專利名稱：光學(xué)活性胺的外消旋化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過光學(xué)活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑存在下在升高的溫度反應(yīng)，使式I的光學(xué)活性胺外消旋化的方法 其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基，而R3也可以是氫(H)，其中這些基團(tuán)可以帶有選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
式I的光學(xué)活性胺是，例如，有價值的藥物和用于制備活性化合物的中間體(參見，例如DE-A-2903589，第2頁，17至26行)。因為兩個對映體(以I中所示的不對稱碳原子為基礎(chǔ))中常常只有一個具有活性或者比另一個對映體更有活性，所以需要將活性較低的對映體(例如在通過已知方法拆分相應(yīng)的外消旋胺時所得的)外消旋化的方法，從而可以從外消旋胺通過已知方法(例如拆分)再分離出活性更高的對映體。
IN-A-162213(Chem.Abstracts 110192247v)公開了通過1-2-氨基丁醇與氨在Rh/Al2O3存在下反應(yīng)制備外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4096186描述了光學(xué)活性的氨基醇外消旋化的方法，其中優(yōu)選處于液相的氨基醇與氨和氫在優(yōu)選包含鈷的氫化催化劑存在下接觸。在光學(xué)活性的2-氨基-1-丁醇的反應(yīng)中，外消旋程度只達(dá)到63％，外消旋產(chǎn)率最高97.6％。另一方面，在外消旋程度為99％時，外消旋產(chǎn)率只達(dá)到75.1％。
US-A-4990666公開了光學(xué)活性氨基醇外消旋化的方法，其中氨基醇在氫存在下與Raney鈷接觸。該專利教導(dǎo)高溫，例如高于160℃，會降低外消旋產(chǎn)率。而且，根據(jù)這些教導(dǎo)，外消旋化在液相中在惰性溶劑存在下進(jìn)行。
JP-A-06135906(Derwent Abstract No.94-197043/24；Chem.Abstracts 12117903z)描述了光學(xué)活性的連伯二胺在氫和氫化催化劑如Raney鎳或Raney鈷存在下外消旋化的方法。
DE-A-2851039描述了制備光學(xué)活性的1-芳基胺的外消旋混合物的方法，其中光學(xué)活性的1-芳基胺在液相，在氫化催化劑，尤其是Raney鈷存在下處理。
DE-A-2903589描述了通過在氫化催化劑存在下用氫在升高的溫度下處理光學(xué)活性的胺而制備光學(xué)活性胺的外消旋混合物的方法。該文獻(xiàn)教導(dǎo)，根據(jù)胺的性質(zhì)，在溶劑中或以主體，即與液體或固體形式進(jìn)行光學(xué)活性胺的外消旋化。光學(xué)活性的2-氨基-1-苯基丙烷在液相反應(yīng)，反應(yīng)時間12小時，用Raney鈷催化劑，達(dá)到最高98％的外消旋度，外消旋產(chǎn)率只有91.1％。
本發(fā)明的一個目標(biāo)是找到一種使光學(xué)活性胺外消旋化的改進(jìn)并且經(jīng)濟的方法，其中同時以高外消旋度和高外消旋產(chǎn)率和高空-時率獲得產(chǎn)物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目標(biāo)通過式I光學(xué)活性胺的外消旋方法實現(xiàn)， 其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基，而R3也可以是氫(H)，其中基團(tuán)可以帶有選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基；該方法通過光學(xué)活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑存在下，在升高的溫度反應(yīng)而進(jìn)行，其中反應(yīng)在氣相進(jìn)行。
本發(fā)明的氣相法可以分批進(jìn)行，或者優(yōu)選地如下連續(xù)進(jìn)行，催化劑優(yōu)選地在反應(yīng)器中排列為固定床。
本發(fā)明的方法可以在沒有或者優(yōu)選地在有式R3NH2的胺存在下進(jìn)行，其中基團(tuán)R3對應(yīng)于光學(xué)活性胺I中的R3(例如在其中R3＝H的光學(xué)活性胺I外消旋化的情況下，存在氨)。
如果反應(yīng)在胺R3NH2存在下進(jìn)行，R3NH2與胺I的摩爾比一般是1∶1至50∶1，優(yōu)選1.5∶1至30∶1，特別優(yōu)選2∶1至20∶1，非常優(yōu)選2∶1至10∶1?；诎稩的R3NH2過量也可以大于50∶1。
一般以每mol胺成分I從5至400L的量，優(yōu)選50至200L的量將氫導(dǎo)入反應(yīng)中，體積升的數(shù)值在各種情況下都指在STP下。
光學(xué)活性胺I以氣體形式，在0.1至10Mpa，優(yōu)選0.1至5Mpa，特別優(yōu)選0.1至3MPa的壓力下，以包含氫和優(yōu)選胺R3NH2或氨，優(yōu)選地包含氫，有或沒有胺R3NH2或氨的氣流連續(xù)通過在管式反應(yīng)器中的催化劑，并具有足以汽化的流速。
可以從上面或下面使加料氣流流入催化劑固定床。所需的氣流優(yōu)選地通過循環(huán)氣工藝手段獲得，使用例如，約5至10m3/h(在STP的體積)的循環(huán)氣流速度和約250至350l/h的氣體流出速度，催化劑床體積1L。對于催化劑的空速一般是每升催化劑(床體積)一小時0.1至2kg，優(yōu)選0.1至1kg，特別優(yōu)選0.2至0.6kg式I的胺。
