)基于巴比妥酸鹽、重金屬離子和氯離子的引發(fā)劑體系經(jīng)證實(shí)有利，由此使用無(wú)機(jī)鹽形式的氯離子而非從現(xiàn)有技術(shù)中獲知的四烷基氯化銨。例如在DE 10 2010 024653 Al中描述了這種類(lèi)型的引發(fā)劑體系。氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣在用于骨水泥的常見(jiàn)疏水單體，如甲基丙烯酸甲酯中不溶解。氯化鋰在一定程度上溶解在甲基丙烯酸甲酯中。但是，在痕量水存在下，可能出現(xiàn)引發(fā)性能的基本不可再現(xiàn)的改變。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的與基于至少兩種糊劑的骨水泥體系有關(guān)的缺點(diǎn)。本發(fā)明的目的特別是提供基于兩種糊劑的試劑盒，由此這些糊劑在彼此分開(kāi)的同時(shí)具有最高可能的防聚合穩(wěn)定性(即表現(xiàn)出盡可能低的發(fā)生自發(fā)聚合的趨勢(shì))。本發(fā)明的目的還在于提供基于兩種糊劑和/或引發(fā)劑體系的試劑盒，其中堿金屬氯化物和堿土金屬氯化物甚至在痕量水存在下也可安全溶解在疏水甲基丙烯酸酯單體中。該試劑盒的特征在于盡可能可再現(xiàn)的引發(fā)性能。包含糊劑A和糊劑B的試劑盒有助于提供實(shí)現(xiàn)上述目的的解決方案，
由此
(a)糊劑A含有
(al)至少一種用于自由基聚合的單體；和
(a2)作為聚合引發(fā)劑的至少一種巴比妥酸衍生物；
(b)糊劑B含有
(bl)至少一種用于自由基聚合的單體；
(b2)作為聚合加速劑的選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物的至少一種重金屬化合物；
(b4)至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物；和
(b5)至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬離子或堿土金屬離子(b4)的絡(luò)合劑；由此糊劑A和B至少之一含有至少一種分別不溶于(al)和/或(bl)的填充劑作為組分(a3)和 / 或(b3)。本發(fā)明還基于使用含有可溶于用于自由基聚合的單體，如甲基丙烯酸甲酯的巴比妥酸鹽的第一糊劑的理念?；旌纤龅谝缓齽┡c除用于自由基聚合的單體外還含有重金屬化合物、堿金屬或堿土金屬鹵化物和對(duì)堿金屬離子或堿土金屬離子的絡(luò)合劑的第二糊劑，可溶巴比妥酸鹽因其酸性而與優(yōu)選堿性的重金屬鹽反應(yīng)。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這可以在優(yōu)選可溶于該單體的無(wú)機(jī)鹵素離子給體存在下引發(fā)聚合反應(yīng)。巴比妥酸鹽對(duì)優(yōu)選堿性的重金屬鹽的作用明顯將重金屬離子轉(zhuǎn)化成可溶鹽形式，這通過(guò)其對(duì)巴比妥酸的作用引發(fā)甲基丙烯酸酯單體的聚合。在糊劑B中使用絡(luò)合組分(b5)確保足量的堿金屬/堿土金屬鹵化物(n4)始終溶解在糊劑B的用于自由基聚合的單體(bl)中，這確保引發(fā)性能可再現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，試劑盒應(yīng)被理解為是由至少兩個(gè)部分構(gòu)成的系統(tǒng)。盡管在下文中提到兩個(gè)部分(即糊劑A和糊劑B)，但該試劑盒也可按需要含有多于兩個(gè)部分，例如三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或多于五個(gè)部分。各部分優(yōu)選彼此分開(kāi)包裝以使一個(gè)試劑盒部分的成分不接觸另一試劑盒部分的成分。相應(yīng)地，可以例如將各試劑盒部分彼此分開(kāi)包裝并將它們一起儲(chǔ)存在儲(chǔ)器中。糊劑A含有用于自由基聚合的單體作為組分(al)，由此這優(yōu)選是在25°C的溫度和1，013 hPa的壓力下是液·體的單體。優(yōu)選地，用于自由基聚合的單體(al)是甲基丙烯酸酯單體，特別是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(al)優(yōu)選是單官能甲基丙烯酸酯。所述物質(zhì)優(yōu)選疏水。疏水單官能甲基丙烯酸酯(al)的使用能夠防止骨水泥的體積隨后由于吸水?dāng)U大并因此破壞骨骼。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該單官能甲基丙烯酸酯如果除酯基團(tuán)外不含其它極性基團(tuán)，則是疏水的。該單官能疏水甲基丙烯酸酯優(yōu)選不含羧基、羥基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基團(tuán)、磷酸酯基團(tuán)或膦酸酯基團(tuán)。該酯優(yōu)選是烷基酯。根據(jù)本發(fā)明，在烷基酯中還包括環(huán)烷基酯。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該烷基酯是甲基丙烯酸與包含I至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選I至10個(gè)碳原子，再更優(yōu)選I至6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選I至4個(gè)碳原子的醇的酯。該醇可以取代或未取代，優(yōu)選未取代。此外，該醇可以飽和或不飽和,優(yōu)選飽和。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述兩種單體的混合物。根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)不是雙酚A衍生的甲基丙烯酸酯。根據(jù)本發(fā)明使用的用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選具有小于1，000 g/mol的摩爾質(zhì)量。這也包括作為單體混合物的組分的用于自由基聚合的單體，由此該單體混合物的至少一種用于自由基聚合的單體具有摩爾質(zhì)量小于1，000 g/mol的指定結(jié)構(gòu)。用于自由基聚合的單體(al)的特征優(yōu)選在于，用于自由基聚合的單體(al)的水溶液具有5至9，優(yōu)選5.5至8.5，再更優(yōu)選6至8，特別優(yōu)選6.5至7.5的pH。 糊劑A優(yōu)選含有15至85重量％，更優(yōu)選20至70重量％，再更優(yōu)選25至60重量％，特別優(yōu)選25至50重量％ (各自相對(duì)于糊劑A的總重量)的所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)。
