專利名稱：多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物及其制備方法，還涉及其膠束和載藥膠束的制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)計，到2020年全世界每年將有1500多萬癌癥新病例和1000多萬人死于癌癥。癌癥的治療方法主要包括手術(shù)治療、放療和化療。手術(shù)治療對人體創(chuàng)傷大，特別是對出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)治療和放療很難有效，這時化療很重要。雖然已發(fā)現(xiàn)很多化療藥物具有抗腫瘤活性，并且其中一些藥物已在臨床治療中廣泛使用，然而研制可根治腫瘤(特別是肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等實體瘤)的藥物仍然“任重道遠”，藥物治療目前仍然面臨多方面的挑戰(zhàn)，A :傳統(tǒng)的化療藥物在殺死癌細胞的同時，對人體正常細胞也帶來了嚴重的損傷:用于癌癥治療的藥物一般其自身水溶性很差，易聚集，不易制成合適的藥物劑型使用(如喜樹堿類)，用小分子乳化劑分散藥物的劑型也存在乳化劑毒性和體系穩(wěn)定性差的問題；C :化療藥物代謝快，利用度低等問題。因此改善藥物在水中的分散性和穩(wěn)定性，延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間，提高其腫瘤靶向輸送是提高藥效、降低毒副作用的必要手段。聚合物膠束是由兩親性高分子在水溶液中自組裝形成的納米粒子，聚合物膠束的疏水鏈段通過疏水作用形成膠束內(nèi)核，親水鏈段則構(gòu)成膠束外殼，疏水內(nèi)核可增溶疏水性藥物而作為輸送藥物的載體，親水性外殼則阻止膠束聚集，保持膠束穩(wěn)定。相對于小分子表面活性劑，高分子膠束聚集體不僅穩(wěn)定(臨界膠束濃度低)，而且無毒，可通過分子設(shè)計實現(xiàn)多重環(huán)境響應(yīng)性、多功能自組裝和可控釋放藥物。雖然 癌癥靶向治療很關(guān)鍵，全世界也開展了深入廣泛的研究，但目前還沒有實現(xiàn)藥物特定運送和可控釋放到腫瘤部位的滿意的解決方案。目前載藥高分子膠束應(yīng)用面臨的主要困境在于，一是其進入體液后的穩(wěn)定性不夠[Bae, Y. H. , Yin, H. Q. (2008)Stability issues of polymeric micelles, Journal ofControlled Release, 131 (I)，2-4.],很快消失[Soga, 0. Biodegradable thermosensitivepolymers: synthesis, characterization and drug delivery applications, Ph. D thesisof Utrecht University (ISBN: 90-393-4188-5)，2006]，二是其載藥工藝過程復(fù)雜，載藥效率需要改善，三是其需要多功能化克服多種藥物運輸屏障。目前將水難溶性抗腫瘤藥物有效地裝載到聚合物膠束里的方法主要使用透析法或溶劑揮發(fā)法[Rapoport N, Physicalstimul1-responsive polymeric micelles for ant1-cancer drug delivery，PROGRESS INPOLYMER SCIENCE, 2007, 32 (8-9)，962-990]。透析法為實驗室制備聚合物膠束的經(jīng)典方法，但一般透析法藥物裝載包封效率不高，沒有被包封的在水中的藥物回收困難，不是很適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)[Soga, 0. Biodegradable thermosensitive polymers: synthesis, characterization and drug delivery applications, Ph. D Thesis, Utrech University,2006]。由于大多數(shù)所用聚合物是水不溶的，也難溶于乙醇，透析法或溶劑揮發(fā)法一般使用有毒的有機溶劑溶解聚合物，這樣溶劑的徹底除去將很不容易。
由于聚氨基酸具有良好的生物相容性(主鏈可降解，無毒)，作為藥物載體材料被廣泛石開究[Y. Bae and K. Kataoka.1ntelligent polymeric micelles from functionalpoly(ethylene glycol) -poly(amino acid)block copolymers.Adv Drug DelivRev. 2009,61(10) :768-784.]。聚天冬氨酸可由天冬氨酸小分子在酸催化條件下縮聚得到[T. Peng, S. X. Cheng and R. X. Zhuo. Synthesis and characterization of novelbiodegradable amphiphilic graft polymers based on aliphatic polycarbonate.Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry. 2004, 42(6) :1356-1361.]，其酰亞胺環(huán)狀結(jié)構(gòu)可被堿性試劑開環(huán)，因此可以比較容易通過開環(huán)反應(yīng)進行改性[Y. Tachibana, M. Kurisawa, H. Uyama, T. Kakuchi and S. Kobayash1. Biodegradablethermoresponsive poly(amino acid)s. Chemical Communications.2003, (I):106-107 ；H. Chen, W. Xuj T. Chen, W. Yang, J. Hu and C. Wang. Aggregation of biodegradableamphiphiIic poly (succinimide-co-N-propyl aspartamide) and poly (N-dodecylaspartamide-co-N-propyl aspartamide)in aqueous medium and its preliminarydrug-released properties. Polymer. 