所選擇的用于外消旋化的溫度在100至300℃，優(yōu)選150至270℃，特別優(yōu)選160至250℃，非常優(yōu)選170至240℃，尤其是180至230℃的范圍。
也可以使用比上述更高的溫度，更高的總壓力和更高的對于催化劑的空速。反應(yīng)器中的壓力(主要是胺成分I，所存在的任何胺R3NH2和所形成的外消旋胺在所用的溫度下的分壓之和)通過氫氣的注入而方便地增加至所需的反應(yīng)壓力。
反應(yīng)出口被減壓后，氫氣和被使用的任何式R3NH2的胺被排出，并且可以再循環(huán)，獲得冷卻的粗反應(yīng)產(chǎn)物，它主要含有外消旋胺I，將其通過在大氣壓或減壓下精餾純化。
特別合適的氫化催化劑和脫氫催化劑是包含作為催化活性成分的，選自由銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和鎢的元素，在各種情況下為金屬形式(0氧化態(tài))或化合物形式，例如氧化物，在工藝條件下氧化物被還原為相應(yīng)的金屬的催化劑。
優(yōu)選的催化劑是包含作為催化活性成分的，選自由銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和鎢的元素，在各種情況下為金屬形式(0氧化態(tài))或化合物形式，例如氧化物，在工藝條件下氧化物被還原為相應(yīng)的金屬的催化劑。
優(yōu)選的催化劑是包含催化活性成分銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和/或鎢和選自由氧化鋁，二氧化鋯，二氧化鈦，二氧化硅和/或碳的載體物質(zhì)的催化劑。
在這些優(yōu)選的催化劑中，載體物質(zhì)氧化鋁(Al2O3)，二氧化鋯(ZrO2)，二氧化鈦(TiO2)，二氧化硅(SiO2)和/或碳一般在催化活性成分中以20至99.9％重量，優(yōu)選30至99.9％重量的總量存在。
合適的催化劑的例子有其中催化活性成分被用于結(jié)構(gòu)載體或整體，如在1998年6月27日的德國專利申請No.19827385.1，第1頁，第14至30行和DE-A-3513726中定義的薄層催化劑。被用于結(jié)構(gòu)載體或整體的催化活性成分通過已知方法，例如通過催化活性金屬，例如貴金屬，在減壓下如DE-A-3513726所述汽化沉積，或通過如DE-A-4135055，DE-A-3915685或US-A-4746537中所述的浸滲法使用例如金屬絲篩或SiO2-，TiO2-，ZrO2-或Al2O3-蜂窩體。
可用于本發(fā)明方法中的薄層催化劑的例子有在EP-A-646562實施例1和2中公開的催化劑，它包括材料No.1.4767(Kanthal)和汽化-沉積的鈀，在實施例3中公開的催化劑，它包括材料No.1.4401和汽化沉積的鈀，和實施例4中公開的催化劑，它包括材料No.1.4301和汽化沉積的鈀。(材料號在“Stahleisenliste”，Verlag Stahleisen mbH1990，8th edition，p.87ff中給出)其它適用于本發(fā)明方法中的氫化和脫氫催化劑有殼狀催化劑，其中催化活性成分以殼的形式用于載體的芯上，該載體在反應(yīng)條件下一般是惰性的，例如石英(SiO2)，瓷，二氧化錳，二氧化錫，碳化硅，金紅石，氧化鋁(Al2O3)，硅酸鋁，硅酸鎂(滑石)，硅酸鋯或硅酸鈰或其混合物。
這類殼狀催化劑通常用如在J.-F.Le Page et al.，AppliedHeterogeneous Catalysis，Edition Technip Paris，1987，ISBN2-7108-0531-6，pp.106-123中所述的浸漬法制備。這些浸漬法包括(a)將載體材料用過量溶液(浸漬液)浸漬或(b)載體材料在浸漬桶中噴霧浸漬，接著在各種情況下干燥并煅燒。
制備這類殼狀催化劑的另一可能途徑在例如DE-A-1642938和DE-A-1769998中描述。在該方法中，催化活性成分和/或其前體化合物在含水和/或有機溶劑中的溶液或懸浮液，以后稱為“漿狀物”，在升高的溫度下在熱包衣桶中被噴霧到載體材料上，直至催化活性成分在整個催化劑中達(dá)到所需的重量比。根據(jù)DE-A-2106796，包衣也可以在如DE-A-1280756所述的流化床包衣劑中進(jìn)行。如果需要，該漿狀物可以包括如EP-A-744214教導(dǎo)的有機黏合劑，優(yōu)選共聚物如乙烯基乙酸酯-乙烯基肉桂酸酯或乙烯基乙酸酯-乙烯。
可用于本發(fā)明方法中的殼狀催化劑有在DE-A-2059978，實施例1(催化劑A)中公開的催化劑，該催化劑通過將氧化鋁燒結(jié)塊用貴金屬鹽水溶液，例如鈀鹽溶液浸漬，隨后干燥并煅燒，和在J.-F.Le Page etal.，(Applied Heterogeneous Catalysis)，例如第110頁的上述文章中公開的催化劑，該催化劑通過浸漬法制備，并包含Al2O3和Ni和/或Co。
一般說來，本發(fā)明方法中的催化劑也可以以通過浸漬法，沉淀法或膠溶法所得的催化劑形式使用，而且該催化劑完全由催化活性成分組成，如果催化劑以一定形狀被使用，如果需要，還包括成形助劑(例如石墨或硬脂酸)，即沒有其它無催化活性的輔助材料。
作為載體，優(yōu)選氧化，碳化或氮化材料，特別優(yōu)選氧化材料。
