專利名稱:具有殺菌劑活性的唑基衍生物的制作方法
本發(fā)明是關于具有高殺菌劑活性的唑基(azolyl)衍生物、更具體地是關于取代的唑基二氧己環(huán)和唑基二氧戊環(huán)類化合物、以及關于這些化合物的制備方法和在田地里的施用。
從美國專利4，338，327知道具有如下通式的取代的三唑三氧戊環(huán)
式中R1，R2，R3各自是H，烷基，烷氧基，鹵素原子，NO2，CN，CF3;
n＝0，1x＝o，sR4是一種烷基，一，二和三鹵代烷基，烷氧烷基，一，二和三鹵代烷氧烷基，低碳原子烯基，2-丙烯基，3-鹵-2-丙烯基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基或芳烯基基團。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類唑基二氧己環(huán)和唑基二氧戊環(huán)化合物，其特征在于在二氧己環(huán)或二氧戊環(huán)的環(huán)上有氟化的取代基，賦與它們更高的殺菌劑活性。
因此，本發(fā)明的一個目的在于具有如下通式的化合物
式中m＝1，2;q＝1，2;
Y是一種鹵代亞乙基或鹵代乙烯基團;
X是氧或硫;
A＝N，CH;
R是H，CH3，F(xiàn);
R1是選自氯，溴，氟，CF3，苯基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基基團，其中鹵素是Cl，Br，F(xiàn);
R2是選自氫，氯，溴，氟;
Rf是選自C1-C5多氟代烷基或C2-C4多氟代烯基基團，其中含有至少3個氟原子和任意的其它囟素(Cl和Br)原子。
本發(fā)明的化合物至少包含2個不對稱中心。
這些化合物一般得到的是非對映異構體混合物的形式。這些混合物可以用物理方法分成單個的非對映異構體，例如用柱色譜法。在每對非對映異構體中，單個對映體可以用文獻中的已知方法分離。用色譜分離法得到的二種非對映異構體和單個對映異構體均為本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的目的還包括-由無機酸或有機酸得到的通式(Ⅰ)的化合物的鹽類。無機酸的例子是氫鹵酸(例如氫碘酸，氫溴酸，鹽酸)，硫酸，硝酸或硫氰酸和磷酸;有機酸的例子是乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，苯甲酸，甲磺酸，4-甲基苯磺酸等等。
-化合物(Ⅰ)類衍生物和一種有機或無機金屬鹽之間絡合形成的金屬絡合物。金屬鹽的例子是銅，錳，鋅或鐵的鹵化物，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，在表1中列出了具有通式(Ⅰ)的化合物的例子。
表1
用不同的方法可以制備具有通式(Ⅰ)的化合物。
制備具有通式(Ⅰ)的化合物的一種方法是把通式為(Ⅱ)的酮縮醇(ketales)和通式為(Ⅲ)的α-溴代酮進行縮酮轉(zhuǎn)移化反應(transketalization reaction)，
式中R，R1，R2的定義同前。反應在酸催化劑(例如硫酸或?qū)妆交撬?存在下進行，溫度范圍從60℃到140℃，然后將所得到的具有如下化學式的中間體
和一種具有下列化學式的唑的堿性鹽縮合。
式中M是一種堿金屬，A的意義同前?？s合反應是在一種非質(zhì)子傳遞的偶極性溶劑(例如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中進行的，溫度范圍從20℃到試劑的回流溫度。
化學式為(Ⅲ)的α-溴代酮的已知的化合物〔見Lutz等人，J.Org.Chem.12(1947)617;Ham，Reid，Jamieson，J.A.C.S.52(1930)818;Brown，Mann，J.C.S.(1948)847;Cowper，Davidson，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅱ(1943)480〕。
制備具有通式(Ⅰ)的化合物的另一種方法是將化學式(Ⅱ)的酮縮醇用無機酸水溶液水解，無機酸例如是HCl或H2SO4，溫度范圍從20℃到沸騰溫度，然后將所得到的下列通式的二醇
與一種具有下列通式的α-唑基酮進行反應。