此外，糊劑A含有，作為組分(a2)，至少一種巴比妥酸衍生物作為聚合引發(fā)劑，由此所述巴比妥酸衍生物優(yōu)選是選自1-單取代的巴比妥酸鹽、5-單取代的巴比妥酸鹽、
I,5- 二取代的巴比妥酸鹽、1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-四取代的巴比妥酸鹽的巴比妥酸衍生物。其中，完全不能穿透或至多以藥理學(xué)上微不足道的量穿透血腦屏障的那些最優(yōu)選。因此，就此而言，1-單取代的巴比妥酸鹽、5-單取代的巴比妥酸鹽、1，5- 二取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽是特別優(yōu)選的巴比妥酸衍生物，其中1，5_ 二取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-四取代的巴比妥酸鹽最優(yōu)選。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物(a2)可溶于可聚合單體(al)。如果至少I(mǎi) g/1，優(yōu)選至少3 g/1,再更優(yōu)選至少5 g/1,特別優(yōu)選至少10 g/1的巴比妥酸衍生物(a3)在25°C的溫度下溶解在可聚合單體(al)中，則巴比妥酸衍生物(a2)可溶于可聚合單體(al)。對(duì)巴比妥酸上的取代基的類(lèi)型沒(méi)有限制。該取代基可以例如是脂族或芳族取代基。就此而目，燒基、環(huán)燒基、稀丙基或芳基取代基是優(yōu)選的。該取代基還可包括雜原子。特別地，該取代基可以是硫醇取代基。相應(yīng)地，1，5-二取代的硫代巴比妥酸鹽或1，3，5_三取代的硫代巴比妥酸鹽是優(yōu)選的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 案，取代基各自具有I至10個(gè)碳原子的長(zhǎng)度，更優(yōu)選I至8個(gè)碳原子的長(zhǎng)度，特別優(yōu)選2至7個(gè)碳原子的長(zhǎng)度。在位置I和位置5各有一個(gè)取代基、在位置1、3和5各有一個(gè)取代基或在位置I和3各有一個(gè)取代基和在位置5有兩個(gè)取代基的巴比妥酸鹽是根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物(a2)選自1-環(huán)己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。糊劑A優(yōu)選含有0.1至10重量％，更優(yōu)選0.5至8重量％，再更優(yōu)選I至5重量％的量的所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)，各自相對(duì)于糊劑A的總重量。糊劑B也含有用于自由基聚合的單體作為組分(bl)，由此這優(yōu)選是在25°C的溫度和1,013 hPa的壓力下是液體的單體。試劑盒中所含的用于自由基聚合的單體(bl)可以與用于自由基聚合的單體(al)相同或不同，由此用于自由基聚合的單體(al)和用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選相同。用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選是甲基丙烯酸酯單體，特別是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(bl)優(yōu)選是單官能甲基丙烯酸酯。所述物質(zhì)優(yōu)選疏水。疏水單官能甲基丙烯酸酯(bl)的使用能夠防止骨水泥的體積隨后由于吸水?dāng)U大并因此破壞骨骼。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該單官能甲基丙烯酸酯如果除酯基團(tuán)外不含其它極性基團(tuán)，則是疏水的。該單官能疏水甲基丙烯酸酯優(yōu)選不含羧基、羥基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基團(tuán)、磷酸酯基團(tuán)或膦酸酷基團(tuán)。 該酯優(yōu)選是烷基酯。根據(jù)本發(fā)明，在烷基酯中還包括環(huán)烷基酯。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該烷基酯是甲基丙烯酸與包含I至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選I至10個(gè)碳原子，再更優(yōu)選I至6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選I至4個(gè)碳原子的醇的酯。該醇可以取代或未取代，優(yōu)選未取代。此外，該醇可以飽和或不飽和,優(yōu)選飽和。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述兩種單體的混合物。