在本文中，用作催化劑載體的材料，例如二氧化鈦(TiO2；銳鈦礦，金紅石)，氧化鋁(Al2O3；優(yōu)選α-，β-，γ-或θ-Al2O3；從BASF得到的D10-10；通過使至少一種氧化鋁前體與至少一種結(jié)構(gòu)模型在液體介質(zhì)中接觸而制備，例如在1997年7月14日提交的德國申請No.19730126.6中所述的，該文獻(xiàn)以參考文獻(xiàn)的形式摻入本文)，二氧化鋯(ZrO2；優(yōu)選單斜晶或四方形)，二氧化硅(SiO2；例如通過從水玻璃沉淀或通過溶-膠法所得的SiO2或中孔SiO2，例如DE-A-19639016中所述的具有至少500m2/g的中孔比表面積和至少1.0ml/g的中孔的孔體積的中孔SiO2，或硅膠(例如在Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.，4thedition，Vol.21，pp.457-63，1982中所述的)或硅酸鹽形式如硅鋁酸鹽(例如在Nature，Vol.359，pp.710-12，1992中所述的，或堿土金屬硅鋁酸鹽(沸石)，例如式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O的，其中M是一價或多價金屬，H，[NH4]，z是價數(shù)，x＝1.8至約12，y＝0至約8)，硅酸鎂(例如滑石)，硅酸鋯，硅酸鈰或硅酸鈣)或通過將至少一種二氧化硅前體與至少一種結(jié)構(gòu)模型在液體介質(zhì)中接觸而制備的具有大表面積的SiO2，例如在1997年7月14日提交的德國申請No.19732865.2中所述的，該文獻(xiàn)以參考文獻(xiàn)的形式摻入本文)，主要由葉硅酸鹽(phyllosilicates)和/或鏈硅酸鹽組成的粘土(例如膨潤土或蒙脫土)，浮石，碳化硅氧化鎂(MgO)，氧化鋅(ZnO)，二氧化錫，二氧化鈰，和/或碳(例如活性炭或擠出或造粒形狀的石墨)，或其混合物，被看作催化活性成分的一部分。
催化活性成分銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和/或鎢在催化活性成分中一般以催化劑總量的0.1至80％重量，優(yōu)選0.7至70％重量，特別優(yōu)選0.1至60％重量存在，金屬以0氧化態(tài)計算。
通過將磨成粉末形式的催化活性成分導(dǎo)入反應(yīng)器，或者優(yōu)選地在磨細(xì)，與成形助劑混合，成形并熱處理之后，以成形的催化劑形式，例如小丸，球，環(huán)或壓出物放入反應(yīng)器中來使用催化劑。
制備這些催化劑的各種方法如下。
例如，通過使催化活性成分的氫氧化物，碳酸鹽，氧化物和/或其它鹽與水的粉狀混合物膠溶，隨后擠出，比將以這種方式獲得的組合物熱處理。
用于本發(fā)明方法中的催化劑也可以通過通過浸漬催化劑載體材料(見上面)或兩種或多種例如為粉末或成形如擠出物，小丸，球或環(huán)形式的催化劑載體材料的混合物而制備。
上述催化劑載體材料的成形體可以通過常規(guī)方法生產(chǎn)。
催化劑載體材料的浸漬通過例如EP-A-599180，EP-A-673918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture-Laboratary and CommercialPreparations，Marcel Dekker，New York(1983)所述的常規(guī)方法，通過使用合適的金屬鹽溶液以一個或多個浸漬步驟，用例如，合適的硝酸鹽，醋酸鹽或氯化物作為金屬鹽進(jìn)行。浸漬后，將組合物干燥，如果需要再煅燒。
浸漬可以通過早期潤濕法進(jìn)行，其中根據(jù)其水吸收容量，催化劑載體材料用浸漬溶液濕潤至幾乎飽和。但是，浸漬也可以在上清液中進(jìn)行。
在多步浸漬法中，優(yōu)選地在各個浸漬步驟之間干燥并可能煅燒載體材料。當(dāng)催化劑載體材料負(fù)載了較大量金屬時，特別優(yōu)選使用多步浸漬法。
為了將多種金屬成分置于催化劑載體材料上，浸漬可以同時用所有的金屬鹽浸漬，或者先后以任何順序用各種金屬鹽浸漬。
也可以用沉淀法制備在本發(fā)明方法中所用的催化劑。例如，可以通過無機堿在微溶催化劑載體材料細(xì)粉的漿狀物或懸浮液存在下從含有這些元素的鹽水溶液中共沉淀，隨后洗滌，干燥并煅燒所得的沉淀而獲得?？杀皇褂玫奈⑷艽呋瘎┹d體材料有，例如，氧化鋁，二氧化鈦，二氧化硅，二氧化鋯和/或水合氧化鋯。
用于本發(fā)明方法中的催化劑可以通過所有成分的共沉淀制備。為此，將含有催化劑成分的鹽水溶液簡單地?zé)峄旌?，同時與無機堿水溶液，尤其是堿金屬堿，例如碳酸鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀或氫氧化鉀一起攪拌，直至沉淀完成。所用鹽的類型一般不是關(guān)鍵因為鹽的水溶性在此工藝中是最重要的，一個標(biāo)準(zhǔn)是它們具有制備這些較高濃度鹽溶液所必需的良好水溶性。只考慮當(dāng)選擇各個成分的鹽時，只有含不導(dǎo)致引起討厭的沉淀，或阻止或預(yù)防通過配合物形成的沉淀的陰離子的鹽才被選擇。
在這些沉淀反應(yīng)中所得的沉淀一般在化學(xué)上是非均勻的，其本身包含所用金屬的氧化物，氫氧化物，碳酸鹽和不溶物和堿式鹽。為了改善沉淀的可過濾性，將其老化是有用的，即在沉淀后，可能在升高的溫度下將其放置，或者同時將空氣通入懸浮液中。
通過這些沉淀法所得的沉淀進(jìn)一步通過常規(guī)方法加工給出催化劑。洗滌后，它們通常在80至200℃，優(yōu)選100至150℃干燥，如何煅燒。煅燒一般在300至800℃，優(yōu)選400至600℃，尤其是450至550℃進(jìn)行。
煅燒后，最好將催化劑通過磨細(xì)調(diào)節(jié)其顆粒大小或者在與成形助劑如石墨或硬脂酸一起磨細(xì)后混合而調(diào)整，通過加壓和熱處理將其壓成，例如小丸。熱處理溫度一般對應(yīng)于煅燒溫度。
