專利名稱：一種載藥隱形眼鏡及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載藥隱形眼鏡及其制備方法，其特征是通過紫外光或熱引發(fā) 固化得到，通過藥液的浸泡得到載藥隱形眼鏡。具體的說，在本發(fā)明中把單取代 環(huán)糊精分子引入隱形眼鏡材料中，利用環(huán)糊精分子可以和藥物分子之間形成包合 物的特性，增加載藥量，控制藥物的釋放速度。特別適用于親脂性藥物，具有強(qiáng) 烈的眼部刺激性的藥物以及穩(wěn)定性差的藥物的眼部給藥，用于治療青光眼等眼部 疾病。
背景技術(shù)：
目前軟性隱形眼鏡主要分為親水性隱形眼鏡和高透氧隱形眼鏡。親水性隱形 眼鏡主要是以聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯(PHEMA)作為本體材料，為了提高材料的 含水量，改善材料的性能，在PHEMA材料中引入N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)或甲基 丙烯酸等親水性單體。高透氧隱形眼鏡材料為硅水凝膠材料，其具有高的透氧系 數(shù)，適合于連續(xù)佩戴.
環(huán)糊精是一類由葡萄糖分子連結(jié)而成的環(huán)狀低聚糖化合物，具有中空的親脂 性空穴，分子表面有多個(gè)羥基。目前環(huán)糊精聚合物的研究主要集中在三個(gè)方向 1)是環(huán)糊精與其他試劑進(jìn)行縮聚反應(yīng)合成環(huán)糊精聚合物；2)環(huán)糊精分子中引入不 飽和鍵，制備成可聚合的乙烯基單體，然后再引發(fā)形成均聚或與其他單體共聚制 備環(huán)糊精聚合物；3)環(huán)糊精固載在高分子骨架上。
由于環(huán)糊精分子中含有大量的羥基，所以關(guān)于乙烯基環(huán)糊精單體的相關(guān)報(bào)道 較少，特別是單取代的乙烯基環(huán)糊精單體的研究很少。具有代表性的單取代的乙 烯基環(huán)糊精單體主要有以下合成路線
Harada A等人(Harada， Furue M, Nozakum S. Cyclodextrin-containing polymers. 1. Preparation of polymers. Macromolecules, 1976， 9: 701-704) 早在1976年報(bào)道了一種單取代乙烯基環(huán)糊精單體的制備方法，他首先用間硝基苯 酚把丙烯酰氯酯化，然后利用間硝基苯酚與環(huán)糊精形成包合物而發(fā)生酯交換反應(yīng)，成功地合成出單取代乙烯基環(huán)糊精單體.劉郁楊等(Synthesis and Characterization of P -Cyclodextrin Based Functional Monomers and its Copolymers with N-isopropylacryiamide- Macromol. Biosci. 2003， 3， 715 - 719.)利用同樣的原理，經(jīng)過三步反應(yīng)也合成了單取代乙烯基環(huán)糊精單體.
Dirk vetter等在專利US005488102A中公開了用雙端位乙烯基的二酯與環(huán)糊 精進(jìn)行反應(yīng)，成功制備了兩種酯鍵連接的單取代乙烯基環(huán)糊精單體.St印hen hannessian等在專利US005959089A中公開了烯丙基醚單取代的環(huán)糊精單體，同樣 對化合物進(jìn)行了保護(hù)。
目前有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道把環(huán)糊精衍生物引入隱形眼鏡材料中。
專利US005391592A對環(huán)糊精的羥基部分衍生為不飽和雙鍵，然后利用硅氫 鍵與雙鍵的加成反應(yīng)，把環(huán)糊精分子引入到硅橡膠材料中，作為隱形眼鏡材料。 利用環(huán)糊精分子中多羥基的親水性，來增加材料的親水性.
專利W096/13511公開了在隱形眼鏡材料中聚合入環(huán)糊精等碳水化合物，但 是這個(gè)專利中制備的不飽和環(huán)糊精衍生物為含有兩個(gè)或多于兩個(gè)的可聚合的不 飽和基團(tuán)，以其作為交聯(lián)劑使用。
日本專利JP3475252用環(huán)糊精和PEG制備了線性環(huán)糊精聚合物.專利EP 1852454A1在此線性聚合物的基礎(chǔ)上引入了丙烯酸基團(tuán)，得到可光固化的環(huán)糊精 大分子單體，來制備水凝膠材料。
環(huán)糊精在眼部給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用始于20世紀(jì)90年代。環(huán)糊精分子可以和多種 藥物形成包合從而改變藥物的理化性質(zhì)，如增加脂溶性藥物的溶解度和穩(wěn)定性、 提高藥物的生物利用度、減少刺激性等，因此，環(huán)糊精在眼部給藥系統(tǒng)的應(yīng)用日 益受到人們的重視，目前已經(jīng)廣泛用作藥物輔料.在眼科用藥中多使用水溶解性
高的羥丙基e-環(huán)糊精。
目前環(huán)糊精在眼科用藥中的應(yīng)用多是制備滴眼液，如US2007149480-A1， WO2007012974-A2， US2006258617-Al等，把環(huán)糊精分子(一般為水中溶解度更大 的羥丙基e-環(huán)糊精)作為輔料加入到滴眼液中.利用環(huán)糊精的包合性質(zhì)來改善 藥物的理化性質(zhì)，或改善劑型缺點(diǎn).其中涉及的眼科用藥物有多種，如乙酰唑 胺，匹羅卡品，環(huán)孢素，地塞米松，地匹福林，前列腺素等。
眼科用藥主要劑型為滴眼液或眼藥膏，為了克服滴眼液在眼部容易流失，眼 藥膏影響視力等造成的耐受性差的劑型缺點(diǎn)，發(fā)展了凝膠型制劑，眼內(nèi)植入劑以
及載藥隱形眼鏡，隱形眼鏡用于載藥來治療眼部疾病已有相關(guān)報(bào)道。
Derya Gulsen (Anuj Chauhan， Dispersion of microemulsion drops in HEMA hydrogel: a potential ophthalmic drug delivery vehicle. Int J" Pharm 2005:292(1 - 2) :95 - 117.)等在隱形眼鏡材料中加載納米?；蛑|(zhì)體，利用其 中納米?；蛑|(zhì)體進(jìn)行載藥；Uchida R (Uchida R, Sato T, Tanigawa H， Uno K. Azulene incorporation and release by hydrogel containing methacrylamide propyltrimenthylammonium chloride, and its application to soft contact lens. J Controlled Release 2003;92(3) :259 - 64.)等制備了離子型水凝膠材 料，應(yīng)用正負(fù)電荷的靜電吸引來提高離子型藥物在材料中的結(jié)合力；HirataniH
(Hiratani H， Alvarez—Lorenzo C. The nature of backbone monomers determines the performance of imprinted soft contact lenses as timolol drug delivery systems. Bioraaterials 2003;25(6) :1105 - 13.)等用分子印跡 方法增加載藥量，減緩藥物的釋放速度；Siddarth Venkatesh (Siddarth Venkatesh， Stephen P. Sizemore， et al， Biomimetic hydrogels for enhanced loading and extended release of ocular therapeutics ， Biomaterials 28 (2007) 717 - 724)等模擬抗體與抗原的特異性結(jié)合能力，制備了仿生型的水凝 膠。
本專利涉及的是一種載藥隱形眼鏡及其制備方法，不同于現(xiàn)有的隱形眼鏡及 其載藥方法，其特征在于把高含量的單取代乙烯基環(huán)糊精單體共價(jià)聚合到交聯(lián)高 分子水凝膠隱形眼鏡中作為藥物的結(jié)合位點(diǎn)，制備方法為聚合單體，交聯(lián)劑和環(huán) 糊精單體混合，加入引發(fā)劑，紫外光或熱引發(fā)固化得到高分子網(wǎng)絡(luò)水凝膠，載藥 通過在一定濃度的藥液中浸泡完成。這種載藥隱形眼鏡可以延長藥物作用時(shí)間， 提供生物利用度，用于治療青光眼等眼部疾病。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種載藥隱形眼鏡及其制備方法。 技術(shù)方案本發(fā)明涉及一種載藥隱形眼鏡及其制備方法，與以往的載藥隱形 眼鏡的制備方法不同，本載藥隱形眼鏡是在隱形眼鏡材料中弓I入高含量的單取代 環(huán)糊精分子，利用環(huán)糊精分子可以和藥物分子形成包合作用的特點(diǎn)，增加隱形眼 鏡對藥物分子的親和力，增加載藥量，并控制藥物的釋放速度.