化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)之間的縮酮化反應，可以按類似于文獻中所述的一種方法來進行，例如制備2，4-二苯基-1，3-二氧戊環(huán)(Synthesis，1974(Ⅰ)23)的方法。
進行反應的適宜方法是在適合的溶劑中，例如甲苯或二甲苯，最好是在有醇(如丁醇)，和強酸(例如4-甲基苯磺酸)存在的條件下，將試劑回流加熱幾小時以上，以共沸除去水。另外，這個反應可以從通式(Ⅶ)的α-唑基酮的簡單的、線型的、或環(huán)型的酮縮醇開始，例如二甲基或二乙基酮縮醇或環(huán)戊叉或環(huán)己叉酮縮醇，通過與過量的具有化學式為(Ⅵ)的二醇，在上述相同的實驗條件下進行反應來實現(xiàn)。
具有通式(Ⅰ)的中間化合物可以按不同方法制備。
a)制備y是鹵代亞乙基的化學式(Ⅱ)的化合物的方法是將下列化學式的化合物
和具有下列化學式的多氟化乙烯醚反應
式中X1和X2可以是相同或不同的F，Cl，或Br，而Rf的定義同前。反應的溫度范圍在0℃和室溫之間，得到具有下列化學式的化合物
具有化學式(Ⅷ)的化合物可以用已知方法來制備(E.Fischer，Betichte 28，1169;A.K.M.Anisuzzan，J.Chem.Soc.(c)，1021(1967)〕。
具有化學式(Ⅸ)的多氟化乙烯醚可用例如文獻J.Org.Chem.48，242(1983)中所述的已知方法來制備。
b)制備y是鹵代乙烯基的化學式(Ⅱ)的中間化合物的另一種方法是將具有化學式(Ⅱa)的化合物進行去鹵化氫反應，制得具有下列化學式的不飽和化合物
此外，具有通式(Ⅳ)的化合物還可以按照類似于(a)的方法，把具有化學式(Ⅷ)的化合物和具有化學式(Ⅲ)的α-溴代酮縮合，然后再把得到的具有下式
的反應產(chǎn)物和具有化學式(Ⅸ)的多氟化乙烯醚反應而制得。
最后，具有通式(Ⅰ)的化合物還可以按照類似于(a)中指出的反應程序，把具有下列通式
的化合物加到具有通式(Ⅸ)的多氟化乙烯醚中而制得。
通式為(Ⅰ)的化合物對于使谷物、葫蘆科、葡萄和果樹致病的植物霉菌，具有極高的殺菌活性。
下面列出了本發(fā)明化合物能抗的植物病害的實例-谷物上的禾白粉菌(Erysiphe graminis)，-葫蘆科(例如黃爪)上的單絲殼(Sphaeroteca fuliginea)，-谷物上的丙銹菌(Puccinia)，-谷物上的殼針孢(Septoria)，-谷物上的長蠕孢(Helminthosporium)，-谷物上的核黑粉菌(Rhynchosporium)，-蘋果樹的白叉絲單囊殼(Podosphaera leucotricha)，-葡萄上的葡萄鉤絲殼(Uneinula necator)，-蘋果樹的蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)，-稻米上的稻瘟犁形孢(Piricularia oryzae)，-灰葡萄孢(Botrytis cinerea)-谷物上的鐮孢(Fusarium)和其它一些病害。
此外，化合物(Ⅰ)還有其它優(yōu)點，比如其殺菌劑活性既有防病又有治病的特點，很適合于保護植物免遭霉菌的感染。
除了高的防治病害殺菌劑活性外，通式(Ⅰ)的化合物具有內(nèi)吸性特征。
這些性質(zhì)使產(chǎn)物進入植物的導管系統(tǒng)，使其作用到離施用部位很遠的地方，例如施用在根部，作用可達到葉部。
在農(nóng)業(yè)上實際施用時，通常是將含有通式(Ⅰ)的一種或幾種化合物的殺菌組合物作為活性質(zhì)來利用。
這些組合物能夠施用于植物的任何部位，例如葉，干，枝，和根部，或播種前拌種，或者施于下種的土壤中?？梢允┯梅蹌?、可滲性粉劑、乳油劑、糊漿劑、顆粒劑、溶液、懸濁液等等劑型，可根據(jù)具體情況選擇施用劑型。這些組合物是按照已知的方法制備的，例如用溶劑介質(zhì)和/或固體稀釋劑，來稀釋或溶解活性物質(zhì)，也可以加表面活性劑。作為固體稀釋劑(或載體)可以用二氧化硅，陶土，膨潤土，滑石，硅藻土，白云石粉，碳酸鈣，氧化鎂，石膏，粘土，合成硅酸鹽，活性白土，海泡石。作為液體稀釋劑除了水以外，可以作為溶劑的例如有芳香族溶劑(苯類，二甲苯類，或烷基苯類混合物)，氯代芳香族溶劑(氯苯)，鏈烷烴類(油質(zhì)餾分)，醇類(甲醇，丙醇，丁醇)，胺類，酰胺類(二甲基甲酰胺)，酮類(環(huán)己酮，苯乙酮，異佛爾酮，乙基戊基酮)，酯類(乙酸異丁酯)。作為表面活性劑的有烷基硫酸，烷基磺酸，烷基-芳基磺酸，多乙氧烷基酚，和環(huán)氧乙烷縮合的脂肪醇，多乙氧脂肪酸，多乙氧山梨糖醇酯，多乙氧脂肪，木質(zhì)素磺酸的鈉鹽、鈣鹽或三乙醇胺鹽。組合物也可以含有專門目的添加劑，例如粘著劑，如阿拉伯膠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮。