在以這種途徑制備的催化劑中，催化活性金屬以其含氧化合物的混合物形式存在，即特別是氧化物和混合的氧化物。
以這種方式制備的催化劑通常在用于光學(xué)活性的胺I的外消旋化之前被預(yù)先還原。但是，它們也可以不被預(yù)先還原而使用，在這種情況下，它們在外消旋化的條件下由反應(yīng)器中存在的氫氣還原。
對于預(yù)先還原，催化劑一般首先在150至200℃暴露于氮氣/氫氣氣氛中12至20小時，隨后在氫氣氛中于200至400℃處理高達(dá)約24小時。在該預(yù)先還原中，在催化劑中存在的含氧金屬化合物的一部分被還原為相應(yīng)的金屬，它們與各種氧化合物一起存在于催化劑的活性形式中。
除非另外指明，催化劑成分的下列濃度指數(shù)(以重量％表示)在各種情況下以在熱處理之后和其用氫氣還原之前催化劑的催化活性成分的質(zhì)量為基礎(chǔ)。
在熱處理之后和其用氫氣還原之前催化劑的催化活性成分的質(zhì)量被定義為催化活性成分的質(zhì)量之和，其中在由膠溶，浸漬或沉淀所制備的上述催化劑中，用作催化劑載體的材料也包括在催化活性成分中。
用于本發(fā)明方法中的催化劑的催化活性成分可以進(jìn)一步包括一種或多種元素(0氧化態(tài))或其選自周期表IA，IIA，IIIA，IVA，VA，VIA，IB，IIB，IIIB，IVB和VB族的無機或有機化合物。
這類元素或其化合物有過渡金屬如Mn或Mn2O3或MnO2；V或釩氧化物或焦磷酸釩；Nb或鈮氧化物或草酸鈮；Ta或鉭氧化物；鑭系如Ce或CeO2或Pr或Pr2O3；堿金屬氧化物如Na2O；堿金屬碳酸鹽；堿土金屬氧化物如MgO，CaO，SrO和BaO；堿土金屬碳酸鹽如MgCO3，CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用通過浸漬，沉淀或膠溶法制備的催化劑，并且該催化劑在用氫氣還原之前的催化活性成分包含20至85％重量，優(yōu)選25至80％重量，特別優(yōu)選30至70％重量的氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或二氧化硅(SiO2)和/或活性炭或石墨形式的碳，1至70％重量，優(yōu)選2至65％重量，特別優(yōu)選4至60％重量，非常優(yōu)選20至60％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，0至70％重量，優(yōu)選1至70％重量，特別優(yōu)選5至66％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，和0至50％重量，優(yōu)選0至30％重量，例如0.1至25％重量的以CoO計算的鈷的含氧化合物，以Cr2O3計算的鉻的含氧化合物，以ZnO計算的鋅的含氧化合物，以MoO3計算的鉬的含氧化合物，以MnO2計算的錳的含氧化合物，以MgO計算的鎂的含氧化合物，以CaO計算的鈣的含氧化合物，和/或以BaO計算的鋇的含氧化合物。
上述催化活性成分的構(gòu)成之和通常為70至100％重量，特別是80至100％重量，尤其是90至100％重量，更特別的是95至100％重量，例如100％重量。
這類催化劑的例子有在DE-A-1953263中公開的包含鈷，鎳和銅和氧化鋁和/或二氧化硅，并具有以整個催化劑為基礎(chǔ)5至80％重量的金屬成分的催化劑，其中催化劑包含，以金屬成分為基礎(chǔ)計算，70至95％重量的鈷和鎳的混合物和5至30％重量的銅，鈷與鎳的重量比為4∶1至1∶4，例如在上述引文實施例中描述的催化劑，它包括在氧化鋁上2至4％重量的氧化銅，10％重量的氧化鈷和10％重量的氧化鎳，在EP-A-382049中公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的CuO和1至40％重量的各個CoO和NiO，例如在上述引文第6頁中所述的催化劑，它的組成為76％重量的以ZrO2計算的Zr，4％重量的以CuO計算的Cu，10％重量的以CoO計算的Co，和10％重量以NiO計算的Ni，在EP-696572中公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，30至70％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，0.1至5％重量的以MoO3計算的鉬的含氧化合物，和0至10％重量的分別以Al2O3和MnO2計算的鋁和/或錳的含氧化合物，例如在上述引文第8頁中所述的催化劑，它的組成為31.5％重量的ZrO2，50％重量的NiO，17％重量的CuO和1.5％重量的MoO3，在1998年6月12日提交的德國申請No.19826396.1中公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含22至40％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，15至50％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，Ni∶Cu的摩爾比大于1，15至50％重量的以CoO計算的鈷的含氧化合物，0至10％重量的分別以Al2O3和MnO2計算的鋁和/或錳的含氧化合物，不含鉬的含氧化合物，例如在上述引文第17頁中所公開的催化劑(A)，它的組成為33％重量的以ZrO2計算的Zr，28％重量的以NiO計算的Ni，11％重量的以CuO計算的Cu，和28％重量的以CoO計算的Co，在1997年9月29日提交的德國申請No.19742911.4中公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，14至70％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，Ni∶Cu的摩爾比大于1，0至10％重量的分別以Al2O3和MnO2計算的鋁和/或錳的含氧化合物，不含鉬的含氧化合物，例如在上述引文第14頁中所公開的催化劑(A)，它的組成為32％重量的以ZrO2計算的Zr，51％重量的以NiO計算的Ni，和17％重量的以CuO計算的Cu，在EP-A-284919中公開的并具有式MxMgy(SiO2)·nH2O的催化劑，其中M是選自由Cu，F(xiàn)e，Co和Ni組成的一組的二價可還原的金屬原子，x和y是數(shù)字，它們加在一起可以達(dá)到1.5，而n在干燥后以％表達(dá)為0至80，例如在上述引文實施例中所述的催化劑，它包括35％的CuO，9％的MgO和38％的SiO2，和在EP-A-863140第3頁中所述的催化劑，它包括45至47％重量的CuO，包含約15至17％重量MgO和35至36％重量SiO2的硅酸鎂，約0.9％重量的Cr2O3，約1％重量的BaO和約0.6％重量的ZnO，
在DE-A-2445303中公開，并可通過在350至700℃熱處理組成為CumAl6(CO3)0.5mO3(OH)m＋12的堿性含銅和含鋁碳酸鹽而獲得的催化劑，其中m是2至6的任何數(shù)值，甚至是非整數(shù)，例如在上述引文實施例1中所述的催化劑，它通過用碳酸氫鈉處理硝酸銅和硝酸鋁的溶液并隨后洗滌，干燥和熱處理沉淀而制備，在WO95/32171和EP-A-816350中公開的載體上的催化劑，包括5至50％重量，優(yōu)選15至40％重量的以CuO計算的銅，50至95％重量，優(yōu)選60至85％重量的以SiO2計算的硅，0至20％重量的以MgO計算的鎂，0至5％重量的以BaO計算的鋇，0至5％重量的以ZnO計算的鋅，和0至5％重量的以Cr2O3計算的鉻，在各種情況下都以煅燒過的催化劑的總重量為基礎(chǔ)，例如在EP-A-816350第5頁公開的催化劑，它包括30％重量的CuO和70％重量的SiO2，在EP-A-514692中公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含5至100％重量的原子比為1∶1至10∶1的銅和鎳的氧化物，和氧化鋯和/或氧化鋁，尤其是在上述引文第3頁第20至30行公開的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性成分包含20至80％重量，尤其是40至70％重量的Al2O3和/或ZrO2，1至30％重量的CuO，1至30％重量的NiO和可能1至30％重量的CoO，例如在上述引文實施例1中所述的催化劑，它包括(活化后)55％重量的Al2O3，36％重量的Cu和7％重量的Ni，在EP-A-691157中公開的催化劑包括(在用氫氣還原之前)85至100％重量，尤其是95至100％重量的氧化銅和二氧化鋯和0至15％重量，尤其是0至5％重量的周期表中過渡族Ib至VIIb和VIII的金屬氧化物，例如在上述引文第5至6頁所述的催化劑，其組成為52.6％重量的CuO和47.4％重量的ZrO2，在EP-A-839575中公開的催化劑，以催化劑總重量為基礎(chǔ)，包含大于6且最高50％重量的鈷，鎳或其混合物，0.001至25％重量的錸，0至10％重量的銅和0至5％重量的在多孔金屬氧化物載體上的促進(jìn)劑如氧化鋁，硅鋁酸鹽，二氧化鈦，二氧化鋯，氧化鎂或其混合物，該催化劑可以通過(a)用金屬，促進(jìn)劑或其化合物浸漬載體，(b)干燥并煅燒浸漬過的載體和(c)在氫氣流中還原煅燒過的載體來制備，在EP-A-839574中公開的催化劑，以催化劑總重量為基礎(chǔ)，包含0.1至6％重量的鈷，鎳或其混合物，0.001至25％重量的錸，0至10％重量的銅和0至5％重量的在多孔金屬氧化物載體上的促進(jìn)劑如氧化鋁，硅鋁酸鹽，二氧化鈦，二氧化鋯，氧化鎂或其混合物，該催化劑可以通過(a)用金屬，促進(jìn)劑或其化合物浸漬載體，(b)干燥并煅燒浸漬過的載體和(c)在氫氣流中還原煅燒過的載體來制備，和在1998年12月23日提交的德國申請No.19859776.2中公開的催化劑，包括銅和鈦的含氧化合物，其中催化劑以通過加入金屬銅粉生產(chǎn)的形體的形式使用，例如在用氫氣還原之前其催化活性成分包括以TiO2計算20至83％重量的鈦的含氧化合物，以CuO計算15至60％重量的銅的含氧化合物，和在催化劑處理成形之前已經(jīng)加入的2至29％重量的金屬銅的催化劑。
在本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選的催化劑是通過浸漬，沉淀或膠溶制備的催化劑，并且其催化活性成分含有以CoO計算少于20％重量，優(yōu)選少于10％重量，尤其是少于5％重量和非常優(yōu)選少于1％重量的鈷。非常優(yōu)選地，催化活性成分不含催化活性量的鈷或其化合物。
在本發(fā)明的方法中，非常優(yōu)選的是使用通過浸漬，沉淀或膠溶制備的催化劑，并且在用氫氣還原之前其催化活性成分含有20至85％重量，優(yōu)選25至80％重量，特別優(yōu)選30至75％重量的氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或二氧化硅(SiO2)。
特別是使用其催化活性成分在用氫氣還原之前包括35至75％重量的氧化鋁(Al2O3)，以CuO計算20至60％重量的銅的含氧化合物，和以NiO計算5至45％重量，優(yōu)選5至20％重量的鎳的含氧化合物，其中這些成分之和至少為重量的80％，優(yōu)選至少90％重量，特別優(yōu)選至少95％重量，例如100％重量。這類催化劑可以，例如，如EP-A-514692第3頁，第24至30行所述的制備。例如，上述引文實施例1描述了包含(在活化后)55％重量的Al2O3，36％重量的Cu和7％重量的Ni的催化劑。
用于本發(fā)明方法中的式I 的光學(xué)活性胺的R1，R2和R3互相獨立地是烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基，而R3也可以是氫(H)，其中這些基團(tuán)可以帶有選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基，并且其中R1和R2不同。
R1，R2和R3優(yōu)選地是-直鏈或支鏈烷基如C1-C20-烷基，特別優(yōu)選C1-C12-烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基，1，2-二甲基丙基，正己基，異己基，仲己基，環(huán)戊基甲基，正庚基，異庚基，環(huán)己基甲基，正辛基，2-乙基己基，正壬基，異壬基，正癸基，異癸基，正十一烷基，正十二烷基，異十二烷基，非常優(yōu)選C1-C8-烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和2-乙基己基，-環(huán)烷基，優(yōu)選C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，特別優(yōu)選環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)辛基，非常優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基，-芳基烷基，優(yōu)選C7-C20-芳基烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，1-萘甲基，2-萘甲基，菲甲基，4-叔丁基苯甲基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基和4-苯基丁基，特別優(yōu)選芐基，1-苯乙基和2-苯乙基，-芳香基團(tuán)，優(yōu)選C6-C20-芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基，2-蒽基，9-蒽基，特別優(yōu)選苯基，1-萘基和2-萘基，尤其優(yōu)選苯基，-雜芳香基團(tuán)，優(yōu)選C3-C15-雜芳基，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，喹啉基，吡唑基，吡咯-3-基，噻吩基，咪唑-2-基，2-呋喃基和3-呋喃基，和-雜環(huán)基，優(yōu)選C3-C15-雜環(huán)烷基，如N-烷基哌啶-3-基，N-烷基哌啶-4-基，N，N’-二烷基哌嗪-2-基，四氫呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，其中在這些情況下，基團(tuán)R可以互相獨立地帶有在反應(yīng)條件下呈惰性的取代基，例如C1-C20-烷基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C20-烷氧基，C6-C20-芳氧基，氨基，C1-C20-烷基氨基和C2-C20-二烷基氨基。
根據(jù)基團(tuán)的類型，在R上這些取代基的數(shù)量可以是0至5，優(yōu)選0至3，尤其是0，1或2。特別是取代基可以是-如上定義的C1-C20-烷基，-如上定義的C3-C8-環(huán)烷基，-C1-C20-烷氧基，優(yōu)選C1-C8-烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，仲戊氧基，新戊氧基，1，2-二甲基丙氧基，正己氧基，異己氧基，仲己氧基，正庚氧基，異庚氧基，正辛氧基，異辛氧基，特別優(yōu)選C1-C4-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，-C6-C20-芳氧基，如苯氧基，1-萘氧基和2-萘氧基，優(yōu)選苯氧基，-氨基(-NH2)，-C2-C20-二烷基氨基，優(yōu)選C2-C12-二烷基氨基，特別優(yōu)選C2-C8-二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二正丙基氨基，N，N-二異丙基氨基，N，N-二正丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基和二環(huán)己基氨基，和-C1-C20-烷基氨基，優(yōu)選C1-C12-烷基氨基，特別是C1-C8-烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，異丁基氨基，叔丁基氨基，環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基。R3非常優(yōu)選地是氫(H)。
可以用于本發(fā)明方法中的胺I的例子有1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)，2-氨基-3-甲基丁烷，2-氨基-3，3-二甲基丁烷，1-苯基乙胺，1-萘基乙胺，2-萘基乙胺，1-苯基丙胺，2-氨基-1-苯基丙烷，2-氨基-1-(p-羥基苯基)丙烷，2-氨基-1-(p-三氟甲基苯基)丙烷，2-氨基-1-環(huán)己基丙烷，2-氨基-6-甲基庚烷，2-氨基庚烷，2-氨基-4-甲基己烷，1-(4-甲基苯基)乙胺，1-(4-甲氧基苯基)乙胺，1-(3-甲氧基苯基)乙胺，1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，反式-1-氨基-2-芐氧基環(huán)戊烷和反式-1-氨基-2-芐氧基環(huán)己烷。