根據(jù)更特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)不是雙酚A衍生的甲基丙烯酸酯。根據(jù)本發(fā)明使用的用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選具有小于1，000 g/mol的摩爾質(zhì)量。這也包括作為單體混合物的組分的用于自由基聚合的單體，由此該單體混合物的至少一種用于自由基聚合的單體具有摩爾質(zhì)量小于1，000 g/mol的指定結(jié)構(gòu)。用于自由基聚合的單體(bl)的特征在于，用于自由基聚合的單體(bl)的水溶液具有5至9，優(yōu)選5.5至8.5，再更優(yōu)選6至8，特別優(yōu)選6.5至7.5的pH。糊劑B優(yōu)選含有15至85重量％，更優(yōu)選20至70重量％，再更優(yōu)選25至60重量％，特別優(yōu)選25至50重量％ (各自相對(duì)于糊劑B的總重量)的所述至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。糊劑B進(jìn)一步含有，作為組分(b2)，選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物的至少一種重金屬化合物作為聚合加速劑，其中經(jīng)證實(shí)特別有利的是，所述至少一種重金屬化合物(b2)難溶，優(yōu)選甚至不溶于用于自由基聚合的單體(bl)。如果在25°C下少于I g/1，優(yōu)選少于0.1 g/1，再更優(yōu)選少于0.01 g/1，再更優(yōu)選少于0.001 g/1，再更優(yōu)選少于0.0001 g/1，最優(yōu)選完全沒(méi)有顯著量的重金·屬化合物(b2)溶解在用于自由基聚合的單體(bl)中(即重金屬化合物(b2)不溶于用于自由基聚合的單體(bl))，則重金屬化合物(b2)被認(rèn)為難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(bl)。根據(jù)本發(fā)明，重金屬化合物應(yīng)被理解為是指在20°C下的密度為至少3.5，優(yōu)選至少5的金屬。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，重金屬化合物(b2)是堿性重金屬化合物。堿性重金屬化合物應(yīng)被理解為是指當(dāng)溶解或懸浮在水中時(shí)具有至少6.5，優(yōu)選至少7，再更優(yōu)選至少7.5的pH的重金屬化合物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，重金屬化合物(b2)是可改變它們的氧化態(tài)的金屬的化合物。銅(II)、鐵(II)、鐵(III)、錳(II)、錳(III)、鈷(II)和鈷(III)化合物根據(jù)本發(fā)明在這方面中優(yōu)選，其中銅(II)化合物特別優(yōu)選。如果它們是難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(bl)的重金屬化合物，本發(fā)明的重金屬化合物優(yōu)選能在巴比妥酸衍生物(a2)存在下轉(zhuǎn)化成可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的形式。根據(jù)本發(fā)明，重金屬化合物(b2)是重金屬鹽或重金屬絡(luò)合物。重金屬鹽(b2)優(yōu)選是重金屬的鹵化物、氫氧化物、碳酸鹽或羧酸鹽。銅(II)、鐵(II)、鐵(III)、錳(II)、錳(III)、鈷(II)和鈷(III)鹽是優(yōu)選的重金屬鹽。此外，鹵化物鹽可被考慮為不溶于(bl)的重金屬化合物(b2)。該鹵化物鹽優(yōu)選選自重金屬氯化物和溴化物。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，該鹵化物鹽是選自氯化錳(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鈷(II)和氯化鈷(III)的化合物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，重金屬鹽(b2)選自氫氧化銅(II)、堿性碳酸銅
(II)或其中至少兩種的混合物，特別是氫氧化銅(II)和堿性碳酸銅(II)的混合物。糊劑B優(yōu)選含有0.0005至0.5重量％，更優(yōu)選0.001至0.05重量％，特別優(yōu)選0.001至0.01重量％的量的重金屬化合物(b2)，各自相對(duì)于糊劑B的總重量。此外,糊劑B含有至少一種堿金屬或堿土金屬化物作為組分(b4)。原則上，F(xiàn)、Cl-和Br—可被考慮為鹵素陰離子，其中Cl—特別優(yōu)選。特別優(yōu)選的堿金屬或堿土金屬鹵化物包括氯化鉀、氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂，其中氯化鋰最優(yōu)選作為堿金屬氯化物(b4)。此外，在本文中糊劑B還優(yōu)選含有0.001至7.5重量％，更優(yōu)選0.01至5重量％，再更優(yōu)選0.1至2.5重量％,最優(yōu)選0.5至1.5重量％的量的至少一種堿金屬或堿土金屬齒化物(b4)，各自相對(duì)于糊劑B的總重量。糊劑B還含有至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬離子或堿土金屬離子(b4)的絡(luò)合劑作為組分(b5)，由此所述至少一種絡(luò)合劑(b5)優(yōu)選選自莢醚(podand)、冠醚(coronand)(=冠醚)、穴醚或其中至少兩種的混合物。術(shù)語(yǔ)“莢醚”是指在直鏈或支鏈中帶有供電子原子，例如氧原子、硫原子、氮原子或磷原子的開(kāi)鏈化合物。這意味著莢醚不含為陽(yáng)離子預(yù)形成的空穴。只有在與陽(yáng)離子形成絡(luò)合物時(shí)，它們才圍繞陽(yáng)離子形成空穴。術(shù)語(yǔ)“冠醚”是指含有經(jīng)氧原子相互連接的乙烷橋的環(huán)聚醚。與莢醚不同，冠醚具有指定尺寸的預(yù)形成空穴。這能使冠醚根據(jù)它們的離子半徑選擇性絡(luò)合陽(yáng)離子。相反，“穴醚”是也具有預(yù)形成的空穴的雙環(huán)和多環(huán)聚醚。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的絡(luò)合劑(b5)選自苯并-12-冠-4、環(huán)己基-12-冠_4、2，3-萘并-12-冠_4、6，6- 二芐基-12-冠-4、6-十二烷基(14-冠-4) -6-乙醇-二乙基-磷酸酯、雙[(12-冠-4)-甲基]-2-十二烷基-2-甲基-丙二酸酯和其中至少兩種的混合物。所述絡(luò)合劑尤其非常適合選擇性絡(luò)合鋰離子。所述絡(luò)合劑的優(yōu)點(diǎn)在于，絡(luò)合冠醚結(jié)構(gòu)具有12個(gè)原子，在一種情況下15個(gè)原子的環(huán)尺寸。因此，不能絡(luò)合體內(nèi)存在的堿金屬離子，如鈉和鉀，以及堿土金屬離子，如鈣離子。