專利名稱：：聚乙二醇脂類綴合物及其在制備藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及聚乙二醇脂類綴合物，尤其是涉及高純度的聚乙二醇脂類化合物及其含有分散度單一(mondisperse)或分子量分布范圍單一(narrowdistribution)的聚乙二醇鏈和聚乙二醇脂類化合物及其在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：作為藥物遞送載體時，聚乙二醇脂類化合物具有提升藥理特征和親脂性藥物可溶性的能力。此外，其還具有其它潛在優(yōu)勢，例如最大限度減小臨床治療中由藥物而引起的副作用和毒性。藥物遞送聚合物的窄小的分子量分布范圍對于其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用至關(guān)重要，特別是用于靜脈注射時。例如聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-SCaprylic/CapricGlycerides)是甘油單酯、二酯和三酯與聚乙二醇單酯和二酯的混合物，且平均相對分子量在200道爾頓和400道爾頓之間。由于其可引起動物過敏性反應(yīng)，對于許多不溶于水的藥物來說，聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯的應(yīng)用受到限制，因而在臨床口服藥物制劑中，聚乙二醇_8辛酸/癸酸甘油酯的劑量限度約為6%左右。由自由基聚合反應(yīng)而制成的聚乙二醇鏈其分子量在200-1200道爾頓或者以上的聚乙二醇鏈，其分子量的分布不能受到很嚴(yán)格的控制。通常情況下，同一批產(chǎn)品的聚合產(chǎn)物中能達(dá)到目標(biāo)分子量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于50%。窄小的分子量分布范圍可由凝膠排阻色譜或分子篩色譜法實(shí)現(xiàn)，然而實(shí)現(xiàn)純化的聚乙二醇的單一分布是非常困難的。商售的具有約12個乙二醇的高純度聚乙二醇極其昂貴且需要額外的合成步驟才能將其應(yīng)用于藥品或化妝品配方中。美國專利6610322指出改變PEG鏈和?；湹拈L度會影響綴合物的堆積參數(shù)，其反之又決定聚乙二醇脂類化合物的組合成分是否會形成脂質(zhì)體。當(dāng)制備帶有聚乙二醇脂類化合物的藥物制劑時，脂類化合物和PEG大小的選擇除了會影響藥物分子的物理結(jié)構(gòu)外，還有可能對藥物動力學(xué)及其穩(wěn)定性產(chǎn)生明顯影響。因此，同樣的高分子聚合物中具有特定和相對比較單一PEG鏈長分散度而構(gòu)成的綴合物往往要遠(yuǎn)優(yōu)于那些具有鏈長分散度參差不齊的PEG而構(gòu)成的的綴合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有一個類甘油分子為中心架構(gòu)的聚乙二醇脂類化合物，這類中心架構(gòu)與一個或兩個高純度的聚乙二醇鏈及一個脂團(tuán)以共價鍵相連。這些化合物對藥物的水溶解度和藥理學(xué)特性具有重大的意義。本發(fā)明的另一目的是實(shí)現(xiàn)該類化合物在制備藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明使用的化學(xué)品名稱及縮寫詞對照如下DAG-PEGs甘油二酉旨一聚乙二醇(Diacylglycerol-polyethyleneglycols)DMAP:4-二甲胺基吡啶(N，N-dimethylaminopyridine)mPEG:聚乙二醇單甲醚(monomethoxpolyethyleneglycolether)PEG-12聚乙二醇-12(polyethyleneglycols600)PEG23聚乙二醇_23(polyethyleneglycols1000)PEG27聚乙二醇_27(polyethyleneglycols1200)GDM-121,2~二肉豆蔻酰-外消旋_甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)GDO-12:1，2-二油錫甘油-外消旋-甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)⑶C-12:1，2-二油錫甘油-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(l，2-dicholoyl-rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)GD0-6001，3-二油?；?甘油_2_聚乙二醇-12(1，3-dioleoyl-glycerol-2-dodecaethyleneglycol)GDC-600:1，3-二油錫甘油-甘油_2_聚乙二醇-12(1，3-dicholoyl-glycerol_2-dodecaethyleneglycol)GDS-121,2-二硬脂?；?消旋-甘油_3_聚乙二醇-12(1，2-distearoyl_rac-glycerol-3-dodecaethyleneglycol)G0B-121,2-二(聚乙二醇-12)甘油_3_油酸酯(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-oleate)GMB-12:1，2-二(聚乙二醇-12)甘油_3_肉豆蔻酸酯(1,2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-myristate)DSB-121,2~二(聚乙二醇-12)甘油_3_硬脂酸(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-stearate)GOBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-油酸酯(l，2_bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-oleate)GMBH:1，2-二(六乙二醇)甘油_3_肉豆蔻酸酯(1,2-bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-myristate)GCBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-膽酸酯(1，2-bis(hexaethyleglycol)glycerol3-cholate)GCLBH:1，2-二(六乙二醇)甘油-3-膽固醇(1，2-bis(hexaethyleglycol)glycerol3-cholesterol)GPBH1,2-二(六乙二醇)甘油_3_棕櫚酸(1，2_bis(hexaethyleglycol)glycerol-3-palmitate)GD0-231,2~二油?；?消旋-甘油-3—聚乙二醇-23(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1000)glycol,η=23)GD0-271,2~二油?；?消旋-甘油-3—聚乙二醇-27(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1200)glycol,η=27)GDM-231,2~二肉豆蔻酸酯-消旋-甘油_3_聚乙二醇-23(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-polyethyIene(1000)glycol,η=23)GDM-271,2~二肉豆蔻酸酯-消旋-甘油_3_聚乙二醇-27(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-polyethyIene(1200)glycol,η=27)GDS-231,2~二硬脂酰基-消旋-甘油_3_聚乙二醇-23(1,2-distearoyl-rac-glycerol-3-polyethylene(1000)glycol,η=23)TPGS-VE維生素E琥珀酸酯-聚乙二醇(d-alpha-tocopherylpolyethyleneglycol-1000succinate)為完成發(fā)明目的，本發(fā)明采用具有比較單一PEG鏈長分散度的高純度聚乙二醇脂類化合物其中包括飽和/不飽和脂肪酸或膽汁酸等各種脂基質(zhì)。這種PE-脂類化合物可用于藥物遞送，特別適用于水溶性差的藥劑的靜脈注射。本發(fā)明中設(shè)計(jì)或描述和采用的所有PEG-脂類化合物均委托美國EqUaChem(美國加利福尼亞州匹茨堡市)加工合成和提供。本發(fā)明的總體思路是包含合成聚乙二醇脂類化合物的設(shè)計(jì)和組合，該化合物由類甘油分子為中心架構(gòu)而組成，該中心架構(gòu)上共價連接著一個或兩個PEG鏈長分散度單一的聚乙二醇以及一個或兩個脂質(zhì)基團(tuán)，直接或通過連接基團(tuán)鏈接在中心架構(gòu)與PEG鏈或脂質(zhì)基團(tuán)之間。