特別優(yōu)選1-甲氧基-2-氨基丙烷，2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
在特定的變體中，本發(fā)明的方法用通過從光學(xué)活性的胺衍生的酰胺裂解所得的光學(xué)活性的胺I進(jìn)行，該酰胺在I的一種對映體(以I中所示的不對稱碳原子為基礎(chǔ))的制備中通過(a)用其酸部分在羰基碳原子鄰位帶有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下對映選擇性地?；庀陌稩和(b)分離產(chǎn)生的光學(xué)活性胺I和酰胺的混合物而形成。
在另一特定的變體中，本發(fā)明的方法用在I的一種對映體(以I中所示的不對稱碳原子為基礎(chǔ))的制備中所得的光學(xué)活性胺I通過(a)用其酸部分在羰基碳原子鄰位帶有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下對映選擇性地酰化外消旋的胺I，(b)分離產(chǎn)生的光學(xué)活性胺I和酰胺的混合物和(c)通過裂解酰胺而分離另一種I的對映體而進(jìn)行。
從相應(yīng)的外消旋體通過(a)用其酸部分在羰基碳原子鄰位帶有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下對映選擇性地?；庀陌稩和(b)分離產(chǎn)生的光學(xué)活性胺I和酰胺的混合物和(c)通過裂解酰胺而分離另一種I的對映體而制備光學(xué)活性的胺I的方法在WO95/08636和WO96/23894中描述。
水解酶是，例如，脂肪酶，尤其是微生物脂肪酶。該酯是，例如，C1-C4-烷氧基乙酸的C1-C12-烷基酯，例如甲氧基乙酸乙酯。
從光學(xué)活性的胺I衍生的酰胺在保留手性中心的構(gòu)型的情況下的裂解可以通過水解，例如在多醇或氨基醇和堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下如WO97/10201所述水解進(jìn)行。
這些特定的方法變體特別經(jīng)濟，因為，在如WO95/08636和WO96/23894所述制備胺I的所需對映體之后，剩下的不需要的I的對映體通過本申請的方法外消旋化，并返回到如WO95/08636和WO96/23894所述制備所需的I對映體的工藝中。以這種方式可以從外消旋的胺I獲得總共大于50％的所需對映體。(也參見本說明書第1頁第2段的討論)。
反應(yīng)器已經(jīng)填裝了組成為45％重量的CuO，10％重量的NiO和45％重量的γ-Al2O3載體的沉淀的催化劑。在開始反應(yīng)之前，催化劑在氫氣流中于240℃還原。(R)-MOIPA與氨的摩爾比是1∶6，而對于催化劑的空間速度是每升催化劑(床體積)和每小時0.3kg(R)-MOIPA和0.29kg氨。
反應(yīng)器輸出物在分離器中減壓并通過蒸餾處理。以％GC面積表示的產(chǎn)物(無氨和無水)的GC分析(R)-+(S)-MOIPA 92.5[HPLC(R)-MOIPA(S)-MOIPA＝50.3∶49.7]甲醇0.3異丙基胺0.6甲氧基異丙醇1.1辛基胺 2.1辛醇0.2其它3.2外消旋化程度99％外消旋體產(chǎn)率92％
結(jié)果概括在下表中表
對比實施例1用類似于DE-A-2903589的方法使(R)-MOIPA外消旋化的實驗將10g(R)-MOIPA(112mmol)，70ml四氫呋喃和1g Raney鈷放入0.3L高壓釜中。通過氫氣將壓力設(shè)定為20bar。將高壓釜加熱至160℃，并使氫氣壓力增加至50bar。在這些條件下12小時后，將高壓釜冷卻至室溫，濾出催化劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出四氫呋喃，給出2.5g產(chǎn)物。通過HPLC分析測定對映體過量(ee)4.8％(S)-MOIPA＝47.6％面積(R)-MOIPA＝52.4％面積GC分析[面積％]四氫呋喃 0.2甲氧基異丙醇 2.2(R)-+(S)-MOIPA 68.3辛基胺 3.7辛醇 10.0未知化合物的總量 15.6外消旋化程度 90％外消旋體產(chǎn)率 61％對比實施例2用類似于DE-A-2903589的方法使(S)-3，3-二甲基-2-氨基丁烷(頻那胺)外消旋化的實驗將10g(S)-頻那胺(99％ee)與60gTHF和1g Raney鈷在攪拌下的0.3L高壓釜中混合，并在50bar壓力的氫氣氛和165℃的溫度下攪拌12小時。
然后使反應(yīng)器中的成分冷卻至室溫，從催化劑分離產(chǎn)物，通過手性HPLC柱測定對映體比例。對映體過量(ee)99％以％GC面積表示的產(chǎn)物(無氨又無水)的GC分析頻那酮 0.1頻那胺 99.2頻那醇 0.5其它0.2外消旋化程度0％外消旋體產(chǎn)率99.權(quán)利要求