在需要時，也可以在組合物中加入適當?shù)幕钚晕镔|(zhì)，例如殺菌劑，植物藥劑，植物生長調(diào)節(jié)劑，除草劑，殺蟲劑，肥料。這些也是本發(fā)明的目的。
上述組合物中活性物質(zhì)的濃度，將根據(jù)活性化合物，種植作物，病原體，環(huán)境條件和使用過的配方類型，可在很大的范圍內(nèi)變化。一般活性物質(zhì)濃度范圍在0.1%和95%之間，最好在0.5%到90%之間(均按重量計)。
下列實例將具體闡述本發(fā)明。
例12-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(化合物編號1)的制備。
在0℃和氮氣氛中，將氫化鈉(0.6克的55-60%油質(zhì)懸浮體)加到溶解在無水DMF(25毫升)和無水二氧己環(huán)(25毫升)中的2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(4克)中。
然后讓溫度升至室溫，并攪拌30分鐘以上。
將混合物重新冷到0℃以后，把裝置置于真空下，加入三氟甲基-三氟乙烯基醚，然后在室溫和在這種氣體的氣氛中保持過夜。
然后將反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。
萃取物用水洗，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得油狀物，用硅膠色譜分析，先用9∶1的正己烷-乙酸乙酯洗脫，然后用1∶1的同樣洗脫劑洗脫。
分離出2.3克油狀物，經(jīng)鑒定為標題化合物(編號1)。
鑒定是由下述光譜數(shù)據(jù)作出的IR(cm-1)1510，1280，1210，1110NMR1H(60MHz)TMS in CCl4.δ3.50-4.35(m，5H);4.65(s.broad，2H);6，00(dt，1H);
7.00-7.50(m，3H);7.55(s，1H);8.00(s，1H).
例22-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基-乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(化合物編號2)的制備。
在0℃和氮氣氛中，將氫化鈉(0.17克55-60%油質(zhì)懸浮體)加到溶解在無水DMF(25毫升)和無水THF(25毫升)中的2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-羥乙基-1，3-二氧戊環(huán)(2.5克)中。
然后讓溫度升至室溫，將混合物攪拌15分鐘以上。
將混合物重新冷至0℃后，把裝置置于真空下，加入三氟甲基-三氟乙烯基醚，在室溫和在這種氣體的氣氛中保持過夜。
然后將反應混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。
萃取物用水洗，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)之。得到的油狀物用硅膠色譜分析，先用7∶3的正己烷-乙酸乙酯洗脫，然后只用乙酸乙酯洗脫。
分離出1克黃色油狀化合物(編號2)，經(jīng)鑒定為標題化合物。
鑒定是由下列光譜數(shù)據(jù)作出的IR(cm-1)1490，1270，1210，1100NMR1H(60MHz)TMS in CCl4.δ1.40-2.00(m，2H);3.05-3.50(m，1H)3.70-4.40(m，4H);
4.65(s.broad，2H);5.75(dt，1H);7.10-7.50(m，3H);7.65(s，1H);8.00(s，1H).
