專利名稱：一系列新型環(huán)糊精聚合物手性拆分劑的合成及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新型手性拆分劑一磺丙基醚α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精聚合物的合成方法及應用，該類聚合物可作為手性拆分劑添加至毛細管電泳運行緩沖液中，用于毛細管電泳手性化合物的分離，具有水溶性高、磺酸化功能基取代度和取代位置統(tǒng)計學上均一性好、高效、經(jīng)濟、可回收再利用等特點，有利于工業(yè)化大規(guī)模使用，具有較好的經(jīng)濟價值和應用前景。
背景技術：
在上市的合成藥物中，單一對映異構(gòu)體藥物甚少，隨著手性選擇技術的發(fā)展，具有高效藥理作用的純對映異構(gòu)體藥物在合成藥物中的比例將大幅度提高。自然界中的手性同樣是一種普遍現(xiàn)象，氨基酸、糖類的生命活性物質(zhì)都是手性分子。由于手性化合物不同的對 映體在藥理藥效方面的不同，開發(fā)高效、低耗、快速的分離對映體的分析方法具有非常廣泛的意義。與高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜(GC)等技術相比，毛細管電泳(CE，capillaryelectrophoresis)技術具有高效、快速、樣品量少、選擇性高、分離模式多樣及易于實現(xiàn)自動化等優(yōu)勢，被廣泛應用于手性分離領域。對于CE手性分離，利用手性選擇劑來構(gòu)建立體選擇性環(huán)境是實現(xiàn)對映體區(qū)分的關鍵。手性選擇劑的種類很多，其中，環(huán)糊精(CDs, cyclodextrins)及其衍生物是應用最為廣泛的一類手性拆分劑，其對多種結(jié)構(gòu)各異的手性化合物顯示出優(yōu)良的手性識別能力。環(huán)糊精的空間結(jié)構(gòu)具有一個疏水的桶狀空腔，空腔與對映體間的包合作用的差異，以及包合后遷移率的變化導致了對映體的分離。天然環(huán)糊精及其中性衍生物，如環(huán)糊精，雖已成功分離了一些手性化合物，但是其溶解度低和難以拆分中性對映體等缺點限制了其實際應用，參見Salvatore Fanali的文章“Fanali S. J. Chromatogr. A, 1996，735:77 121. ”。帶電CDs衍生物因具有自身電泳淌度而能將中性對映體分離開。此外，帶電CDs衍生物還能和帶相反電荷的分析物產(chǎn)生靜電作用，故往往表現(xiàn)出更高的手性拆分能力，因此對環(huán)糊精進行衍生化不僅可以提高選擇性，還可以擴大手性分離范圍。一般α-CD適用于像氨基酸、無機離子等小分子的手性分離，β_⑶適用于比苯環(huán)大、比苯并芘小的分子的手性分離，Y-⑶適于大分子的手性分離。在目前已經(jīng)合成并使用過的所有環(huán)糊精衍生物中，磺酸化環(huán)糊精以其優(yōu)異的對映體拆分能力及普適性而倍受青睞，見Stalcup, Chen F. Τ.等人的文章“StalcupA. Μ. , Gahm K. H.. Anal. Chem. , 1996, 68, 1360. ”和“Chen F. Τ. , Shen G. , Evangelista R. A..J. Chromatogr. A, 2001, 924，523” ；其次還有羧甲基化環(huán)糊精，甲基化環(huán)糊精等。但是，環(huán)糊精分子中有多個反應活性相似的羥基，以此環(huán)糊精為母體的衍生化產(chǎn)物也有其局限性1)帶電CDs衍生物通常是不同離子基團取代度和取代位置不同的混合物，會對手性化合物的分離產(chǎn)生不利影響，如重現(xiàn)性差、柱效低等；2)帶電CDs衍生物對緩沖液的離子強度貢獻高，隨之產(chǎn)生較高的運行電流，增加了電泳中的焦耳熱；3)難以實現(xiàn)對昂貴的帶電CDs衍生物的回收。為了實現(xiàn)負電⑶s衍生物取代度的均一性，Vigh等人設計并合成了一類伯醇基完全磺酸化的單一異構(gòu)體，參見文章“w. Zhu, G. Vigh, Anal. Chem. 2000, 72，310-317. ”以及“ J. B. Vincent, A. D. Sokolowski, Τ. V. Nguyen, G. Vigh, Anal. Chem. 1997，69，4226-4233. ”。實驗證明，這類負電CDs衍生物不僅具有良好的取代度均一性，而且具有較高的手性識別能力。但是，這類負電CDs衍生物的制備過程包括羥基的保護及脫保護，各步產(chǎn)物的色譜柱純化等復雜步驟，產(chǎn)物不但價格昂貴且無法回收再利用，故在很大程度上限制了其廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供一種新型合成思路以獲得取代位置和取代度均一的衍生化環(huán)糊精手性拆分劑，將取代不均一的衍生化環(huán)糊精連接成聚合物，從而有效地解決取代度難均一的問題，以及當前天然環(huán)糊精水溶性低，帶電環(huán)糊精衍生物離子強度高、合成產(chǎn)品批次重復性差，峰展寬等問題，具有合成方法簡單，步驟少，合成成本低等優(yōu)點。通過對磺丙基醚α-CD聚合物、磺丙基醚β-CD聚合物和磺丙基醚Y-CD聚合物這三類新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物進行的表征結(jié)果證明本發(fā)明設計思想的優(yōu)勢，將這些聚合物作為緩沖液添加劑分別可以用于CE手性化合物分離中。本發(fā)明的主要目的如下(I)以制備帶電環(huán)糊精聚合物為例闡述一種新型手性拆分劑設計思想以解決天然環(huán)糊精(如β -CD環(huán)糊精)水溶性低，帶電CDs衍生物離子強度高、取代度和取代位置難以控制、價格昂貴等難題。(2)通過兩步縮聚法制備三類新型、高效、價廉、可回收再利用的手性拆分劑——磺丙基醚α-環(huán)糊精、磺丙基醚β-環(huán)糊精、磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物。(3)將磺丙基醚α -環(huán)糊精或磺丙基醚β -環(huán)糊精或磺丙基醚Y -環(huán)糊精聚合物添加至基質(zhì)緩沖液中用于手性化合物拆分。為了解決上述技術問題，本發(fā)明新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物的化學結(jié)構(gòu)是
權利要求
1.一種新型合成思路以獲得取代位置和取代度均一的衍生化環(huán)糊精手性拆分劑，其特征在于，將取代不均一的衍生化環(huán)糊精連接成聚合物。