1.通過光學(xué)活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑存在下，在升高的溫度反應(yīng)，使式I的光學(xué)活性胺外消旋化的方法 其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，環(huán)烷基，芳基烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基，而R3也可以是氫，其中這些基團(tuán)可以帶有選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其中反應(yīng)在氣相進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在式R3NH2的胺存在下進(jìn)行，其中基團(tuán)R3對應(yīng)于光學(xué)活性胺I中的R3。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)在包含催化活性成分銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和/或鎢和選自氧化鋁，二氧化鋯，二氧化鈦，二氧化硅和/或碳的載體物質(zhì)的催化劑存在下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1至3任一項的方法，其中催化劑的催化活性組成以0.1至80％重量的總量包括催化活性成分銅，銀，金，鐵，鈷，鎳，錸，釕，銠，鈀，鋨，銥，鉑，鉻，鉬和/或鎢。
5.如權(quán)利要求1至4任一項的方法，其中催化劑的催化活性組成包括以20至99.9％重量的總量存在的選自氧化鋁，二氧化鋯，二氧化鈦，二氧化硅和/或碳的載體材料。
6.如權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑在用氫氣還原之前其催化活性組成包含20至85％重量的氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、二氧化硅(SiO2)和/或碳，1至70％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，0至70％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，和0至50％重量的以CoO計算的鈷的含氧化合物、以Cr2O3計算的鉻的含氧化合物、以ZnO計算的鋅的含氧化合物、以MoO3計算的鉬的含氧化合物、以MnO2計算的錳的含氧化合物、以MgO計算的鎂的含氧化合物、以CaO計算的鈣的含氧化合物和/或以BaO計算的鋇的含氧化合物。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑在用氫氣還原之前其催化活性組成包含20至85％重量的氧化鋁(Al2O3)，二氧化鋯(ZrO2)，二氧化鈦(TiO2)和/或二氧化硅(SiO2)。
8.如權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑在用氫氣還原之前其催化活性成分包含35至75％重量的氧化鋁(Al2O3)，20至60％重量的以CuO計算的銅的含氧化合物，和5至45％重量的以NiO計算的鎳的含氧化合物，其中這些成分之和至少占80％重量。
9.如權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，以催化劑的總重量為基礎(chǔ)，該催化劑包含在多孔金屬氧化物載體上的＞6至50％重量的鈷、鎳或其混合物，0.001至25％重量的錸，0至10％重量的銅和0至5％重量的促進(jìn)劑。
10.如權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，以催化劑的總重量為基礎(chǔ)，該催化劑包含在多孔金屬氧化物載體上的0.1至6％重量的鈷、鎳或其混合物，0.001至25％重量的錸，0至10％重量的銅和0至5％重量的促進(jìn)劑。
11.如權(quán)利要求1至8任一項的方法，其中反應(yīng)在其催化活性組成含有以CoO計算少于20％重量的鈷的催化劑存在下進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求1至11任一項的方法，其中反應(yīng)在150至270℃進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求1至12任一項的方法，其中反應(yīng)在0.1至5MPa的壓力下進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求1至13任一項的方法，其中所用的光學(xué)活性胺是1-甲氧基-2-氨基丙烷，2-氨基-3-甲基-丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
15.如權(quán)利要求1至14任一項的方法，其中從光學(xué)活性的胺衍生的酰胺裂解獲得所述光學(xué)活性胺I，該酰胺在I的一種對映體的制備中通過(a)用其酸部分在羰基碳原子鄰位帶有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下對映選擇性地酰化外消旋的胺I和(b)分離產(chǎn)生的光學(xué)活性胺I和酰胺的混合物而形成。
16.如權(quán)利要求1至14任一項的方法，其中在I的一種對映體的制備中獲得所述光學(xué)活性胺I，所述制備包括(a)用其酸部分在羰基碳原子鄰位帶有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下對映選擇性地酰化外消旋的胺I，(b)分離產(chǎn)生的光學(xué)活性胺I和酰胺的混合物，和(c)通過裂解酰胺而分離另一種I的對映體。
全文摘要
光學(xué)活性的胺通過在氣相使光學(xué)活性的胺在升高的溫度下,在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下反應(yīng)而外消旋化。
文檔編號C07C209/00GK1330618SQ99814389
公開日2002年1月9日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者H·里切斯, J·西蒙, A·霍恩, A·克拉莫, F·豐克, W·希戈爾, C·努布林 申請人:巴斯福股份公司