2005，46 (6) : 1821-1827 ；H. J. Lee, S. R. Yang, E. J. Anand J. -D. Kim. Biodegradable Polymersomes from Poly (2-hydroxyethyl aspartamide)Grafted with Lactic Acid Oligomers in Aqueous Solution. Macromolecules. 2006, 39(15) :4938-4940.]，因此對聚天冬酰胺改性多功能化有很好的工業(yè)化前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，還提供其制備方法，以及該聚合物的膠束和載藥膠束的制備方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，具體結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，具體結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于m=3 5 ;聚乙二醇的數(shù)均分子量為2000 12000 ;n為50 500的整數(shù)；x，y,z,u,v分別為I 10，0 400，0 400，0 50，0 20的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R3為節(jié)基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲硝唑基中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R4為2- 二甲胺基乙基、3- 二甲胺基-1-丙基，N，N- 二甲胺基異丙基，N，N- 二乙胺基甲基，N，N- 二乙胺基乙基，3- 二乙胺基-1-丙基，2-嗎啉乙基，N-甲基-N-(N，N- 二甲胺基乙基)氣基乙基中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，其特征在于所述的R5選自下列通式(II)基團、通式(III)基團或通式(IV)基團中的一種或幾種；所述的R6選自下列通式(V)基團。
6.一種如權(quán)利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)由天冬氨酸經(jīng)縮聚反應(yīng)得到聚琥珀酰亞胺PSI; 2)用溶劑DMF溶解聚琥珀酰亞胺PSI，再加入含R5的氨基化合物、含R6的氨基化合物或者含R1的氨基醇化合物的一種對PSI開環(huán)或者幾種先后對PSI開環(huán)，制得側(cè)基含羥基的聚天冬酰胺衍生物； 3)分別用N，N’-羰基二咪唑活化含R2、R3、R4基團化合物的醇羥基； 4)按照空間位阻從大到小的順序分別將步驟3)得到的產(chǎn)物接入到步驟2)得到的產(chǎn)物聚天冬酰胺衍生物的側(cè)基羥基上，純化干燥后制得多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物。
7.一種利用權(quán)利要求1所述的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物制備膠束的方法，其特征在于將0 20°C中濃度為0.1 20mg/mL的多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物水溶液加熱到40 70°C形成粒徑在40 600納米的膠束納米粒子；或者用乙醇或者叔丁醇溶解多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物，再加入到純水或者水溶液中形成粒徑在40 600納米的膠束納米粒子；或者將多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物溶解在pH為2 5的緩沖液中制備濃度為1. 0 150mg/mL的聚合物溶液，調(diào)節(jié)溶液pH到7. 0 7. 6形成粒徑在40 600納米的膠束納米粒子；所述水溶液為pH 7. 0 7. 6的磷酸鈉緩沖水溶液、0. 6 1. 2wt%的氯化鈉水溶液或者3 8wt%葡萄糖水溶液。
8.一種利用權(quán)利要求7所述的膠束裝載藥物的方法，其特征在于由下述方法制得將0 20°C中濃度為0.1 20mg/mL的多功能可降解聚合物水溶液和藥物混合，加熱到40 70°C形成粒徑在40 600納米的膠束納米粒子；或者用有機溶劑分別溶解多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物和藥物，然后同時加入到純水或者水溶液中形成粒徑在40 600納米的載藥膠束納米粒子；或者將多功能可降解聚天冬酰胺改性聚合物溶解在pH為2 5的緩沖液中制備濃度為1. 0 150mg/mL的聚合物溶液，同時加入藥物和pH為8 9的緩沖溶液，調(diào)節(jié)溶液PH到7. 0 7. 6形成粒徑在40 600納米的載藥膠束納米粒子；所述水溶液為pH 7. 0 7. 6的磷酸鈉緩沖水溶液、0. 6 1. 2wt%的氯化鈉水溶液或者3 8wt%葡萄糖水溶液。
9.一種基于權(quán)利要求8所述的膠束裝載藥物的方法，其特征在于所述藥物選自紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿類、阿霉素中的一種或者二種以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的膠束裝載藥物的方法，其特征在于所述藥物為紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素中的一種或者二種以上的混合物時，所述有機溶劑為乙醇或者叔丁醇；所述藥物為喜樹堿類時，所述有機溶劑為DMSO。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多功能的可降解聚天冬酰胺改性聚合物，還公開了該改性聚合物的制備方法及利用該材料制備膠束和膠束裝載藥物的方法。該改性聚合物具有溫度敏感、pH敏感、熒光示蹤和靶向功能。該聚合物可通過處理快速形成膠束納米粒子和藥物裝載，所裝載藥物的包封率很高，并且不需要使用有毒的有機溶劑。該聚合物主鏈部分是生物可降解的聚天冬酰胺，毒性很低；側(cè)基疏水段組分可通過碳酸酯鍵水解失去疏水性基團轉(zhuǎn)變成親水性；腫瘤靶向基團則可引導(dǎo)載藥膠束靶向進入腫瘤細胞降解釋放出所載的有毒藥物，避免化療藥物對人體正常組織細胞的傷害。
文檔編號C08G73/10GK103059297SQ20121058585
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者蔣序林, 馬穎穎, 余歡, 卓仁禧 申請人:武漢大學(xué)