這降低毒性作用的潛在危險(xiǎn)。除所述小冠醚外，18-冠-6的疏水衍生物，如苯并-18-冠-6、環(huán)己基-18-冠-6原則上合適。其它優(yōu)選的絡(luò)合劑包括N，N- 二庚基-N，N’，5，5-四甲基-3，7- 二氧雜壬酰胺或5- 丁基-5-乙基-N，N，_N’，N’ -四環(huán)己基_3，7- 二氧雜壬二酸二酰胺。 此外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是，糊劑B中堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)與絡(luò)合劑(b5)的摩爾比為至少1:1,更優(yōu)選至少1: 1.5,再更優(yōu)選至少1: 1.8,再更優(yōu)選至少1:2.0。此外,糊劑B可含有水作為另一組分(b6),由此水(b6)與堿金屬和/或堿土金屬鹵化物(b5)的摩爾比優(yōu)選為至少1: 1，更優(yōu)選至少2: 1，再更優(yōu)選至少3: 1，再更優(yōu)選至少4:1。糊劑B中水的存在有利于堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)的陽(yáng)離子通過(guò)絡(luò)合劑(b5)絡(luò)合，以使絡(luò)合的陽(yáng)離子可傳送到用于自由基聚合的單體(bl)中。本發(fā)明的試劑盒的特征在于，糊劑A和B至少之一含有至少一種分別不溶于(al)或(bl)的填充劑作為組分(a3)或(b3)。如果兩種糊劑之一含有不溶性填充劑且另一糊劑完全不含不溶性填充劑或與另一糊劑中存在的量相比含有可忽略不計(jì)的量的不溶性填充齊U，該試劑盒被稱(chēng)作“不對(duì)稱(chēng)”。相反，所謂的“對(duì)稱(chēng)”試劑盒具有大致相當(dāng)?shù)牧康拇嬖谟谶@兩種糊劑中的不溶性填充劑。填充劑(a3)(在糊劑A的情況下)和/或(b3)(在糊劑B的情況下)在室溫下是固體物質(zhì)并能分別提高由糊劑A和/或糊劑B中所含的其余成分構(gòu)成的混合物的粘度。填充劑(a3)和/或(b3)應(yīng)生物相容。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案,填充劑(a3)和/或(b3)選自聚合物、無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)氧化物、金屬和金屬合金。
填充劑(a3)和/或(b3)優(yōu)選是微粒。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，填充劑(a3)和/或(b3)具有10納米至100微米,特別優(yōu)選100 nm至10微米的平均粒度。平均粒度在本文中應(yīng)被理解為是指適用于至少90%顆粒的粒度范圍。在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)聚合物應(yīng)包括均聚物和共聚物?？捎米魈畛鋭?a3)和/或(b3)的聚合物優(yōu)選是平均(按重量計(jì))摩爾質(zhì)量為至少150，000 g/mol的聚合物。摩爾質(zhì)量的規(guī)定是指通過(guò)粘度測(cè)定法測(cè)得的摩爾質(zhì)量。該聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)和聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。但是，該聚合物也可選自聚乙烯、聚丙烯或聚丁二烯。此外，該聚合物可以交聯(lián)或未交聯(lián)，交聯(lián)聚合物是優(yōu)選的。就此而言，通過(guò)雙官能化合物實(shí)現(xiàn)交聯(lián)。該雙官能化合物可選自例如亞烷基二醇二甲基丙烯酸酯。方便的交聯(lián)劑是例如二甲基丙烯酸乙二醇酯?？捎米魈畛鋭?a3)和/或(b3)的無(wú)機(jī)鹽可以是可溶或不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的鹽。該無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選是選自元素周期表第二主族的元素的鹽。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該無(wú)機(jī)鹽是鈣、鍶或鋇鹽。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該無(wú)機(jī)鹽是硫酸鈣、硫酸鋇或碳酸鈣?？捎米魈畛鋭?a3)和·/或(b3)的無(wú)機(jī)氧化物優(yōu)選是金屬氧化物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該無(wú)機(jī)氧化物是過(guò)渡金屬氧化物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該無(wú)機(jī)氧化物
是二氧化鈦或二氧化鋯?？捎米魈畛鋭?a3)和/或(b3)的金屬可以例如是過(guò)渡金屬。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該金屬是鉭或鎢?？捎米魈畛鋭?a3)和/或(b3)的金屬合金是至少兩種金屬的合金。該合金優(yōu)選含有至少一種過(guò)渡金屬。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該合金包含至少鉭或鎢。該合金也可以是鉭和鎢的合金。填充劑(a3)和/或(b3)分別不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。根據(jù)本發(fā)明，如果填充劑(a3)和/或(b3)在25°C下在用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)中的溶解度小于50 g/1，優(yōu)選小于25 g/1，更優(yōu)選小于10 g/1，再更優(yōu)選小于5 g/1,則填充劑(a3)和/或(b3)不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是，所述至少一種不溶于(al)和/或(bl)的聚合物選自交聯(lián)聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、交聯(lián)聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述兩種聚合物的混合物。