如果以甘油分子為中心構(gòu)架，其異構(gòu)體將包括帶兩個脂質(zhì)基團(tuán)和PEG鏈長分散度單一的甘油脂酯(兩種異構(gòu)體)、帶一個脂質(zhì)基團(tuán)和兩個PEG鏈長分散度單一的聚乙二醇的甘油酯(兩種異構(gòu)體)，以及帶一個脂質(zhì)基團(tuán)和一個PEG鏈長分散度單一的聚乙二醇的甘油酯(所有異構(gòu)體)，其中在中心構(gòu)架第三個位置上的化合物可能是多種化合物或基團(tuán)。本發(fā)明僅使用純的1，2或1，3甘油雙酯異構(gòu)體.市場上可以買到的的1，2甘油脂肪雙酯或許可用來合成多種化合物，但是1，2甘油雙酯在儲存過程中會發(fā)生位置轉(zhuǎn)移能夠生成更穩(wěn)定的1，3甘油異構(gòu)體，其含量可高達(dá)30%左右。在本發(fā)明中，使用純的1，2或1，3甘油異構(gòu)體更為理想。雖然1，2或1，3異構(gòu)體的功能上相似，但異構(gòu)體的選擇在不同的遞送過程中具有不同的意義，例如親脂性分子的細(xì)胞內(nèi)遞送以及在藥物應(yīng)用中作為載體。舉例來說，在溶解和儲存過程中，各異構(gòu)體在穩(wěn)定化合物的能力方面存在差異。本發(fā)明中如果需制得有兩個PEG鏈的綴合物，則可使用化學(xué)結(jié)構(gòu)式3或4中所示的甘油衍生物。在這些結(jié)構(gòu)中，R代表一個保護(hù)基團(tuán)(可被置換)或一種酰基脂質(zhì)化合物(可能包含于最終結(jié)構(gòu))。對于分支的PEG綴合物，兩個PEG且鏈長度一致將特別適用。除單非氧基外，本發(fā)明同時采用其他多種的連接基團(tuán)引入到在甘油中心架構(gòu)和PEG鏈之間。例如，引入不穩(wěn)定的巰基鍵連接基團(tuán)可控制載體化合物在體內(nèi)的生存時間。其它一些有用的連接基團(tuán)在表3列出以及本發(fā)明中將會進(jìn)一步地闡述。就合成在類甘油分子為中心架構(gòu)和PEG鏈之間有替代連接基團(tuán)的綴合物，連接基團(tuán)首先連接到受保護(hù)的類甘油分子為中心架構(gòu)(如化學(xué)結(jié)構(gòu)式3所示)，而后第一個反應(yīng)PEG低聚物連接到連接基團(tuán)的自由端，PEG可以根據(jù)需要延長?；蛘撸谶B接基團(tuán)連接到中心架構(gòu)上之前，第一個反應(yīng)PEG低聚物可與連接基團(tuán)連接。與連接基團(tuán)反應(yīng)時，優(yōu)選PEG-試劑中存在羥基、氨基、羧基、異氰酸酯、巰基、碳酸鹽等功能基團(tuán)，特別是在本發(fā)明方法實(shí)施過程中所用的優(yōu)選PEG-試劑包括PEG-苯磺酸，PEG-甲磺酸和琥珀酰-PEG。也可將相同的連接基團(tuán)引入到甘油中心架構(gòu)和脂質(zhì)基團(tuán)之間。為得到此種綴合物，在連接到中心架構(gòu)上之前，連接基團(tuán)可與脂質(zhì)基團(tuán)相連接，或在脂質(zhì)基團(tuán)連接到連接基團(tuán)之前將連接基團(tuán)連接到中心架構(gòu)上。上述的方法描述了將PEG鏈連接到被一個可去除的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的中心架構(gòu)上，在PEG就位后，一個或多個脂質(zhì)基團(tuán)被連接到中心架構(gòu)上。然而，在將PEG鏈連接到中心架構(gòu)上之前，也可將一個或兩個脂質(zhì)基團(tuán)作為中心架構(gòu)上的保護(hù)基團(tuán)。這種替代方法特別適用于沒有活性基團(tuán)的烷基鏈，活性基團(tuán)在PEG連接和延長時需要被保護(hù)。但當(dāng)需要制備類固酸脂類化合物時，此辦法就不是非常有效了，由于膽汁酸類有許多羥基，這些側(cè)基會在PEG連接和延伸時出現(xiàn)問題。上述PEG-脂類化合物可以用來制備本發(fā)明中的許多化合物，也可以用來制備含有其它替代基團(tuán)的化合物。例如，如果要制備含有一個膽汁酸和兩個含27個PEG單元的綴合物，可先將單鏈PEG合成后再接到甘油中心架構(gòu)。用同樣的方法也可制得本發(fā)明所述的多種化合物，包括含有更小的PEG鏈長的化合物。本發(fā)明中的綴合物包括帶有連接到甘油中心架構(gòu)上的一個單脂基團(tuán)和一個PEG鏈的綴合物，其中中心架構(gòu)上的第三個位置被另外一個基團(tuán)替代，該基團(tuán)可以是羥基或活性溶劑。值得注意的是，當(dāng)1，2甘油二酯存儲過程中發(fā)生位置轉(zhuǎn)移時(1，2甘油二酯中含有上述的自由羥基基團(tuán))，如果PEG鏈比六個亞甲基還長，對于帶一個單脂基團(tuán)和一個PEG鏈(連接到帶有一個自由羥基基團(tuán)的甘油中心架構(gòu)上)的綴合物，其重排幾率會更小，因?yàn)橐苿右粋€PEG鏈需要很大的能量(由于位阻效應(yīng)、分子大小和極性都不同于脂質(zhì))。此外，一般而言，1,3異構(gòu)體要比1，2異構(gòu)體更加穩(wěn)定。適合用于制備PEG-脂類化合物所需的的脂質(zhì)化合物包括膽汁酸(類固醇酸)和烷基鏈。因此，本發(fā)明包括了通過現(xiàn)有的液相合成法制備的多種PEG-脂類化合物。類固醇酸-PEG綴合物可被引入脂質(zhì)體中作為靶向基團(tuán)將脂基藥物遞送到特定細(xì)胞或作為自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems)。膽汁酸(類固醇酸)類分子包含多種化合物，其由四個環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)、五個或八個碳側(cè)鏈及尾端為一個羧酸基組成，且存在不同數(shù)目的羥基基團(tuán)。四個環(huán)從左到右分別標(biāo)為A、B、C、D，其中D環(huán)比其它三個環(huán)少一個碳。示例膽汁酸如化學(xué)結(jié)構(gòu)5所示。所有的膽汁酸都有側(cè)鏈。當(dāng)一個羧基基團(tuán)通過酰胺使ν?；撬峄蚋拾彼徇B接時，核羥基基團(tuán)可以與葡糖苷酸或硫酸鹽酯化，這對于將膽汁醇制成水溶性膽汁鹽非常重要。目前根據(jù)膽汁鹽的物化性質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的改進(jìn)的研究為數(shù)不多。其中一項(xiàng)專利(W002083147)公開了膽汁鹽脂肪酸綴合物，其中膽汁酸或膽汁鹽在位置24(羧基)與合適的氨基酸綴合，不飽和的C=C鍵與含有14-22個碳原子的一個或兩個脂肪酸基綴合。此綴合物被用做一種降低血液中的膽固醇，治療脂肪肝、高血糖癥和糖尿病的藥物組合物。另一項(xiàng)美國專利(專利號2003212051)公開了阿昔洛韋-膽汁酸前體藥，其中連接基團(tuán)可用在膽汁酸和藥物分子之間。本發(fā)明中的PEG-脂類化合物可用以下通式表達(dá)兩種異構(gòu)體的區(qū)別在于聚合物的相對位置和甘油中心架構(gòu)上的脂質(zhì)鏈。ο/X^^prI^和/或…一。^^r/ρR2-0結(jié)構(gòu)式1結(jié)構(gòu)式1中有幾種可替換的實(shí)施方案。其中一種異構(gòu)體中，Rl和R2可以相同或不同，可選于表1或表2所列的飽和和或不飽和烷基；X為-O-C(0)-、-0-、-S-、-NH-C(0)-或選于表3和表4所列的連接基團(tuán)；P為PEG鏈。除了表4中列出這些標(biāo)準(zhǔn)氨基酸連接基外，本發(fā)明也包括非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸例如貝塔(beta)氨基酸、硒代半胱氨酸(selenocysteine)，羊毛硫氨酸(Ianthionine)、2-氨基異丁酸(2-aminoisobutyricacid)、脫氫-丙氨酸(dehydroalanine)禾口卩馬MS1T"St(gamma-aminobutyricacid).在結(jié)構(gòu)式1的可變化結(jié)構(gòu)中，Rl和R2其中一個可能是烷基，另一個是H。在結(jié)構(gòu)式1的具體實(shí)施方案中，Rl或R2中至少有一個是有6-22個碳原子的飽和或不飽和烷基基團(tuán)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl和R2基團(tuán)相同，包含6-22個碳原子，若包含12-18個碳原子則更佳。其中“烷基”包括飽和或不飽和脂肪酸。本發(fā)明亦提供通式2所表達(dá)的以下PEG-脂類化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>結(jié)構(gòu)式2同樣，結(jié)構(gòu)式2也有幾種可替換的實(shí)施方案。其中一種異構(gòu)體中，R為表1或表2所列的烷基基團(tuán)；X為-O-C(O)-、-0-、-S-、-NH-C(O)-或選于表3和表4所列的連接基團(tuán)；Pl和P2是相同的PEG鏈。通過提供兩個分支PEG鏈，結(jié)構(gòu)式2所示的綴合物要優(yōu)于帶單個長鏈的PEG綴合物。表1本發(fā)明所使用的飽和脂酸<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2本發(fā)明所使用的不飽和脂酸<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3本發(fā)明所使用的其它含烷基連接基團(tuán)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4本發(fā)明所使用的氨基酸連接基團(tuán)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本發(fā)明中的PEG脂類化合物還包括那些脂質(zhì)基團(tuán)部分由一個或兩個膽汁酸組成的化合物。這些綴合物(化合物)具有如結(jié)構(gòu)式1或2所示的相同結(jié)構(gòu)，除了烷基被膽汁酸取代之外。對于膽汁酸綴合物，其異構(gòu)體和優(yōu)選實(shí)施方案與PEG-烷基綴合物相同。由于膽汁酸與烷基具有相似的親油性，膽汁酸綴合物與PEG-烷基綴合物物理性質(zhì)也相似，因此其也具有與PEG-烷基綴合物相同的用途。化學(xué)結(jié)構(gòu)6所示的是本發(fā)明中的兩種膽汁酸綴合物異構(gòu)體，其展示為甘油中心架構(gòu)上連接了一個單PEG鏈和兩個膽汁酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和/或化學(xué)結(jié)構(gòu)式6在化學(xué)結(jié)構(gòu)6中，Yl禾ΠY2可以相同或不同，其為0Η、H、CH3或選于表4列出的膽汁酸中的一種。同樣地，帶有不同側(cè)基的膽汁酸(如表5所示)可以綴合連接到甘油中心架構(gòu)上。表4列出了可用于本發(fā)明的膽汁酸及其衍生物。表5本發(fā)明所使用的膽汁酸(類固醇酸)及其衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本發(fā)明還包括如結(jié)構(gòu)式I和II所示的化合物中另外一種可能變化的異構(gòu)體，其Rl或R2中一個可是膽汁酸，另一個是烷基基團(tuán)。這種脂質(zhì)聚合物的異構(gòu)體范例如以下化學(xué)結(jié)構(gòu)7所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式7在化學(xué)結(jié)構(gòu)7中，Yl和Y2可以相同或不同，其為0Η、H、CH3或選于表5所列的膽汁酸中的一種。同樣，膽汁酸的側(cè)鏈也會按表5所示結(jié)構(gòu)變化。R為表1和表2所示的飽和和或不飽和烷基基團(tuán)。另一個對結(jié)構(gòu)式I和II中化合物的優(yōu)選實(shí)施方案是如化學(xué)結(jié)構(gòu)8所示的EG-膽汁酸綴合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式8在化學(xué)結(jié)構(gòu)式8中，Yl和Y2為0H、H、CH3或選于表5所列的膽汁酸中的一種。同樣，膽汁酸的側(cè)基會根據(jù)表5所示結(jié)構(gòu)變化。對結(jié)構(gòu)式I和II式II的另一種優(yōu)選實(shí)施方案為PEG-膽固醇的綴合物，如化學(xué)結(jié)構(gòu)9所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式9對本發(fā)明PEG-脂質(zhì)物一種優(yōu)選的使用方法是制備脂質(zhì)體和其它含脂質(zhì)的制齊U。根據(jù)本發(fā)明，藥物制劑配方中可包含一種或多種基因載體、反義分子(antisensemolecules)、蛋白質(zhì)、多肽、生物活性脂質(zhì)或藥物。例如，藥劑的活性成分中可包含一種或多種藥物(如一種或多種抗癌藥物或其它抗癌劑)。親水活性成分一般可直接應(yīng)用在配方中，而疏水活性成分可先被PEG-脂質(zhì)化合物溶解后再與其它成分混合。本發(fā)明物制劑配方中適用的藥物活性成分包含一種或多種基因載體、反義分子、蛋白質(zhì)、多肽、生物活性脂質(zhì)或藥物，如上所述。本發(fā)明中的高純度PEG-脂質(zhì)化合物用于臨床給藥，尤其是在靜脈給藥時，比其他含有PEG混合鏈長的脂質(zhì)化合物更為安全。符合本發(fā)明的優(yōu)選的藥物活性成分包括作用在末稍神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器交界點(diǎn)、內(nèi)分泌和荷爾蒙系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化道和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑。合適的藥物成分可以選擇蛋白質(zhì)、酶、激素、核苷酸、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、萜類化合物、類維生素A、抗?jié)僅2受體拮抗劑、抗?jié)兯幬?、低血鈣劑、保濕劑、化妝品等物質(zhì)?；钚运幬锟梢允侵雇此?、麻醉藥、抗心律失常藥物、抗生素、抗過敏劑、抗真菌劑，抗癌藥(如米托蒽醌、紫杉烷、紫杉醇、喜樹堿、喜樹堿及其衍生物(如S-38)、吉西他濱、蒽環(huán)類藥、反義寡核苷酸、抗體、細(xì)胞因子、免疫毒素等)、抗高血壓藥物(如二氫吡啶類、抗抑郁藥、cox-2抑制劑)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥物、抗癲癇藥物、抗炎皮質(zhì)類固醇、治療老年癡呆癥或帕金森氏癥藥劑、抗?jié)兯巹⒎丛x劑、抗焦慮藥、甲狀腺用藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、食欲抑制藥、雙膦酸鹽、心臟正性肌力藥、心血管用藥物、類固醇藥、利尿劑、多巴胺劑、消化系統(tǒng)藥物、止血劑、高膽固醇劑、抗高血壓藥、免疫抑制劑、抗痛風(fēng)劑、抗瘧疾藥、抗偏頭痛藥、尿失禁劑、抗炎劑，如用于治療風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、銀屑癬、炎癥性腸病和克羅恩氏病，或用于治療脫髓鞘性疾病，如多發(fā)性硬化癥和眼科藥物；疫苗(如抗流感病毒、肺炎、甲肝、乙肝、丙肝、霍亂毒素B亞基、傷寒、惡性瘧原蟲、白喉、破傷風(fēng)、單純皰疹病毒、肺結(jié)核、HIV、百日咳、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、細(xì)菌類毒素、免疫病毒、腺病毒、SARS病毒、金絲雀病毒、卡介苗、克雷伯肺炎等疫苗)、組胺受體拮抗劑、安眠藥、腎臟保護(hù)劑、血脂調(diào)節(jié)劑、肌肉舒緩劑、抗精神病藥、神經(jīng)營養(yǎng)劑、阿片受體激動藥和拮抗劑、副交感神經(jīng)抑制劑、蛋白酶抑制劑、前列腺素、鎮(zhèn)靜劑、性激素(如雄激素、雌激素等)、興奮齊U、交感神經(jīng)抑制劑、血管擴(kuò)張劑、葉黃素以及這些種類的合成物。這些治療藥物會有害腎臟(如環(huán)孢素和兩性霉素B)或心臟(如兩性霉素B和紫杉醇)。足葉乙甙、細(xì)胞因子、核酶、干擾素、寡核苷酸、siRNAs、RNAis和上述物質(zhì)的功能衍生物。本發(fā)明方法非常適用化療藥物。本發(fā)明中含有化療藥物的PEG-脂質(zhì)制劑可被直接注射到腫瘤組織中，以保證其作為載體直接使化療藥物作用在癌細(xì)胞上。在一些情況下，尤其在切除腫瘤后，脂質(zhì)體制劑可以直接植入腔體或作為保護(hù)層應(yīng)用在其它保留的組織中。本發(fā)明中的PEG-脂類化合可用于制備各種劑型，包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳液、油膏、藥膏、凝膠、乳霜、洗劑、滴眼液、粉劑和噴霧劑、以及適合與各類水溶性或不水溶性輔料共用制劑。本發(fā)明中的PEG-脂類化合物可用來將活性藥物遞送到體內(nèi)靶形細(xì)胞。該組合物通過直接口服、注射(如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、腸外注射、腹腔內(nèi)注射、直接注射到癌細(xì)胞和需治療的部位)、吸入、粘膜、局部和/或直腸或通過現(xiàn)有的或開發(fā)的其它方法進(jìn)行遞送。