專利名稱：合成低聚物的基本單分散混合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成低聚化合物的方法，更具體而言，涉及合成包含聚乙二醇部分的 低聚物化合物的方法。本發(fā)明提供用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。根據(jù) 本發(fā)明實施例的方法可利用比常規(guī)方法所教導(dǎo)的那些方法更溫和且更有效的反應(yīng)條件。
背景技術(shù)：
用于改善多肽給藥的最重要策略之一是將多肽與諸如聚合部分的各種部分結(jié)合 以改善多肽藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，從而增加抗酸性和抗酶促降解性并且增強(qiáng)這類藥物穿過 粘膜的穿透性。例如，Abuchowski和Davis已經(jīng)描述了各種用于使酶衍生以提供水溶性、 非免疫原性的、在活體內(nèi)穩(wěn)定的產(chǎn)物的方法(“Soluble polymers-Enzyme adducts “， Enzymes as Drugs, Holcenberg 禾口 Roberts 主編，J. Wiley and Sons, New York, N. Y., (1981))。Abuchowski和Davis論述了各種使酶與諸如葡聚糖類(右旋糖酐類)、聚乙烯基 吡咯烷酮類、糖肽類、聚乙二醇和聚氨基酸類的聚合物質(zhì)結(jié)合的方法。據(jù)報道，所得到的結(jié) 合多肽保留其生物活性和其水溶性以便于腸道外應(yīng)用。此外，在美國專利US 4，179，337中，Davis等人報道多肽可與分子量為 500-20，000道爾頓的聚乙二醇或聚丙二醇偶聯(lián)以提供生理學(xué)活性的非免疫原性水溶性多 肽組合物。據(jù)報道該聚乙二醇或聚丙二醇防止多肽活性損失且可在基本沒有免疫原性反應(yīng) 的情況下將該組合物注射到哺乳動物循環(huán)系統(tǒng)中。但是，這些結(jié)合物可能不適合用于口服 給藥。其它研究人員已經(jīng)表明，聯(lián)接于蛋白質(zhì)的聚乙二醇改善了對于變性和酶促消化的 穩(wěn)定性(Boccu 等人，Pharmacological Research Communi cat ion 14，11-120 (1982))。但 是，這些聚合物不含用于增強(qiáng)膜相互作用的組分。因此，所得到的結(jié)合物遭遇上述的相同問 題且不適合用于口服給藥。例如，授予Ekwuribe等人的美國專利US 5，681，811和相關(guān)的美國專利US 5，438，040和US 5，359，030描述了包括偶聯(lián)至包括親油性部分和親水性部分的低聚物的 治療劑的穩(wěn)定的結(jié)合多肽復(fù)合物?！?811專利中描述的多肽-低聚物結(jié)合物的優(yōu)選亞組包 括具有線性聚亞烷基二醇部分和線性烷基部分的聚合物。在本發(fā)明中，發(fā)明人論述生產(chǎn)PEG單甲醚(也稱作甲基-封端的PEG或mPEG)的 新合成方法。本發(fā)明涉及低聚物化合物的合成，其由于包括具有合意反應(yīng)條件的較少數(shù)目 的反應(yīng)步驟以及簡便的純化方法而方便可行。本發(fā)明的化合物解決了上述問題，此外，本發(fā) 明所得到的結(jié)合物適合用于口服給藥，具有增強(qiáng)的活體內(nèi)生物可利用性和其它有利屬性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的本發(fā)明的主要目的是提供一種用于合成低聚化合物的改善方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。
本發(fā)明的陳述因此，本發(fā)明提供一種合成低聚物的基本單分散混合物的方法，所述低聚物包含 由式IV表示的化合物的聚乙二醇部分，所述方法包含以下步驟a.使具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的基本單分散混合物
權(quán)利要求
1. 一種合成低聚物的基本單分散混合物的方法，所述低聚物包含由式IV表示的化合 物的聚乙二醇部分，所述方法包含以下步驟a.使具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的基本單分散混合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟(a)在0°C至40°C的溫度下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述步驟(a)在約25°C的溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(a)中使用的所述堿選自包含甲醇鈉、乙醇 鈉(NaOEt)、鈉金屬(Na金屬)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH)、氫化鈉 (NaH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、碳酸鈉(Na2CO3)和氫氧化鋇(Ba(OH)2)的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟(a)中使用的所述堿為甲醇鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟(b)中式II化合物到式III化合物的 轉(zhuǎn)化在選自包含對甲苯磺酸(PTSA)、對甲苯磺酸吡啶鐺(PPTS)、三氟乙酸(TFA)、甲烷磺酸 (MeSO3H)、乙磺酸(EtSO3H)、苯磺酸(PhSO3H)、硫酸(H2SO4)的組中的化合物存在下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟(b)在0°C至80°C的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述步驟(b)在約80°C的溫度下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟(c)中式III化合物到式IV化合物的轉(zhuǎn)化在亞硫酰氯或乙二酰氯存在下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟(C)中式III化合物到式IV化合物的轉(zhuǎn) 化在非質(zhì)子溶劑存在下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，在步驟(C)中使用的所述非質(zhì)子溶劑選自包 含N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺、四 氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、苯、己烷、戊烷、N-甲基吡咯烷酮、 二氯甲烷、氯仿、四氫化萘、十氫化萘、1，2_ 二氯苯、1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮、或它們的混 合物的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟(c)在0°C至40°C的溫度下進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式III的化合物在N-羥基丁二酰亞胺存在 下活化。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟(c)中的活化在選自以下組中的脂族胺 存在下進(jìn)行，所述組包含一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、一異丙胺、二異 丙胺、一正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、單環(huán)己胺、二環(huán)己胺、或它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述脂族胺為三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成低聚化合物的方法，更具體而言，涉及合成包含聚乙二醇部分的低聚物化合物的方法。本發(fā)明提供用于合成包含聚乙二醇部分的低聚物的改善方法。根據(jù)本發(fā)明實施例的方法可利用比常規(guī)方法所教導(dǎo)的那些方法更加溫和、更有效的反應(yīng)條件。
文檔編號C08G83/00GK102099397SQ200880130359
公開日2011年6月15日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月14日
發(fā)明者斯里尼瓦斯·普萊拉·文卡塔, 里納·維加亞拉格哈范, 錢德拉謝卡·阿斯瓦塔納拉亞納帕 申請人:拜康有限公司