2.一種新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物，其化學結(jié)構(gòu)為
3.一種根據(jù)權利要求2所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物的合成方法，其特征在于，由環(huán)糊精經(jīng)過磺酸化和聚合兩步反應制備得到，制備的反應路線如下
4.根據(jù)權利要求3所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 O室溫下將α -環(huán)糊精或β -環(huán)糊精或Y -環(huán)糊精溶解于質(zhì)量分數(shù)為20%-30%的氫氧化鈉溶液中，攪拌O. 5-2h使羥基充分解離，緩慢滴加6-24倍當量的1，3-丙烷磺內(nèi)酯，滴加完后在65-85°C反應3-7h，冷卻至室溫，加鹽酸調(diào)pH值至中性，反應液濃縮得到磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β-環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精單體； 2)將上述制得的磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β-環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精單體溶于質(zhì)量分數(shù)為30%-50%的氫氧化鈉溶液中，攪拌O. 5-2h，加入1-25倍當量的環(huán)氧氯丙烷，保持快速攪拌，65-85°C下反應，在形成凝膠前停止反應，鹽酸中和后進行透析以除去未反應的單體，最后經(jīng)凍干得到磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β-環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物。
5.一種根據(jù)權利要求2所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物的合成方法，其特征在于，由環(huán)糊精經(jīng)過聚合和磺酸化兩步反應制備得到，制備的反應路線如下
6.根據(jù)權利要求5所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 1)室溫下將α-環(huán)糊精或β_環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精溶解于質(zhì)量分數(shù)為30%_50%的氫氧化鈉溶液中，攪拌O. 5-2h使羥基充分解離，加入1-25倍當量的環(huán)氧氯丙烷，保持快速攪拌，65-85°C下反應，在形成凝膠前停止反應，冷卻至室溫后加鹽酸調(diào)pH值至中性，反應液濃縮得到α-環(huán)糊精聚合物或β-環(huán)糊精聚合物或Y-環(huán)糊精聚合物； 2)將上述制得的α-環(huán)糊精聚合物或β_環(huán)糊精聚合物或Y-環(huán)糊精聚合物溶于質(zhì)量分數(shù)為20%-30%的氫氧化鈉溶液中，攪拌O. 5-2h，緩慢滴加6-24倍當量的1，3-丙烷磺內(nèi)酯，加完后在65-85°C反應3-7h，冷卻至室溫，鹽酸中和后進行透析以除去未反應的單體，最后經(jīng)凍干得到磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β-環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物。
7.一種根據(jù)權利要求2新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物在毛細管電泳手性化合物拆分中的應用。
8.根據(jù)權利要求7所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物在毛細管電泳手性化合物拆分中的應用，是將磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β_環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物作為緩沖液添加劑，在毛細管電泳中對手性化合物對映體進行分離。
9.根據(jù)權利要求8所述新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物在毛細管電泳手性化合物拆分中的應用，其具體步驟包括 配制不同pH值的基質(zhì)緩沖液，經(jīng)O. 45 μ m水系濾膜過濾后，向其中加入磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物得電泳運行緩沖液；使用毛細管電泳儀設備，將毛細管活化沖洗后，向毛細管中充滿上述電泳運行緩沖液，開啟電泳電壓，電泳場強為50-1000V/cm，根據(jù)不同手性藥物的性質(zhì)選擇檢測方法測試手性化合物； 分離條件為所述磺丙基醚α-環(huán)糊精或磺丙基醚β-環(huán)糊精或磺丙基醚Y-環(huán)糊精聚合物添加濃度為O. 1%-6. 0% ；電泳運行緩沖液pH I. 50-12. 50 ；電泳運行緩沖液濃度為5-200mmol/L ;運行電壓I-IlkV ;溫度17_37°C ;有機添加劑含量0_50%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物及其合成方法，將取代不均一的衍生化環(huán)糊精連接成聚合物，環(huán)糊精經(jīng)過磺酸化和聚合兩步反應，獲得取代位置和取代度均一的衍生化環(huán)糊精手性拆分劑。通過對磺丙基醚α-CD聚合物、磺丙基醚β-CD聚合物和磺丙基醚γ-CD聚合物這三類新型磺丙基醚環(huán)糊精聚合物進行的表征結(jié)果證明本發(fā)明設計思想的優(yōu)勢，將這些聚合物作為緩沖液添加劑可分別用于毛細管電泳手性化合物分離中。本發(fā)明可以解決當前天然環(huán)糊精水溶性低，帶電環(huán)糊精衍生物離子強度高、合成產(chǎn)品批次重復性差，峰展寬等問題，具有合成方法簡單，步驟少，合成成本低等優(yōu)點。
文檔編號C08G65/28GK102924708SQ20121043059
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月1日 優(yōu)先權日2012年11月1日
發(fā)明者包建民, 李優(yōu)鑫, 賈菲菲, 梁清剛, 王雨瀟 申請人:天津奧順達科技有限公司