含PEG磷脂的配方也可在局部給藥，如乳膏、皮膚藥膏、皮膚干燥柔軟劑、保濕乳液等。就臨床使用而言，本發(fā)明提供藥物制劑方法可包含一個或多個活性藥物適用疾病治療。本發(fā)明提供一種藥物制劑的方法，其含有一個或多個活性藥物，可用來治療某種疾病。一般情況下，這種疾病存在于人類和動物當(dāng)中。例如在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種疾病為癌癥，該制劑包含一個或多個抗癌劑作為活性藥物。根據(jù)本發(fā)明，該藥物制劑可獨(dú)立使用或作為其它治療方式(化療或放療)的輔助療法用來治療出現(xiàn)在頭、頸、腦、血液、乳房、肺、胰腺、骨、脾、膀胱、前列腺、睪丸、結(jié)腸、腎、卵巢和皮膚等的癌癥。本發(fā)明中含一個或多個抗癌藥物的制劑非常適合用來治療白血病，如急性白血病(急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓細(xì)胞白血病)。本發(fā)明中的組合物和方法也可以用來治療卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)0下列結(jié)構(gòu)圖解可對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式10在化學(xué)結(jié)構(gòu)式10中，“X”是連接基團(tuán)，包括氧基、巰基、氨基、-COO-,-0C00-、琥珀酰、鹵化物及表3和表4中所列基團(tuán)；“η”表示重復(fù)單位數(shù)。這些結(jié)構(gòu)代表了將一條鏈長分散度單一(monodisperse)的PEG連接到甘油中心架構(gòu)上的中間體，因此“η”一般在5_23之間。PEG鏈通過連續(xù)醚化進(jìn)行擴(kuò)展，首先從三甘醇或四甘醇等較小的鏈開始(這些鏈通過連接基團(tuán)直接連接在甘油上中心架構(gòu)上)。PEG鏈的末端基(r)可以是，但不限于甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式11在化學(xué)結(jié)構(gòu)式11中，“X”是連接基團(tuán)，包括氧基、巰基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、鹵化物及表3和表4中所列基團(tuán)?！唉恰北硎局貜?fù)單元數(shù)。這些結(jié)構(gòu)表示將兩條鏈長分散度單一(monodisperse)的PEG鏈連接到甘油中心架構(gòu)上的最后一個步驟?！癛”是一個烷基基團(tuán)，如飽和(見表1)或不飽和脂肪酸(見表2)、膽?；捌溲苌?見表5)。PEG端基(r)可為甲基等。(a)(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式12在化學(xué)結(jié)構(gòu)式12中，“X”是連接基團(tuán)，包括氧基、巰基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、鹵鹵化物及表3和表4中所列基團(tuán)。“η”表示重復(fù)單位數(shù)。這些結(jié)構(gòu)表示將兩條鏈長分散度單一(monodisperse)的PEG鏈連接到甘油中心架構(gòu)上的最后一個步驟。同樣，PEG鏈通過連續(xù)醚化進(jìn)行擴(kuò)展，首先從三甘醇或四甘醇等較小的鏈開始(這些鏈通過連接基團(tuán)直接連接在甘油中心架構(gòu)上)?！癛”是一個烷基基團(tuán)，如飽和(見表1)或不飽和脂肪酸(見表2)、膽?；捌溲苌?見表5)。PEG端基(r)可為甲基等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式13在化學(xué)結(jié)構(gòu)式13中，“X”和“L”為相同或不同的連接基團(tuán)，包括氧基、巰基、氨基、-C00-、-0C00-、琥珀酰、鹵化物及表3和表4中所列基團(tuán)?！唉恰北硎局貜?fù)單元數(shù)。這些結(jié)構(gòu)表示將兩條鏈長分散度單一(monodisperse)的PEG鏈連接到甘油中心架構(gòu)上的最后一個步驟。因此“η”一般在5-12之間?！癛”是一個烷基基團(tuán)，如飽和(見表1)或不飽和脂肪酸(見表2)、膽?；捌溲苌?見表5)。PEG末端基可為甲基等。本發(fā)明的實(shí)施方案此處描述了藥劑和組合的制備，該制劑含純化聚乙二醇脂類化合物以增加活性藥物的溶解度及提高其傳遞能力。優(yōu)良的藥劑配方和組合在本文中已基本作了介紹，當(dāng)然不同的藥物可具有不同的最佳配方。對于靜脈注射溶液，優(yōu)選的藥物濃度在0.-30%之間，0.5%-10%更優(yōu)選，0.5%-5%則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG-脂類化合物)是1比20，1比10為更優(yōu)選，1比5則為最優(yōu)選。對于口服溶液，優(yōu)選的藥物濃度在-40%之間，2.5%-30%更優(yōu)選，5%-30%則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG-脂類化合物)是0.5比20，1比5為更優(yōu)選，1比3則為最優(yōu)選。作為眼藥制劑，優(yōu)選的藥物濃度在0.01%-5%之間，0.05%-2%更優(yōu)選，0.1%-2%則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG-脂類化合物)是1比20，1比3為更優(yōu)選，1比2則為最優(yōu)選。作為外用溶液，優(yōu)選的藥物濃度在0.05%-5%之間，0.-5%更優(yōu)選，0.1-2%則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG-脂類化合物)是1比20，1比3為更優(yōu)選，1比2則為最優(yōu)選。對于口服膠囊，優(yōu)選的藥物含量在10mg-250mg之間，25mg-200mg更優(yōu)選，25mg-100mg則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG_脂類化合物)是1比10，1比5為更優(yōu)選，2比5則為最優(yōu)選。作為外用制劑，優(yōu)選的藥物濃度在0.05%-5%之間，0.-5%更優(yōu)選，0.5-2%則最優(yōu)選。本發(fā)明的PEG-脂類化合物與藥物的優(yōu)選比例(藥物PEG-脂類化合物)是1比50，1比10為更優(yōu)選，1比2則為最優(yōu)選。除了已舉例說明的如何以一個甘油為中心架構(gòu)和一條純化的PEG鏈的聚合的脂類化合物外。本發(fā)明同時包括其它可以形成或作為該類PEG-脂基化合物的中心架構(gòu)的化合物分子，其中包括3-氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1，2-丙二醇(3-bromo-l,2-propanediol)、3_氣_1，丙二酉享(3-chloro-l,2-propanediol)、3_氣_1，2_丙二醇(3-fluoro-l，2-propanediol)、DL-甘油酸(DL-glycericacid)、雙羥甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)禾口1,2,4-丁三酉享(1,2,4-butanetriol)已及多種氨基酸包括天門冬氨酸、谷氨酸均可作為中心架構(gòu)來合成與以甘油為中心架構(gòu)相似的PEG-脂類化合物。凡是氨基酸含有二個羧基或二羥基或者二氨基尤其適合作為該類PEG-脂基化合物的中心架構(gòu)，優(yōu)選的氨基酸為天門冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、絲氨酸(Serine)和蘇氨酸(Threonine)，更優(yōu)選的氨基酸是天門冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸，并且最優(yōu)選的氨基酸是天門冬氨酸、谷氨酸和絲氨酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式14是本發(fā)明中用天門冬氨酸作為中心架構(gòu)合成的一種綴合物。合成此綴合物的起始原料為油醇而非油酸，因?yàn)榘被嶂幸延袃蓚€羧基存在。PEG通過琥珀酸連接基團(tuán)連接在中心架構(gòu)上。任何中心架構(gòu)的變化，PEG鏈(或可替代聚合物鏈)都是鏈長分散度單一(monodisperse)分子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>化學(xué)結(jié)構(gòu)式141，4_二油酰-2-(mPEG_12-琥珀酰氨基酸)天門冬氨酸表6中為幾個類似的以氨基酸為中心架構(gòu)或鏈接基團(tuán)的例子。