例32-(4-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(化合物編號3)的制備。
按照例1和例2同樣的操作方法，由5克2-(4-氯苯)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)，制得2.5克油狀化合物(編號3)，經(jīng)鑒定為標題化合物。
鑒定是由下列光譜數(shù)據(jù)作出的NMR1H(60MHz)TMS in CCl4;δ3.25-4.10(m，5H);4.90(s.broad，2H);5.55(dm，1H);
7.10-7.50(m，4H);7.80(s，1H);8.05(s，1H).
例42-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-(1，1，2-三氟-2-全氟乙氧基-乙氧基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(化合物編號4)的制備。
按上述例子中的操作方法，由3克2-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環(huán)在C2H5O-CF＝CF2氣氛中，制備出2.3克油狀化合物(編號4)，經(jīng)鑒定為標題化合物。
鑒定是由下列光譜數(shù)據(jù)作出的I.R.(cm-1)1510，1280，1230，1100.
NMR1H(60MHz)TMS in CCl4;δ3.5-4.30(m，5H);4.75(s.broad，2H);
5.65(dt，1H);7.10-7.60(m，3H);7.85(s.1H)8.10(s.1H).
例5化合物對于黃瓜乳粉孢(Sphaerotheca fuliginea‘Schlech’Salmon)殺菌活性的測定。
預防活性在人工氣候室中盆栽的黃瓜藤(CV.Marketer)的下部葉面上噴施試驗化合物的水-丙酮溶液，溶液中含20%(體積)的丙酮。然后將該植物在人工氣候室中保持一天以上，然后在上部葉面上噴撒單絲殼(Sphaerotheca fuliginea)分生孢子在水中的懸浮液(200，000分生孢子/毫升)。然后將植物放回人工氣候室。
在植物病菌培養(yǎng)期最后(8天)，根據(jù)范圍從100(＝未感染的植物)到0(＝全部感染的植物)的評價指數(shù)，來評價被試驗的植物的感染程度。
治療活性在人工氣候室中盆栽的黃瓜藤(CV.Marketer)的上部葉子上，噴上單絲殼(Sphaerotheea fuliginea)分生孢子在水中的懸浮液(200，000分生孢子/毫升)。感染后24小時，將植物用被試驗的化合物的水-丙酮溶液〔含20%(體積)丙酮〕處理，噴在葉子的兩面。
在植物病菌培養(yǎng)期終止時(8天)，(此期間植物置于適當?shù)娜斯きh(huán)境中)，根據(jù)范圍從100(＝未感染的植物)到0(＝全部感染的植物)的評價指數(shù)來評價被試驗的植物的感染程度。
結果列于表2。
例6化合物對小麥乳粉孢(Erysiphe Graminis D.C.)殺菌活性的測定。
預防活性在人工氣候室中盆栽的小麥(CV.Irnerio)的葉子的兩面，噴上被試驗的化合物的水-丙酮溶液〔含20%(體積)的丙酮〕。
在人工氣候室中，在20℃和相對滲度為70%條件下，放置一天以后，在植物的葉子兩面噴上禾白粉菌(Erysiphe Graminis)在水中的懸浮液(200，000分生孢子/毫升)。在21℃，滲度飽和的環(huán)境中放置24小時以后，為了病菌的培養(yǎng)，將植物放置于人工氣候室中。
在培養(yǎng)期終止時(12天)，根據(jù)范圍從100(未感染的植物)到0(全部感染的植物)的評價指數(shù)來目測評價感染程度。
治療活性在人工氣候室中盆栽的小麥(CV.Irnerio)的葉子的兩面，噴上禾白粉菌在水中的懸浮液(200，000分生孢子/毫升)。在21℃和濕度飽和的環(huán)境中放置24小時后，在葉子的兩面噴上被試驗化合物的水-丙酮溶液〔含有20%(體積)的丙酮〕。
在培養(yǎng)期終止時(12天)，根據(jù)范圍從100(＝未感染的植物)到0(＝全部感染的植物)的評價指數(shù)來目測平價感染程度。
結果列于表2。
表2化合物 劑量 單絲殼菌/黃瓜 禾白粉菌/小麥編號 克/升 預防活性 治療活性 預防活性 治療活性1 0.5 100 100 100 1000.25 100 100 100 1000.125 100 100 100 1000.06 100 100 100 1002 0.5 100 100 100 1000.25 100 100 100 1000.125 100 100 100 1000.06 100 100 100 100