本發(fā)明涉及載藥隱形眼鏡，包括單取代環(huán)糊精單體、聚合單體、交聯(lián)劑共聚 得到的交聯(lián)高分子水凝膠與乙酰唑胺、醋甲唑胺、葛根素、或甜列腺素中的一種 或幾種結(jié)合的隱形眼鏡。
所述的單取代環(huán)糊精單體為R'—^"C—》CH2，其中@為0-環(huán)糊 精或e -環(huán)糊精或Y -環(huán)糊精；A為N或0雜原子，R,為烷基或含有N， 0原子 的碳?xì)浠衔?，R2為甲基或H。
所述的聚合單體為甲基丙烯酸-2-羥乙酯，N-乙烯基吡咯垸酮，(甲基)丙 烯酸甲酯或(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸，N-乙烯基酰胺，二甲基丙烯 酰胺，3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，有機(jī)硅大單體，其中 的一種或幾種的混合物。
所述的交聯(lián)劑為二或三(甲基)丙烯酸多元醇酯。有機(jī)硅大單體為
<formula>complex formula see original document page 7</formula>
其中R,為甲基或氫；R2, R:,， R4, R5為Crc,2烷基或三甲基硅氧烷基團(tuán)；X為 - NHC00 -或-00CNH - R - NHC00 -，其中R為的烷基；a, c為廣20的整數(shù)、 d為2~30的整數(shù)、b為0 20的整數(shù)；Y為以下結(jié)構(gòu)1與結(jié)構(gòu)2的組合，
<formula>complex formula see original document page 7</formula>R7 d) R9 (2)
其中結(jié)構(gòu)單位比e/f為0.1~10; R6, &為(T"碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含氟的Crc'2 碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)、R8, R9為碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含有氧原子的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。
載藥隱形眼鏡的制備方法將聚合單體、交聯(lián)劑、單取代環(huán)糊精單體和引發(fā) 劑混合均勻，注入模具中，用紫外光或加熱引發(fā)固化，脫模后浸入溶劑中，除去 未反應(yīng)的單體，得到交聯(lián)高分子水凝膠隱形眼鏡，然后放置在濃度為0.01% 10% 的藥物的水溶液中浸泡，所述的藥物為乙酰唑胺、醋甲唑胺、葛根素、前列腺素、 匹羅卡品、環(huán)孢素、地塞米松、地匹福林中的一種或幾種。
所述的溶劑是水、食鹽水、異丙醇、乙醇、磷酸鹽緩沖液中的一種或幾種。 將聚合單體、交聯(lián)劑、單取代環(huán)糊精單體和引發(fā)劑混合均勻時(shí)加入稀釋劑，
所述的稀釋劑是水、異丙醇、正丙醇中的一種或幾種。
加載的藥物為眼部用藥，如乙酰唑胺，醋甲嘩胺，葛根氣匹羅卡品，環(huán)孢
素，地塞米松，地匹福林等，包含以上提到的藥物但不受限于所述的藥物，特征
是眼科用藥，而且這種眼科用藥可以和環(huán)糊精分子形成包合物。
以上所提到的環(huán)糊精為a-環(huán)糊精，0-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精中的一種或幾種。 技術(shù)效果相較于目前文獻(xiàn)報(bào)道的載藥隱形眼鏡及其制備方法，本發(fā)明涉及
的載藥隱形眼鏡具有如下技術(shù)優(yōu)點(diǎn)
1) 本發(fā)明涉及的載藥隱形眼鏡是由單取代的環(huán)糊精單體與聚合單體、交聯(lián)劑聚 合得到的交聯(lián)高分子水凝膠，環(huán)糊精結(jié)構(gòu)單元可以穩(wěn)定地固定在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié) 構(gòu)中。
2) 加入的環(huán)糊精單體為單乙烯基取代環(huán)糊精單體，可以較大范圍內(nèi)改變環(huán)糊精 單體的加入量，從而控制隱形眼鏡的載藥量。
3) 本發(fā)明涉及的載藥隱形眼鏡是將交聯(lián)高分子水凝膠浸泡在藥液中，使藥物分 子結(jié)合到環(huán)糊精分子的疏水空腔中，并通過改變浸泡藥液的濃度，控制眼鏡 中藥物的含量，制備工藝簡單、易控。
4) 本發(fā)明涉及的載藥隱形眼鏡中藥物分子與環(huán)糊精結(jié)合，可以有效延緩藥物的 釋放。
5) 本發(fā)明涉及的載藥隱形眼鏡在藥物釋放前后尺寸不變。
6) 本發(fā)明涉及的載藥隱形眼鏡可以控制釋放乙酰唑胺，醋甲唑胺，葛根素，匹 羅卡品，環(huán)孢素，地塞米松，地匹福林等一種或多種藥物。 為表述的方便采用了載藥隱形眼鏡的表述，但其應(yīng)用不局限于作為載藥隱形
眼鏡，更廣泛的用途是作為眼部疾病治療用藥膜，如眼內(nèi)植入劑等.


圖l.負(fù)載葛根素的隱形眼鏡的藥物釋放曲線(浸泡液葛根素濃度0.16mg/ml) 圖2.負(fù)載葛根素的隱形眼鏡的藥物釋放曲線(浸泡液葛根素濃度0.802mg/ml) 圖3.佩戴載藥隱形眼鏡后兔淚液中葛根素濃度與時(shí)間的關(guān)系。隱形眼鏡預(yù)先 在葛根素濃度為(A): 0.334mg/ml; (B): 0.802mg/ml的溶液中浸泡處理載藥。
圖4.佩戴載藥隱形眼鏡后兔眼房水中葛根素濃度與時(shí)間的關(guān)系。隱形眼鏡預(yù)先 在葛根素濃度為0.802mg/ml的溶液中浸泡處理載藥。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及載藥隱形眼鏡，其特征在于載藥隱形眼鏡是特異結(jié)合藥物分子的 含環(huán)糊精的交聯(lián)高分子水凝膠。交聯(lián)高分子水凝膠是由如下單體共聚得到的含環(huán)
<formula>complex formula see original document page 9</formula>糊精的交聯(lián)高分子水凝膠。(1)單取代的環(huán)糊精單體^5卜—^—0^—0=eH2，
其中@為a-環(huán)糊精或e-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精；A為N或O雜原子，R為 垸基或含有N, O原子的碳?xì)浠衔?，R2為甲基或H;
(2)聚合單體甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA), N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)，(甲 基)丙烯酸甲酯或(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸，N-乙烯基酰胺(VMA)， 二甲基丙烯酰胺(DMA) ， 3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅垸
(TRIS)，有機(jī)硅大單體中的一種或幾種；有機(jī)硅大單體為
CH2= C — COO"~(CH2tx— CH2CH2。"^ CH2^<Si—0)^|
Y
<formula>complex formula see original document page 9</formula>R5 其中R,為甲基或氫；R2,R丄R,為