表6本發(fā)明所使用氨基酸為中心架構(gòu)或鏈接基團(tuán)的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>丙二醇和亞甲基二醇低聚物可用于替代乙二醇聚合物的單體，其也可以生成基本構(gòu)架的共聚物或嵌段共聚物。例如，本發(fā)明方法中使用的PEG試劑可以是任何一種PEG衍生物，其可與中心甘油上的羥基或氨基反應(yīng)，也可與3-氨基-1，2-丙二醇基團(tuán)或其它連接基團(tuán)上的功能基團(tuán)反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種包含PEG的脂類化合物的架構(gòu)，PEG脂類化合物由下列物質(zhì)組成一個甘油中心架構(gòu)；一或二個共價連接在甘油中心架構(gòu)上的脂質(zhì)基團(tuán)；一或二個共價連接在甘油中心架構(gòu)上的PEG鏈，其中PEG鏈分子量約在200-1200道爾頓之間。本發(fā)明的PEG脂類化合物分子所含PEG鏈具有如下特征其PEG鏈中75%的PEG分子具有相同的分子量，甚至可能90%以上具有相同分子量。PEG鏈的分子量可能在500道爾頓或500道爾頓以上。脂質(zhì)可能是烷基，該烷基可能是選于表1所列飽和烷基和表2所列的非飽和烷基。該組合物也可能還包含另一個共價連接在甘油中心架構(gòu)上的脂質(zhì)。脂質(zhì)可能是膽汁酸，該膽汁酸可能是選于表5所列的膽汁酸其也包括膽固醇類。該脂質(zhì)也同時可能是一個烷基和一個膽汁酸。此外，該P(yáng)EG脂類化合物也可能包含一個連接基團(tuán)(在甘油中心架構(gòu)和PEG鏈之間)，該連接基團(tuán)可能是選自由-S-、-ο-、-N-、-OCOO-和表3所列連接基團(tuán)組成的組的成員。此外，該組合物也可能包含另一個共價連接在甘油中心架構(gòu)上的PEG鏈，甘油中心架構(gòu)與這個PEG鏈之間的連接基團(tuán)可能是選自介單的-O-C(0)-、-O-,-S-、-NH-C(0)-等基團(tuán)或選于表3和表4中所列的基團(tuán)。另一方面，本發(fā)明也包含如前所述的PEG脂類化合物，其中甘油中心架構(gòu)被其它中心架構(gòu)所取代，如3-氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1，2-丙二酉享(3-bromo-l,2-propanediol)>3-氣_1，2_丙二酉享(3-chloro-l,2-propanediol)>3-氟-1，2-丙二醇(3-fluoro-l,2-propanediol)、DL_甘油酸(DL-glycericacid)、雙羥甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)和1,2,4-丁三酉享(1,2,4-butanetriol)以及多種氨基酸包括天門冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、絲氨酸(Serine)和蘇氨酸(Threonine)。另一個方面，發(fā)明同時申明如前所述的PEG脂類化合物也包含其他種的高分子聚合物或聚合如聚亞甲基甘醇polymethyleneglycol、聚丙烯甘醇polypropyleneglycol及包括由甲甘酉享(methyleneglycol)、丙二酉享(propyleneglycol)或乙二酉享(ethyleneglycol)為單體而混合組成(Co-polymer)的共聚物。另一方面，利用本發(fā)明優(yōu)勢包括提高活性藥物的生物利用度和/或水溶解度.本發(fā)明的PEG脂類化合物可以配制含有一個或多個藥物的制劑用于動物或人類臨床。另一方面，本發(fā)明包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和/或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>結(jié)構(gòu)式3其中η的取值在3-23之間；R為脂類基團(tuán)；X是連接基團(tuán)，X可選自氧基、巰基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、鹵化物或表3和表4所列的連接基團(tuán)，其分子量在14-620道爾頓之間。η的取值可在4-12之間，7-12之間則更優(yōu)選。PEG鏈末端基的分子量在15-210道爾頓之間，其可以是羥基，甲基或者氨基酸等。R可能為選于表1或表2的烷基基團(tuán)。R可能為選于表5的膽汁酸。R亦可能為膽固醇。本發(fā)明同時也包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和/或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>結(jié)構(gòu)式4η取值在3-23之間；R為脂類基團(tuán)；X是連接基團(tuán)，X可是相同的或不同的連接基團(tuán)，X可選自氧基、巰基、氨基、-C00-,-0C00-、琥珀酰、鹵化物或表3和表4所列的連接基團(tuán)，其分子量在14-620道爾頓之間。η的取值可在4-12之間，7_23之間則更優(yōu)選。PEG鏈末端基的分子量在15-210道爾頓之間，其可以是羥基，甲基或者氨基酸等。R可能為選于表1或表2的烷基基團(tuán)。R可能為選于表5的膽汁酸。R亦可能為膽固醇。本發(fā)明進(jìn)一步包含具有如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>結(jié)構(gòu)式5η取值在3-23之間；R為脂類基團(tuán)；L和X均為連接基團(tuán)，L可以與X相同或不同的連接基團(tuán)，L可選自氧基、巰基、氨基、-C00-、-0C00-、琥珀酰、鹵化物或表3和表4所列的連接基團(tuán)，其分子量在14-620道爾頓之間。η的取值可在4-12之間，7_23之間則更優(yōu)選。PEG鏈端基的分子量在15-210道爾頓之間，其可以是羥基或甲基。R可能為選于表1或表2的烷基基團(tuán)。R可能為選于表5的膽汁酸。R亦可能為膽固醇。X可選自氧基、巰基、氨基、-COO-、-0C00-、琥珀酰(succinyl)、鹵化物或表3和表4所列的連接基團(tuán)。本發(fā)明所提供的聚乙二醇脂類綴合物，有助于提高藥物的水溶解度和藥理學(xué)特性，可廣泛的應(yīng)用于臨床人類或動物藥物制劑，對藥物制劑技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新具有重大的意義。圖1描述了PEG-12-雙去氫膽酰甘氨酰甘油酯的3_維結(jié)構(gòu)圖2描述了伊曲康唑靜脈注射溶液在小鼠體內(nèi)的藥物(代謝)動力學(xué)特征圖3描述了伊曲康唑口服溶液在小鼠體內(nèi)的藥物(代謝)動力學(xué)特征。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:固體制劑先往一個帶有螺旋攪拌葉片的不銹鋼容器中加入液體聚乙二醇(PEG)脂類化合物，爾后加入原料藥并加溫到55°C_65°C和持續(xù)地衡速攪拌至到該藥物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。在另一個單獨(dú)的容器里，加熱固體聚乙二醇脂類化合物(熔點(diǎn)高于30°C)使其熔化或溶解在乙醇里而后并入含原料藥的容器里持續(xù)地衡速攪拌至到其成為完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。必要時可用抽真空除去乙醇。趁熱將其裝入膠囊殼或預(yù)先設(shè)計(jì)的包裝容器(模具)中。將被填滿的膠囊或模具放進(jìn)2-8°C冷藏室內(nèi)，數(shù)小時后其乳狀混合物將結(jié)成固體。配方示例見表7。表7固體制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>此例中液體PEG-脂類綴合物可為GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。固體脂類化合物為GDS-12、DSB-12、GD0-23、GD0-27、GDM-23、GDM-27或GDS-23。藥物可為度他雄胺(Dutasteride)、莫達(dá)非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esom印razole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑或其它抗菌或抗生素藥物。