此外，根據(jù)本發(fā)明，糊劑A、糊劑B或糊劑A和糊劑B，特別優(yōu)選為糊劑A和糊劑B，可含有分別可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)。根據(jù)本發(fā)明，如果至少10 g/1,優(yōu)選至少25 g/1,更優(yōu)選至少50 g/1,特別優(yōu)選至少100 g/1的聚合物溶解在所述可聚合單體中，則所述聚合物(a7)和/或(b7)可溶于也含有可溶聚合物的糊劑中所含的可聚合單體中。分別可溶于可聚合單體(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)可以是均聚物或共聚物。所述聚合物(a7)和/或(b7)優(yōu)選是平均(按重量計(jì))摩爾質(zhì)量為至少150,000 g/mol的聚合物。聚合物(a7)和/或(b7)可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種聚合物(a7)和/或(b7)選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)和聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。分別可溶于含有所述聚合物的糊劑中存在的用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)的量取決于相應(yīng)糊劑是否含有分別不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的填充劑(a3)和/或(b3)。通常，分別可溶于含有所述聚合物的糊劑中存在的用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)的量為含有所述可溶聚合物的糊劑總重量的I至85重量％。糊劑A和B可含有除上文解釋的組分外的其它組分。所述其它組分可各自存在于糊劑A、糊劑B或糊劑A和糊劑B中。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施·方案，在糊劑A和B至少之一中存在至少一種射線(xiàn)不透劑。該射線(xiàn)不透劑可以是此領(lǐng)域中常見(jiàn)的射線(xiàn)不透劑。合適的射線(xiàn)不透劑s可溶或不溶于用于自由基聚合的單體(al)或用于自由基聚合的單體(bl)。該射線(xiàn)不透劑優(yōu)選選自金屬氧化物(例如氧化鋯)、硫酸鋇、毒理學(xué)可接受的重金屬顆粒(例如鉭)、鐵氧體、磁鐵礦(如果適用，也包括超磁(supramagnetic)磁鐵礦)和生物相容的I丐鹽。所述射線(xiàn)不透劑s優(yōu)選具有10納米至500微米的平均粒徑。此外，可考慮的射線(xiàn)不透劑s還包括3，5-雙(乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸的酯、釓化合物，如涉及1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯的釓螯合物。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊劑A和B至少之一含有至少一種著色劑。該著色劑可以是此領(lǐng)域中的常見(jiàn)著色劑，優(yōu)選可以是食品著色劑。此外，該著色劑可溶或不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)或所述至少一種用于自由基聚合的單體(a2)。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該著色劑選自E101、E104、E132、E141 (葉綠素)、E142、核黃素和麗絲
胺綠。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)著色劑還應(yīng)包括色漆(colour varnishes),例如,色漆綠-E104
和E132的混合物的鋁鹽。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊劑A和B至少之一含有至少一種藥劑。所述至少一種藥劑可以以溶解或懸浮形式存在于糊劑A和B至少之一中。藥劑可優(yōu)選選自抗生素、消炎藥、類(lèi)固醇、激素、生長(zhǎng)因子、雙膦酸鹽、細(xì)胞抑制劑和基因載體。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種藥劑是抗生素。所述至少一種抗生素優(yōu)選選自氨基糖苷類(lèi)抗生素、糖肽抗生素、林可胺類(lèi)抗生素、促旋酶抑制劑、碳青霉烯、環(huán)脂肽、甘氨酰環(huán)素(glycylcycline)、噁唑烷酮和多肽抗生素。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種抗生素是選自慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、達(dá)貝萬(wàn)星(dalbavancin)、林克胺(Iincosamine)、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、多尼培南、美羅培南、替加環(huán)素、利奈唑利(IinezoIide)、依哌唑胺(eperezoIide)、雷莫拉寧、甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和粘菌素及其鹽和酯的成員。相應(yīng)地，所述至少一種抗生素可選自硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、鹽酸妥布霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸林克胺(Iincosaminehydrochloride)和莫西沙星。