CrC,2烷基或三甲基硅氧烷基團(tuán)；X為-NHCOO -或-OOCNH - R - NHC00 -其中R 為CCK,的烷基；a， c為廣20的整數(shù)、(1為2~30的整數(shù)、b為(T20的整數(shù)；Y
<formula>complex formula see original document page 9</formula>為結(jié)構(gòu)(l)與結(jié)構(gòu)(2)的組合，R' 出 (2)其中結(jié)構(gòu)單位比 e/f為0.廣IO， Re, R7為C, C,2碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含氟的CrC,2碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)、
R8， Rg為碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含有氧原子的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。
(3)交聯(lián)劑二或三(甲基)丙烯酸多元醇酯的聚合體系。
藥物分子是乙酰唑胺，醋甲唑胺，葛根素，匹羅卡品，環(huán)孢素，地塞米松，
地匹福林中的一種或幾種，結(jié)合到環(huán)糊精疏水空腔中。
本發(fā)明涉及載藥隱形眼鏡的制備方法是將聚合單體、交聯(lián)劑、單取代的環(huán)糊
精單體和引發(fā)劑混合均勻，注入模具中，用紫外光或加熱引發(fā)固化，脫模后浸入溶劑中，除去未反應(yīng)的單體，得到交聯(lián)高分子水凝膠隱形眼鏡，然后放置在濃度 為0.01% 10%的藥物分子的水溶液中浸泡。
本發(fā)明涉及載藥隱形眼鏡的制備方法是將聚合單體、交聯(lián)劑、單取代環(huán)糊 精單體和引發(fā)劑和稀釋劑混合均勻，注入模具中，用紫外光或加熱引發(fā)固化，脫
模后浸入溶劑中，除去未反應(yīng)的單體，得到交聯(lián)高分子水凝膠隱形眼鏡，然后放
置在濃度為0.01% 10%的藥物的水溶液中浸泡，所述的藥物為乙酰唑胺、醋甲
唑胺、葛根素、前列腺素、匹羅卡品、環(huán)孢素、地塞米松、地匹福林中的一種或 幾種。所述的稀釋劑是水、異丙醇、正丙醇中的一種或幾種。
加載的藥物為眼部用藥，如乙酰唑胺，醋甲唑胺，葛根素等，包含以上提到 的藥物但不受限于所述的藥物，特征是眼科用藥，而且這種眼科用藥可以和環(huán)糊 精分子形成包合物。
以上所提到的環(huán)糊精為a-環(huán)糊精，環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精中的一種或幾種。
隱形眼鏡中環(huán)糊精含量的測定
按照文獻(xiàn)(Koh， G. L., Tucker, I. G., 1986. Variability in the phenol-sulphuric acid assay for sodium carboxymethylcellulose- Int. J. Pharm. 34， 183 - 184.)的方法測定環(huán)糊精含量.
稱取干燥的含環(huán)糊精的隱形眼鏡(大約25mg)，浸泡在15ml， 0.5mol'L—1 濃硫酸中，10(TC溫度下反應(yīng)8小時(shí)，以使聚合物材料中的環(huán)糊精完全水解.水 解液完全轉(zhuǎn)移定容到50ml容量瓶中，取上述水解液1. 25ml加入0. 75ml ， 5%(m/m) 苯酚溶液以及4. 5ml濃硫酸，振蕩進(jìn)行顯色反應(yīng)，490nm測定吸光度. 透光率測量
與純冊MA凝膠膜進(jìn)行比對，沒有視覺差別即認(rèn)為透光性能良好. 含水量測量
按照稱重法進(jìn)行.制備的膜在70'C水中浸泡6小時(shí)，提取未反應(yīng)的單體.取 溶脹平衡的膜材料，用濾紙吸除表面吸附的水，放入105'C烘箱中24小時(shí)，取 出稱重.