實(shí)施例2:固體制劑先往一個帶有螺旋攪拌葉片的不銹鋼容器中加入液體聚乙二醇(PEG)脂類化合物，爾后加入原料藥并加溫到55°C_65°C和持續(xù)地衡速攪拌至到該藥物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。在另一個單獨(dú)的容器里，加熱固體維生素E琥珀酸酯-聚乙二醇(TPGS-VE)化合物(熔點(diǎn)高于55°C)使其熔化或溶解在乙醇里而后并入含原料藥的容器里持續(xù)地衡速攪拌至到其成為完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。必要時可用抽真空除去乙醇。趁熱將其裝入膠囊殼或預(yù)先設(shè)計(jì)的包裝容器(模具)中。將被填滿的膠囊或模具放進(jìn)2-8°C冷藏室內(nèi)，數(shù)小時后其乳狀混合物將結(jié)成固體。配方示例見表8。表8TPGS-VE固體制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>液體綴合物為GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。藥物可為度他雄胺(Dutasteride)、莫達(dá)非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esomeprazole)、雷怕霉素(rapamycin)>三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素藥物。實(shí)施例3:口服溶液制劑先往一個帶有螺旋攪拌葉片的不銹鋼容器中加入液體聚乙二醇(PEG)脂類化合物，爾后加入原料藥并加溫到55°C_65°C和持續(xù)地衡速攪拌至到該藥物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。然后在充分的攪拌下往容器中緩慢加入已溶解的藥用輔料，繼續(xù)攪拌直至達(dá)到一種完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。配方示例見表9。表9口服溶液制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>液體綴合物為GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。藥物可為度他雄胺(Dutasteride)、莫達(dá)非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esomeprazole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素藥物。若需要，鹽酸或氫氧化鈉可以用來調(diào)節(jié)pH值，目標(biāo)PH值在4.0-7.0之間。實(shí)施例4環(huán)孢霉素眼用制劑往一個帶有螺旋攪拌器的容器中加入聚乙二醇脂，一邊加入環(huán)孢霉素藥物一邊不停地?cái)嚢瑁^續(xù)攪拌直至該藥物均勻分散在脂中。然后在充分的攪拌下緩慢加入已溶解的藥用輔料和消過毒的純化水，繼續(xù)攪拌直至達(dá)到一種完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。配方示例見表10。表10環(huán)孢霉素眼用制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>液體綴合物(聚乙二醇脂)為GDM-12、GD0-12、GDC-12、GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。藥物可為度他雄胺(Dutasteride)、莫達(dá)非尼(modafinil)、硝苯地平(nifedipine)、艾美拉唑(esom印razole)、雷怕霉素(rapamycin)、三唑(triazoles)或其它抗菌或抗生素藥物。若需要，鹽酸或氫氧化鈉可以用來調(diào)節(jié)PH值，目標(biāo)pH值在6.0-7.4之間。實(shí)施例5:注射液制劑除pH值在6.0-8.0之間外，通常還要求消毒和無菌包裝，注射液制劑可按實(shí)例3方法制備。配方示例見表11。表11注射液制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>液體綴合物(聚乙二醇脂)為GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。若需要，鹽酸或氫氧化鈉可以用來調(diào)節(jié)PH值，目標(biāo)pH值在6.5-7.4之間。藥物可以是三唑(triazoles)如泊沙康唑(posaconazole),伏立康唑(voriconazole)、伊曲康唑(itraconazole)或雷怕霉素(rapamycin)或環(huán)孢素(cyclosporines)或他克莫司(tacrolimus)或硝苯批唆(nifedipine)或紫杉醇(paclitaxel)或多西他奇(docetaxel)或吉非替尼(gefitinib)或異丙酚(propofol)或利福平(rifampin)或安定(diaz印am)或那非那韋(nelfinavir)或其它三唑或其它抗菌或抗生素活性劑。實(shí)施例6依曲康唑配方的藥物(代謝)動力學(xué)特征和生物利用度本研究采用由三只雄性小鼠((B6D2F1)組成的組群，在伊曲康唑靜脈推注后0小時、0.08小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、16小時和24小時，或伊曲康唑口飼后0小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、16小時和24小時獲得的肝素化小鼠的血清樣品，進(jìn)行樣品分析并得到相關(guān)的藥物(代謝)動力學(xué)參數(shù)。為了確定每種藥物濃度，首先使用乙腈對樣品預(yù)處理將藥物與血漿分并離去除樣品中的蛋白質(zhì)后，使用高效液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)定量分析并得到相關(guān)的藥物濃度。然后通過藥理藥代計(jì)算機(jī)軟件(WinNonlin)程序(5.2版)對藥物(代謝)動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行房室模型分析。圖2中顯示了依曲康唑制劑在小鼠體內(nèi)的藥物(代謝)動力學(xué)特征，其中(1)是以10毫莫爾(mM)的磷酸鹽緩沖液(pH值為7.4)為介質(zhì)和GDO-12為載體的制劑(藥物和PEG-脂類化合物的比例為110)，⑵是以10毫莫爾(mM)的磷酸鹽緩沖液(pH值為7.4)為介質(zhì)和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Crem0ph0r))-5%甲醇為載體的制劑。使用靜脈注射給藥，注射劑量為20mg/kg。DAG-PEG(I)為載體的制劑和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor))-5%甲醇為載體的制劑⑵的曲線下面積(AUC)值分別為5441μg·hr/mL禾口986μg·hr/mLο圖3中顯示了依曲康唑制劑在小鼠體內(nèi)的藥物(代謝)動力學(xué)特征，其中(1)是以10毫莫爾(mM)的磷酸鹽緩沖液(pH值為7.4)為介質(zhì)和GD0-12為載體的制劑(藥物和PEG-脂類化合物的比例為110),(2)是以10毫莫爾(mM)的磷酸鹽緩沖液(pH值為7.4)為介質(zhì)和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Crem0ph0r))-5%甲醇為載體的制劑。使用口服給藥，注射劑量為20mg/kg。DAG-PEG(I)為載體的制劑和10%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor))-5%甲醇為載體的制劑(2)的相對生物利用度(基于AUCch2^w)分別為63%和45%。實(shí)施例7:外用乳膏制劑先往一個帶有螺旋攪拌葉片的不銹鋼容器中加入液體聚乙二醇(PEG)脂類化合物，爾后加入原料藥并加溫到60°C_65°C和持續(xù)地衡速攪拌至到該藥物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。繼續(xù)攪拌并加入有機(jī)酸、膽固醇和甘油，然后再加入乙醇和乙氧基二甘醇，最后加入聚羧乙烯ETD2020、純化水和三乙胺。繼續(xù)攪拌直至達(dá)到一種完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。配方示例見表12。