所述至少一種消炎藥優(yōu)選選自非留類(lèi)消炎藥和糖皮質(zhì)激素。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種消炎藥選自乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸、酪洛芬、地塞米松、強(qiáng)的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和氟替卡松。所述至少一種激素優(yōu)選選自5-羥色胺、生長(zhǎng)激素、睪酮和雌激素。所述至少一種生長(zhǎng)因子優(yōu)選選自成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(TOGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、白介素-1B、白介素8和神經(jīng)生長(zhǎng)因子。所述至少一種細(xì)胞抑制劑優(yōu)選選自烷基化劑、鉬類(lèi)似物、插入劑、有絲分裂抑制齊U、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和抗代謝物。所述至少一種雙膦酸鹽優(yōu)選選自唑來(lái)磷酸和阿倫唑奈(aledronate)。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊劑A和B至少之一含有至少一種生物相容的彈性體。該生物相容的彈性體優(yōu)選是微粒。該生物相容 的彈性體優(yōu)選可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)或所述至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。使用丁二烯作為生物相容的彈性體經(jīng)證實(shí)特別合適。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊劑A和B至少之一含有至少一種帶有吸附基團(tuán)的單體。酰胺基可以例如是吸附基團(tuán)。相應(yīng)地，帶有吸附基團(tuán)的單體可以例如是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一種帶有吸附基團(tuán)的單體能以定向方式影響骨水泥與關(guān)節(jié)內(nèi)假體的粘合。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊劑A和B至少之一含有至少一種穩(wěn)定劑。該穩(wěn)定劑適合防止糊劑A和B中存在的用于聚合的單體(al)和/或(bl)的自發(fā)聚合。此外，該穩(wěn)定劑不應(yīng)與糊劑中所含的其它組分發(fā)生干擾相互作用。所述類(lèi)型的穩(wěn)定劑是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該穩(wěn)定劑是2，6- 二-叔丁基-4-甲基酌 和/或2，6- 二-叔丁基-酚。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的第一特定細(xì)化方案，該試劑盒是“不對(duì)稱(chēng)”試劑盒。在這方面優(yōu)選的是，糊劑A含有20至70重量％，特別優(yōu)選25至60重量％，再更優(yōu)選30至55重量％，最優(yōu)選34至47重量％ (各自相對(duì)于糊劑A的總重量)的不溶于(al)的填充劑(a3)，糊劑B含有小于5重量％，特別優(yōu)選小于I重量％，再更優(yōu)選小于0.1重量％，再更優(yōu)選小于0.01重量％ (各自相對(duì)于糊劑B的總重量)的不溶于(bl)的填充劑(b3)，由此糊劑B最優(yōu)選完全不含不溶于(bl)的填充劑(b3)。此外，在本發(fā)明的試劑盒的所述第一特定細(xì)化方案中，優(yōu)選地，糊劑A含有I至25重量％，特別優(yōu)選2至20重量％，再更優(yōu)選2至18重量％，最優(yōu)選3至16重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a7)，各自相對(duì)于糊劑A的總重量，糊劑B含有25至85重量％，特別優(yōu)選35至85重量％，再更優(yōu)選40至80重量％，最優(yōu)選50至75重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b7)，各自相對(duì)于糊劑B的總重量。此外，在本發(fā)明的試劑盒的所述第一特定細(xì)化方案中優(yōu)選的是，不溶于(bl)的填充劑(b3)與所述至少一種可溶于(bl)的聚合物(b7)的重量比不大于0.2，更優(yōu)選不大于0.15，再更優(yōu)選不大于0.1，再更優(yōu)選不大于0.05，特別優(yōu)選不大于0.02，再更特別優(yōu)選等于O。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒的第二特定細(xì)化方案，該試劑盒是“對(duì)稱(chēng)”試劑盒。在這方面優(yōu)選的是，糊劑A含有15至85重量％，特別優(yōu)選15至80重量％，再更優(yōu)選20至75重量％(各自相對(duì)于糊劑A的總重量)的不溶于(al)的填充劑(a3)，糊劑B含有15至85重量％，特別優(yōu)選15至80重量％，再更優(yōu)選20至75重量％ (各自相對(duì)于糊劑B的總重量)的不溶于(bl)的填充劑(b3)。此外，在本發(fā)明的試劑盒的所述第二特定細(xì)化方案中，優(yōu)選地，糊劑A含有5至50重量％，特別優(yōu)選10至40重量％，再更優(yōu)選20至30重量％的量的可溶于(al)的聚合物(a7)，各自相對(duì)于糊劑A的總重量，和/或糊劑B含有5至50重量％，特別優(yōu)選10至40重量％，再更優(yōu)選20至30重量％的量的可溶于(bl)的聚合物(b7)，各自相對(duì)于糊劑B的總重量。根據(jù)本發(fā)明，含有至少糊劑A和B的試劑盒的用途是制造骨水泥。為此，將所述至少兩種糊劑A和B互相混合,此時(shí)獲得另一糊劑,糊劑C。混合比優(yōu)選·為0.5至1.5重量份糊劑A和0.5至1.5重量份糊劑B。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，糊劑A的比例為30至70重量％，糊劑B的比例為30至70重量％，各自分別相對(duì)于糊劑A和B的總重量?