含水量(^)-(W.-Wd)/Ww
W.為溶脹平衡的膜重量；Wd為干膜的重量. 力學(xué)強(qiáng)度測量
英斯特朗力學(xué)測定儀，測定條件溫度14。C,濕度60% ，拉伸速率20mm/min. 單取代乙烯基環(huán)糊精單體GMA-EDA-CD的制備
按照文獻(xiàn)(Synthesis and Characterization of P -Cyclodextrin Based Functional Monomers and its Copolymers with N-isopropylacrylamide. Macromol. Biosci. 2003， 3, 715-719.)的合成方法制備.GMA-EDA-CD的結(jié) 構(gòu)式為<formula>complex formula see original document page 11</formula>其中 為環(huán)糊精。
甲基丙烯酸封端的聚二甲基硅氧烷(MA-PDMS-MA)大單體的合成
按照文獻(xiàn)(A. L. Lewis, A.C.Marie, et al. [P]. US0152786A1, 2003, 08， 14) 的方法合成。
以下通過具體的實(shí)施例來說明本專利，但本發(fā)明并不受以下實(shí)施例的限制。
實(shí)施例l
稱取lg單體HEMA，按下表1的比例加入上述單取代乙烯基環(huán)糊精單體 GMA-EDA-CD，加入0.3% (單體總重量)的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)為交 聯(lián)劑，0.4y。的Darocur 1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，加到聚丙烯 隱形眼鏡模具中，在波長為365nm，強(qiáng)度30mW/cm2的紫外光下固化30分鐘，打 開模具，放入溫水中脫膜，然后提取未反應(yīng)的單體，得到水凝膠隱形眼鏡.
對制備的水凝膠隱形眼鏡進(jìn)行表征，含環(huán)糊精的水凝膠隱形眼鏡透光性能良 好，含水量40% 60%,相關(guān)力學(xué)性能見下表
表l隱形眼鏡中環(huán)糊精含量以及力學(xué)性能
隱形眼鏡環(huán)糊精單 體加入量 (%)環(huán)糊精含量 (%)
對照一一
樣品l8. 237.68
樣品216. 5615. 24
樣品330. 3426. 56
力學(xué)強(qiáng)度 (MPa)伸長率(%)彈性模量 (MPa)
0. 542702.260.19
0. 584254.110. 37
0.614281.180.45
0. 76226. 420.64
實(shí)施例2
稱取O. 5g的HEMA， 0. 5gNVP,加入0. 0824g的丙烯酸甲酯，0. 33g上述單取代乙烯基環(huán)糊精單體GMA-EDA-CD,加入0. 0039g的二甲基丙烯酸乙二醇酯，0.4 wt. %的Darocur 1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，加到聚丙烯隱形 眼鏡模具中，波長365nm,強(qiáng)度30 mW/cm2的紫外光下固化30分鐘，打開模具， 放入溫水中脫膜，提取未反應(yīng)單體，得到水凝膠隱形眼鏡.含環(huán)糊精的水凝膠隱 形眼鏡透光性能良好,含水量65%.
實(shí)施例3
稱取0.5g的HEMA， 0. 5gNVP，加入0. 0821g的丙烯酸乙酯，0. 33g上述單取 代乙烯基環(huán)糊精單體GMA-EDA-CD,加入0. 0038g的二甲基丙烯酸乙二醇酯，0. 4 wt. %的Darocur 1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，滴加到聚丙烯隱 形眼鏡模具中，波長365mn，強(qiáng)度30mW/cm2的紫外光下固化30分鐘，打開模具， 放入溫水中脫膜，得到水凝膠隱形眼鏡，透光性能良好，含水量6 .
實(shí)施例4
稱取lg服MA，加入0. 0221g甲基丙烯酸以及0. 33g的單取代乙烯基環(huán)糊精單 體GMA-EDA-CD，加入0. 0038g的二甲基丙烯酸乙二醇酯做交聯(lián)劑，0. 4 wt. % 的Darocur1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，加到聚丙烯隱形眼鏡模 具中，波長365nm，強(qiáng)度30 raW/cm2的紫外光下固化30分鐘，打開模具，放入溫 水中脫膜，得到水凝膠隱形眼鏡，透光性能良好，含水量67%.