表12外用乳膏制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>液體綴合物(聚乙二醇脂)為GDM-12、GD0-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH。若需要，鹽酸或氫氧化鈉可以用來調(diào)節(jié)PH值，目標(biāo)pH值在6.5-7.4之間。脂質(zhì)可以是GDM-12、⑶0_12、⑶C_12、GDM-600、GD0-600、GDC-600、G0B-12、GMB-12、G0BH、GMBH、GCBH、GCBH、GPBH、GDS-12，或其任一組合。有機(jī)酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目標(biāo)PH值在3.5-7.0之間。如需要，可用氫氧化鈉來調(diào)節(jié)PH值。藥物可以是伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、偌維康唑(Equaconazole)、特比萘芬(Terbinafine)、阿莫羅芬(Amorolfine)、萘替芬(Naftifine)、布替萘(Butenafine)、苯甲酸(Benzoicacid)、環(huán)吡酮(Ciclopirox)、殺癬靈(Tolnaftate)、^^一烯酸(Undecylenicacid)、氟胞嘧啶(Flucytosine)、灰黃霉素(Griseofulvin)、、鹵普羅近(Haloprogin)酸S鈉(Sodiumbicarbonate)、氟輕松(Fluocinoloneacetonide)或其它抗菌或抗生素藥物。實(shí)施例8:外用溶液制劑外用溶液組制劑可按照實(shí)例7所示制備，配方示例見表13。表13外用溶液制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>液體綴合物(聚乙二醇脂)為GDM-12、GDO-12,GDC-12,GDM-600,GD0-600、GDC-600、GOB-12,GMB-12,GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH或其任一組合。有機(jī)酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目標(biāo)PH值在3.5-7.0之間。如需要，可用氫氧化鈉來調(diào)節(jié)PH值。藥物可以是伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、偌維康唑(Equaconazole)、特比萘芬(Terbinafine)、阿莫羅芬(Amorolfine)、萘替芬(Naftifine)、布替萘(Butenafine)、苯甲酸(Benzoicacid)、環(huán)吡酮(Ciclopirox)、殺癬靈(Tolnaftate)、^^一烯酸(Undecylenicacid)、氟胞嘧啶(Flucytosine)、灰黃霉素(Griseofulvin)、、鹵普羅近(Haloprogin)酸S鈉(Sodiumbicarbonate)、氟輕松(Fluocinoloneacetonide)或其它抗菌或抗生素藥物。實(shí)施例9阿奇霉素(Azithromycin)眼用藥物制劑先往一個帶有螺旋攪拌葉片的不銹鋼容器中加入液體聚乙二醇(PEG)脂類化合物，爾后加入不斷攪拌下加入阿奇霉素原料藥和持續(xù)地衡速攪拌至到該藥物完全分散溶入在聚乙二醇脂中。然后在充分?jǐn)嚢柘戮徛尤腩A(yù)溶解的輔料和無菌純化水，繼續(xù)攪拌直至達(dá)到一種完全均質(zhì)溶液狀態(tài)。配方示例見表14。表14阿奇霉素眼用藥物制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>液體綴合物(聚乙二醇脂)為GDM-12、GDO-12,GDC-12,GDM-600、GD0-600、GDC-600、GOB-12、GMB-12、GOBH、GMBH、GCBH、GCBH或GPBH或其任一組合。有機(jī)酸可以是乳酸、丙酮酸或乙醇酸。目標(biāo)PH值在7.05-7.8之間。如需要，可用鹽酸或氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH值。阿奇霉素優(yōu)選的濃度在0.5-3%之間，0.5-2%為更佳，1-2%則為最佳。聚乙二醇脂和藥物(聚乙二醇脂與環(huán)孢霉素之比)優(yōu)選的比例是120，13比例為更佳，12比例則為最佳。權(quán)利要求聚乙二醇脂類綴合物，其構(gòu)造包括(a)一個由甘油分子形成的中心架構(gòu)；(b)一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的脂類基團(tuán)；(c)一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的聚乙二醇(PEG)鏈，該P(yáng)EG鏈的分子量在200-1200道爾頓之間，并且鏈中75％以上的PEG具有相同的分子量。2.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述的PEG鏈中，90%以上的PEG具有相同的分子量。3.如權(quán)利要求2所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于PEG鏈的分子量大于300道爾頓。4.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述的脂類基團(tuán)為烷基。5.如權(quán)利要求4所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述烷基選自下列烷基基團(tuán)中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)1(icooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)20cooh、ch3(ch2)3ch=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C00H、CH3(CH2)4CH=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3C00H醒、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)nC00H。6.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于它還具有一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的第二脂類基團(tuán)。7.如權(quán)利要求6所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于該第二脂類基團(tuán)是一個烷基基團(tuán)，選自下列烷基基團(tuán)中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)10cooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)2(icooh、ch3(ch2)3ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)5ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)7ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=chch2ch=CHCH2CH=CH(ch2)3cooh—,ch3(ch2)7ch=CH(CH2)nC00H。8.如權(quán)利要求6所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述的第二脂類基團(tuán)是膽汁酸，選自下列膽汁酸膽酸(Cholicacid)、脫氧膽酸(Desoxycholicacid)、33-羥基-D5-膽烯酸(5-Cholenicacid-30_ol)、去氫膽酸(Dehydrocholicacid)、甘氨膽酸(Glycocholicacid)、甘氨脫氧膽酸(Glycodeoxycholicacid)、鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholicacid)、甘氨鵝脫氧膽酸(Glycochenodeoxycholicacid)、熊去氧膽酸(Ursodeoxycholicacid)、膽石酸(Lithocholicacid)、豬去氧膽酸(Hyodeoxycholicacid)、3，7-二酮-D5-膽烷酸(53-Cholanicacid-3，7-dione)。9.如權(quán)利要求6所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述的第二脂類基團(tuán)是膽固醇。