；旌线^(guò)程可涉及常用混合裝置，例如靜態(tài)混合機(jī)或動(dòng)態(tài)混合機(jī)?；旌线^(guò)程可以在真空中進(jìn)行。但是，本發(fā)明的引發(fā)劑體系的使用也允許在不存在真空的情況下混合糊劑A和B而對(duì)骨水泥的性質(zhì)沒(méi)有不利影響。在混合試劑盒的糊劑后最終獲得的糊劑C依據(jù)ISO 5833標(biāo)準(zhǔn)不粘手并可以無(wú)延遲地加工。由糊劑C通過(guò)固化生成的骨水泥在混合試劑盒中所含的糊劑后大約6至8分鐘達(dá)到高強(qiáng)度。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的試劑盒可用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)假體、用于覆蓋顱骨缺損、用于填充骨腔、用于股骨移植術(shù)、用于椎體成形術(shù)、用于椎體后凸成形術(shù)、用于制造隔離物和用于制造局部抗生素療法的載體材料。就此而言，術(shù)語(yǔ)〃隔離物〃應(yīng)被理解為是指在敗血癥翻修手術(shù)(s印tic revisionsurgeries)中的二期假體置換范圍內(nèi)臨時(shí)使用的移植物。局部抗生素療法的載體材料可作為球體或類(lèi)球體或豆形體提供。此外，也可以制造含有由本發(fā)明的試劑盒制成的骨水泥的桿形或盤(pán)形載體材料。此外，該載體材料也可以以珠狀方式縫合到可吸收或不可吸收的縫合材料上。上述骨水泥的根據(jù)本發(fā)明的用途是文獻(xiàn)中已知的并已在許多場(chǎng)合做出描述。根據(jù)本發(fā)明，該試劑盒用于上述用途，其中優(yōu)選互相混合該試劑盒中所含的糊劑以制造糊劑，其隨后就像從現(xiàn)有技術(shù)中獲知的糊劑那樣用于上述用途。此外，引發(fā)劑體系有助于實(shí)現(xiàn)上述目的，其含有
(11)至少一種巴比妥酸衍生物；
(12)至少一種重金屬鹽；
(13)至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物；
(14)至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬或堿土金屬離子的絡(luò)合劑；和
(15)如果適用，水。上文就本發(fā)明的試劑盒提到的作為優(yōu)選的巴比妥酸衍生物(a2)、作為重金屬鹽(b2)、堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)和對(duì)堿金屬或堿土金屬鹵化物的絡(luò)合劑(b5)的化合物優(yōu)選作為巴比妥酸衍生物(il)、作為重金屬鹽(i2)、作為堿金屬或堿土金屬鹵化物(i3)和作為對(duì)堿金屬或堿土金屬鹵化物的絡(luò)合劑(i4)。含有至少一種用于自由基聚合的單體，優(yōu)選甲基丙烯酸酯單體，和本發(fā)明的引發(fā)劑體系的可聚合組合物也有助于實(shí)現(xiàn)上述目的?？衫缤ㄟ^(guò)混合本發(fā)明的試劑盒的糊劑A和B獲得所述類(lèi)型的可聚合組合物。通過(guò)本發(fā)明的可聚合組合物的聚合或通過(guò)混合本發(fā)明的試劑盒的糊劑A和糊劑B獲得的糊劑的聚合獲得的成形體也有助于實(shí)現(xiàn)上述目的。根據(jù)本發(fā)明的范圍的成形體可以是任何三維體，特別是上述〃隔離物〃。通過(guò)下文描述的實(shí)施例例示本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
_6] 實(shí)施例1至4 (根據(jù)本發(fā)明的范圍)
通過(guò)組分的簡(jiǎn)單混合，制造實(shí)施例1-4的糊劑A。由此形成的糊劑隨后在室溫下儲(chǔ)存整夜。
權(quán)利要求
1.包含糊劑A和糊劑B的試劑盒， 由此 (a)糊劑A含有 (al)至少一種用于自由基聚合的單體；和 (a2)作為聚合引發(fā)劑的至少一種巴比妥酸衍生物； (b)糊劑B含有 (bl)至少一種用于自由基聚合的單體； (b2)作為聚合加速劑的選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物的至少一種重金屬化合物； (b4)至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物；和 (b5)至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬離子或堿土金屬離子(b4)的絡(luò)合劑；由此糊劑A和B至少之一含有至少一種分別不溶于(al)和/或(bl)的填充劑作為組分(a3)和 / 或(b3)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，由此所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)是甲基丙烯酸酯單體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的試劑盒，由此糊劑A和糊劑B分別含有15至85重量％的量的所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)，各自相對(duì)于糊劑A和/或糊劑B的總重量。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)選自1-環(huán)己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑A含有0.1至10重量％的量的所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)，各自相對(duì)于糊劑A的總重量。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種重金屬化合物(b2)選自氫氧化銅(II)、氫氧化鈷(II)和堿性碳酸銅(II)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑B含有占糊劑B的總重量的0.0005至0.5重量％的量的重金屬化合物(b2)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)是堿金屬氯化物、堿土金屬氯化物或其中至少兩種的混合物。