實(shí)施例5
稱取0.5g的HEMA和0.5gVMA， 0. 33g的上述單取代乙烯基環(huán)糊精單體 GMA-EDA-CD, 0. 0038g的二甲基丙烯酸乙二醇酯，1. 33g的水做溶劑，0. 4 wt. % 的Darocur 1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，滴加到聚丙烯隱形眼鏡 模具中，波長365nm，強(qiáng)度30mW/cnf的紫外光下固化30分鐘，打開模具，放入 溫水中脫膜，進(jìn)行表征，產(chǎn)品水凝膠隱形眼鏡透光性能良好,含水量71%.
實(shí)施例6
稱取0.5g的TRIS和0.5gDMA, 0. 33g的上述單取代乙烯基環(huán)糊精單體 GMA-EDA-CD，， 0. 0037g的二甲基丙烯酸乙二醇酯，0. 4 wt. %的Darocur 1173作 為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，加到聚丙烯隱形眼鏡模具中，波長365nm,強(qiáng) 度30 mW/cm2的紫外光下固化30分鐘，打開模具，放入溫水中脫膜，得到水凝 膠隱形眼鏡,含水量41%,力學(xué)性能良好. 實(shí)施例7 稱取0. 35g的TRIS， 0. 35g的MA-PDMS-MA和0. 3g的DMA, 0. 33g的上述單 取代乙烯基環(huán)糊精單體，0.0037g的二甲基丙烯酸乙二醇酯，1.33g的乙醇做溶 劑，0.4wt. y。的Darocur 1173作為引發(fā)劑，攪拌均勻，真空脫氣后，加到聚丙 烯隱形眼鏡模具中，波長365nm，強(qiáng)度30 mW/cm2的紫外光下固化60分鐘，打開 模具，放入溫水中脫膜，得到水凝膠隱形眼鏡，含水量38%，力學(xué)性能良好.
實(shí)施例8
藥物負(fù)載和體外釋放
采用實(shí)施例l制備的隱形眼鏡，以葛根素為模型藥物，進(jìn)行藥物負(fù)載以及體 外釋放。
配置0. 16 mg mr'的葛根素溶液，把實(shí)施例1制備的含有不同環(huán)糊精含量的隱 形眼鏡浸泡在藥液中，每隔2小時(shí)測定藥液的吸光度(250nm),來監(jiān)測隱形眼 鏡材料的藥物加載情況，吸光度穩(wěn)定后，取出進(jìn)行藥物體外釋放試驗(yàn).體外釋 放試驗(yàn)在37'C培養(yǎng)箱中進(jìn)行,振蕩速度為lOOr/min.載藥量按照藥物完全釋放 后的累積釋放量計(jì)算.每個(gè)隱形眼鏡的載藥量以及釋放曲線見下圖1.(每個(gè)隱 形眼鏡的重量按40mg計(jì)算)。
實(shí)施例9
采用實(shí)施例1制備的隱形眼鏡樣品3，以葛根素為模型藥物，進(jìn)行眼內(nèi)藥物 釋放實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例1制備的隱形眼鏡樣品3 (環(huán)糊精含量30.34%)在葛根素藥液(濃度 為0.334mg/ml或0.802mg/ml)中浸泡24小時(shí)，進(jìn)行載藥，用濾紙吸干表面的藥 液，兔子左眼(5只)內(nèi)佩戴，1%的上市葛根素滴眼液50^1滴入右眼作為對照 1，實(shí)施例1制備的隱形眼鏡對照品按照隱形眼鏡樣品3同樣程序處理作為不含 環(huán)糊精的隱形眼鏡對照2,在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)用定量毛細(xì)管取淚液，轉(zhuǎn)移到 IOW， 0.5M的高氯酸溶液中，再加入40W超純水，高效液相色譜法測定淚液中 葛根素的含量，結(jié)果見圖3。
實(shí)施例1制備的隱形眼鏡(環(huán)糊精含量30.34%)在葛根素藥液(濃度 0.802rag/ml)中浸泡載藥，用濾紙吸干表面的藥液，兔子左眼(4只/取樣點(diǎn))內(nèi) 佩戴，1%的上市葛根素滴眼液滴入右眼作為對照，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，用 lml—次性注射器取房水O. lml，離心，取上清液高效液相色譜法測定房水中葛 根素的含量,結(jié)果見圖4。
權(quán)利要求