10.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于還包括一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的第二PEG鏈。11.如權(quán)利要求10所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于還包括甘油中心架構(gòu)和PEG鏈之間的連接基團(tuán)。12.如權(quán)利要求11所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述連接基團(tuán)選自下列基團(tuán)中-S-、-0-、-N-、-0C00-、氨基甲酰-羧酸、n-氨基-烷基-酰胺、n-羥基-烷基-酰胺、烷基-二酰胺、二氨基_羧酸、n-氨基-醇、二氨基、n-氨基-烷基-氨基甲酸、n-氨基(甲基硫代)丙酰胺、n-巰基羧酸、n-巰基-a-氨基羧酸、n_巰基-烷基-氨基甲酸、n-巰基-丙基-硫-羧酸、氨基硫醇、n-巰基乙醇、二巰基、n-氨基(甲基硫代)n丙酸、n-羥基-羧酸、n-氨基-羧酸、雙-羧酸、二醇、羥基_烷基-氨基甲酸n-羥基(甲基硫代)n丙酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、白胺酸、賴胺酸、蛋氨酸、苯基丙胺酸、脯氨酸、絲胺酸、蘇胺酸、色氨酸、酪胺酸、纈胺酸。13.如權(quán)利要求11所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述連接基團(tuán)選自下列基團(tuán)中貝塔(beta)氨基酸、硒代半胱氨酸(selenocysteine)，羊毛硫氨酸(lanthionine)、2_氨基異丁酸(2-aminoisobutyricacid)>脫S_丙氨酸(dehydroalanine)禾口偽卩SIM了St(gamma-aminobutyricacid)。14.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于其甘油中心架構(gòu)可被其它中心架構(gòu)替代，這些中心架構(gòu)選自3_氨基-1，2-丙二醇(3-amino-l，2-propanediol)、3-溴-1,2-丙二醇(3-bromo-l，2-propanediol)、3-氯_1，2_丙二醇(3-chloro-l，2—propanediol)、3_氣_1，丙二酉享(3-fluoro-l,2-propanediol)>DL-^油酸(DL-glycericacid)、雙輕甲基丙酸(2-Bis(hydroxymethyl)propionicAcid)禾口1,2,4_丁三醇(l，2，4-bUtanetri0l)及多種氨基酸含有二個羧基或二羥基或者二氨基包括天門冬氨酸(AsparticAcid)、谷氨酸(GlutamicAcid)、谷氨酰胺(Glutamine)、天冬酰胺(Asparagine)、氨羰基丙氨酸、絲氨酸(Serine)和蘇氨酸(Threonine)。15.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于其中PEG鏈可被其它聚合物替代，這些聚合物包括聚亞甲基甘醇polymethyleneglycol、聚丙烯甘醇polypropyleneglycol及包括由甲甘酉享(methyleneglycol)、丙二酉享(propyleneglycol)或乙二醇(ethyleneglycol)為單體而混合組成(Co-polymer)的共聚物。16.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于PEG鏈末端基的分子量在15-210道爾頓之間。17.如權(quán)利要求10所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式選自下述結(jié)構(gòu)式中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述結(jié)構(gòu)式中，rPEG的n取值在4-27之間；R為脂類基團(tuán)；X，L為相同的或不同的連接基團(tuán)。18.如權(quán)利要求17所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于X或L的分子量在14-620道爾頓之間。19.如權(quán)利要求17所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于X或L選自下列基團(tuán)中氧基、巰基、氨基、-COO-、-0C00-、琥珀酰、鹵化物、氨基甲酰-羧酸、n-氨基-烷基-酰胺、n-羥基-烷基-酰胺、烷基_二酰胺、二氨基_羧酸、n-氨基-醇、二氨基、n-氨基-烷基_氨基甲酸、n-氨基(甲基硫代)n丙酰胺、n-巰基羧酸、n-巰基-a-氨基羧酸、n-巰基-烷基-氨基甲酸、n-巰基-丙基-硫-羧酸、氨基硫醇、n-巰基乙醇、二巰基、n-氨基(甲基硫代)n丙酸、n-羥基-羧酸、n-氨基-羧酸、雙-羧酸、二醇、羥基-烷基-氨基甲酸n_羥基(甲基硫代)n丙酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、白胺酸、賴胺酸、蛋氨酸、苯基丙胺酸、脯氨酸、絲胺酸、蘇胺酸、色氨酸、酪胺酸、纈胺酸。20.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于PEG末端基(r)的分子量在15-210道爾頓之間。21.如權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的聚乙二醇脂類綴合物，其特征在于所述的脂類基團(tuán)選自下列基團(tuán)中ch3(ch2)2cooh、ch3(ch2)4cooh、ch3(ch2)6cooh、ch3(ch2)8cooh、ch3(ch2)10cooh、ch3(ch2)12cooh、ch3(ch2)14cooh、ch3(ch2)16cooh、ch3(ch2)18cooh、ch3(ch2)2。cooh、ch3(ch2)3ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)5ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)7ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3ch2ch=chch2ch=chch2ch=ch(ch2)7cooh、ch3(ch2)4ch=chch2ch=chch2ch=CHCH2CH=CH(ch2)3cooh—,CH3(CH2)7CH=CH(CH2)nC00H；或膽酸(Cholicacid)、脫氧膽酸(Desoxycholicacid)、33-羥基-D5-膽烯酸(5-Cholenicacid-30_ol)、去氫膽酸(Dehydrocholicacid)、甘氨膽酸(Glycocholicacid)、甘氨脫氧膽酸(Glycodeoxycholicacid)、鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholicacid)、甘氨鵝脫氧膽酸(Glycochenodeoxycholicacid)、熊去氧膽酸(Ursodeoxycholicacid)、膽石酸(Lithocholicacid)、豬去氧膽酸(Hyodeoxycholic&(^(1)、3，7-二酮-05-膽烷酸(53-Cholanicacid—3，7—dione)；或膽固醇。22.權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明介紹了一種聚乙二醇脂類綴合物，其構(gòu)造包括一個由甘油分子形成的中心架構(gòu)、一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的脂類基團(tuán)及一個與甘油中心架構(gòu)共價連接的聚乙二醇(PEG)鏈，該P(yáng)EG鏈的分子量在200-1200道爾頓之間，并且鏈中75％以上的PEG具有相同的分子量。本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于藥物制劑中，有助于提高藥物的水溶解度和藥理學(xué)特性，可廣泛的應(yīng)用于臨床人類或動物藥物制劑，對藥物制劑技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)新具有重大的意義。文檔編號C08G65/00GK101831067SQ20101018713公開日2010年9月15日申請日期2010年5月31日優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日發(fā)明者吳念,王二新申請人:王二新;吳念