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種堿金屬鹵化物(b4)是氯化鋰。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑B含有占糊劑B的總重量的0.001至7.5重量％的量的堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種絡(luò)合劑(b5)選自莢醚、冠醚、穴醚或其中至少兩種的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此所述至少一種絡(luò)合劑(b5)選自苯并-12-冠-4、環(huán)己基-12-冠 _4、2，3-萘并-12-冠 _4、6，6- 二芐基-12-冠 _4、6_ 十二烷基(14-冠-4)-6-乙醇-二乙基-磷酸酯、雙[(12-冠-4)-甲基]-2-十二烷基-2-甲基-丙二酸酯、N，N-二庚基-N，N’，5，5-四甲基-3，7-二氧雜壬酰胺、5-丁基-5-乙基-N，N，-N’，N’ -四環(huán)己基-3，7- 二氧雜壬二酸二酰胺和其中至少兩種的混合物。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑B中堿金屬或堿土金屬鹵化物(b4)與絡(luò)合劑(b5)的摩爾比為至少1:1。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此分別不溶于(al)和/或(bl)的所述至少一種填充劑(a3)和/或(b3)是微粒聚合物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此分別不溶于(al)和/或(bl)的所述至少一種填充劑(a3)和/或(b3)選自交聯(lián)聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、交聯(lián)聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述兩種聚合物的混合物。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑B含有水作為另一組分(b6)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的試劑盒，由此水(b6)與堿金屬和/或堿土金屬鹵化物(b4)的質(zhì)量比為至少1:1。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的試劑盒，由此糊劑A、糊劑B或糊劑A和糊劑B含有分別可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18，由此分別可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a7)和/或(b7)選自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚_(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)和聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求 任一項(xiàng)的試劑盒用于制造糊劑的用途，所述糊劑用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)假體、用于覆蓋顱骨缺損、用于填充骨腔、用于股骨移植術(shù)、用于椎體成形術(shù)、用于椎體后凸成形術(shù)、用于制造隔離物或用于制造局部抗生素療法的載體材料。
21.引發(fā)劑體系，其含有 (11)至少一種巴比妥酸衍生物； (12)至少一種重金屬鹽； (13)至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物； (14)至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬或堿土金屬離子的絡(luò)合劑；和 (15)任選地，水。
22.含有至少一種用于自由基聚合的單體和如權(quán)利要求21中所述的引發(fā)劑體系的可聚合組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的可聚合組合物，由此所述用于自由基聚合的單體是甲基丙烯酸酯單體。
24.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求22或23的可聚合組合物的聚合或通過(guò)混合如權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)中所述的試劑盒的糊劑A和糊劑B獲得的糊劑的聚合獲得的成形體。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含糊劑A和糊劑B的試劑盒，由此(a)糊劑A含有(a1)至少一種用于自由基聚合的單體；和(a2)作為聚合引發(fā)劑的至少一種巴比妥酸衍生物；(b)糊劑B含有(b1)至少一種用于自由基聚合的單體；(b2)作為聚合加速劑的選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物的至少一種重金屬化合物；(b4)至少一種堿金屬或堿土金屬鹵化物；和(b5)至少一種含有至少兩個(gè)醚基團(tuán)的對(duì)堿金屬離子或堿土金屬離子(b4)的絡(luò)合劑；由此糊劑A和B至少之一含有至少一種分別不溶于(a1)和/或(b1)的填充劑作為組分(a3)和/或(b3)。本發(fā)明還涉及試劑盒、該試劑盒用于制造用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)假體、用于覆蓋顱骨缺損、用于填充骨腔、用于股骨移植術(shù)、用于椎體成形術(shù)、用于椎體后凸成形術(shù)、用于制造隔離物或用于制造局部抗生素療法的載體材料的糊劑的用途、引發(fā)劑體系、可聚合組合物和成形體。
文檔編號(hào)C08F4/00GK103223189SQ20131003553
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月30日
發(fā)明者S.福格特 申請(qǐng)人:赫羅伊斯醫(yī)療有限責(zé)任公司