1.一種載藥隱形眼鏡，其特征在于該載藥隱形眼鏡包括單取代環(huán)糊精單體、聚合單體、交聯(lián)劑共聚得到的交聯(lián)高分子水凝膠與乙酰唑胺、醋甲唑胺、葛根素、或前列腺素中的一種或幾種結(jié)合的隱形眼鏡。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種載藥隱形眼鏡，其特征在于所述的單取代環(huán)糊精單體為<formula>see original document page 2</formula>環(huán)糊精；A為N或0雜原子，R,為烷基或含有N， 0原子的碳?xì)浠衔?，！^為甲 基或H。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種載藥隱形眼鏡，其特征在于所述的聚合單體 為甲基丙烯酸-2-羥乙酯，N-乙烯基吡咯垸酮，(甲基)丙烯酸甲酯或(甲基) 丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸，N-乙烯基酰胺，二甲基丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰 氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷,有機(jī)硅大單體，其中的一種或幾種的混合 物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種載藥隱形眼鏡，其特征在于所述的交聯(lián)劑為 二或三(甲基)丙烯酸多元醇酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的載藥隱形眼鏡，其特征在于有機(jī)硅大單體為<formula>see original document page 2</formula>其中R1為甲基或氫；R2,H,，R4，R5為crc,2烷基或三甲基硅氧烷基團(tuán)；X為 —NHCOO -或-00CNH — R — NHC00 -,其中R為CrCl3的烷基；a, c為1 20的整數(shù)、 d為2~30的整數(shù)、b為0~20的整數(shù)；Y為以下結(jié)構(gòu)1與結(jié)構(gòu)2的組合，<formula>see original document page 2</formula>其中結(jié)構(gòu)單位比e/f為O. 1 10; R6， R7為CrC,2碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含氟的crC,2碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)、RS, Rg為碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)或含有氧原子的碳?xì)浠衔锘鶊F(tuán)。
6. —種如權(quán)利要求1所述的載藥隱形眼鏡的制備方法，其特征在于將聚合單體、交聯(lián)劑、單取代環(huán)糊精單體和引發(fā)劑混合均勻，注入模具中，用紫外光或 加熱引發(fā)固化，脫模后浸入溶劑中，除去未反應(yīng)的單體，得到交聯(lián)高分子水凝膠隱形眼鏡，然后放置在濃度為0.01% ~10%的藥物的水溶液中浸泡，所述的藥物 為乙酰唑胺、醋甲唑胺、葛根素、前列腺素、匹羅卡品、環(huán)孢素、地塞米松、地 匹福林中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的載藥隱形眼鏡的制備方法，其特征在于所述的溶劑 是水、食鹽水、異丙醇、乙醇、磷酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的載藥隱形眼鏡的制備方法，其特征在于將聚合 單體、交聯(lián)劑、單取代環(huán)糊精單體和引發(fā)劑混合均勻時(shí)加入稀釋劑，所述的稀釋 劑是水、異丙醇、正丙醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種載藥隱形眼鏡及其制備方法，通過紫外光固化或熱固化，然后用藥液浸泡得到載藥隱形眼鏡。具體的說是一種含環(huán)糊精的隱形眼鏡材料與藥物分子結(jié)合體，該載藥隱形眼鏡包括單取代環(huán)糊精單體、聚合單體、交聯(lián)劑共聚得到的交聯(lián)高分子水凝膠與乙酰唑胺、醋甲唑胺、葛根素、或前列腺素中的一種或幾種結(jié)合的隱形眼鏡。利用環(huán)糊精分子與藥物分子之間形成包合物的特性，增加載藥量，減少藥物對眼部的刺激，控制藥物的釋放速度，用于治療青光眼等眼部疾病。
文檔編號C08J3/20GK101344648SQ20081002196
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日
發(fā)明者徐金庫, 李新松 申請人:東南大學(xué)