權利要求
1.具有下列通式的化合物
式中m=1，2；q=1，2；Y=一種鹵代亞乙基或鹵代乙烯基團；X是氧或硫；A=N，CH；R是H，CH3，F(xiàn)；R1是選自如下基團氯，溴，氟，CF3，苯基，C1-C2烷氧基，C1-C2鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，其中鹵素是指Cl，Br，F(xiàn)；R2是選自如下基團H，氯，溴，氟；Rf是一個C1-C5多氟代烷基或C2-C4多氟代烯基基團，基團中至少包含3個氟原子和任意從Cl和Br中選出的其它鹵素原子。
2.根據(jù)權利要求
1的化合物，即1-〔2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基〕-1H-1，2，4-三唑。
3.制備權利要求
1中所說的具有化學式(Ⅰ)的化合物的方法，其中包括在有酸催化劑存在下，溫度范圍從60℃到140℃時，將具有下列化學式的酮縮醇
和具有下列化學式的α-溴代酮
式中R，R1，R2和權利要求
1中的定義相同，進行縮酮轉(zhuǎn)移化反應(transketalization reaction)，然后將所得到的具有下列化學式的中間體
和一種具有下列化學式的唑類化合物的堿性鹽進行縮合反應
式中M是一種堿金屬，A的意義同前，縮合反應是在一種非質(zhì)子傳遞的偶極性溶劑中進行的，反應溫度范圍從20℃到試劑的回流溫度。
4.制備權利要求
1中所說的具有化學式(Ⅰ)的化合物的方法，其中包括將權利要求
3中所說的化學式(Ⅱ)的酮縮醇用無機酸水溶液水解，水解溫度從20℃到沸騰溫度，并將得到的下列通式的二醇
和一種具有下列通式的α-唑基酮反應
反應是在一種有機溶劑中，任意地在一種脂肪醇和一種強酸存在的條件下進行的，在混合物的回流溫度下，用共沸的方法除去反應中生成的水。
5.具有下列通式的化合物
式中m，n，q，X，Y和Rf的定義和權利要求
1中的相同。
6.制備權利要求
5中所說的，Y是鹵代亞乙基的具有通式(Ⅱ)的化合物的方法，其中包括將下列通式的化合物
式中m，q和X和權利要求
1中的定義相同，和一種具有下列通式的多氟化乙烯醚反應式中X1和X2可以是相同或不相同的F、Cl或Br，Rf的定義和權利要求
1中相同，反應溫度在0℃到室溫范圍之內(nèi)，產(chǎn)生具有下列通式的化合物
7.制備權利要求
5中所說的，Y是鹵代乙烯基的具有通式(Ⅱ)的化合物的方法，其中包括將權利要求
6中所說的具有通式(Ⅱa)的化合物進行脫鹵化氫反應，得到具有下列通式的不飽和化合物
8.有用的植物抗病菌感染的方法，其中包括將有效量的權利要求
1中所說的化合物，用原藥或以一種適用的組合物的形式施于已預見到會感染或已經(jīng)正在感染病害的植物上、種子上或周圍的土壤中。
9.有用的植物抗病菌感染的方法，包括將有效量的權利要求
2中所說的化合物1-〔2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基〕-1H-1，2，4-三唑，用原藥或以一種適用的組合物的形式施于已預見到會感染或已經(jīng)正在感染病害的植物上、種子上或周圍土壤中。
10.含有作為活性成份的一種或幾種權利要求
1中所說的化合物、和一種固體或液體載體以及任意其它添加劑的殺菌組合物。
11.含有作為活性成份的化合物1-〔2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，1，2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基甲基)-1，3-二氟戊環(huán)-2-基甲基〕-1H-1，2，4-三唑、和一種固體或液體載體以及任意其它添加劑的殺菌組合物。
專利摘要
本發(fā)明公布了一類具有下列通式的化合物式中m＝1，2；q＝1，2；Y＝鹵代亞乙基或鹵代乙烯基團X是氧或硫； A＝N，CH；R是H，CHR
文檔編號C07D413/06GK87105176SQ87105176
公開日1988年4月20日 申請日期1987年7月21日
發(fā)明者羅伯托·科萊, 朱塞皮尼·拉蒂, 卡洛·加拉瓦利亞, 路易吉·米倫納 申請人:圭多·多內(nèi)加尼研究公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan