專利名稱：哌啶ccr－3受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及若干哌啶季鹽，它們是CCR-3受體拮抗劑，涉及包含它們的藥用組合物，涉及它們的使用方法和制備這些化合物的方法。
組織嗜曙紅細(xì)胞增多是許多病理狀態(tài)例如哮喘、鼻炎、濕疹和寄生蟲傳染病的特征((參閱J.Bousquet等N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)and A.B.Kay和C.CorriganJ.Br.Med.bull.4851-64(1992))。哮喘時(shí)，嗜曙紅細(xì)胞的積聚和活化與支氣管上皮損傷及縮肌介體的過度響應(yīng)有關(guān)。已經(jīng)了解趨化因子如RANTES、eotaxin和MCP-3活化嗜曙紅細(xì)胞((參閱M.Baggiolini和C.A.DahindenJmmunol.Today.15127-133(1994)，A.M.Rot等J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和P.D.Ponath等J.Clin.Invest.，97卷#3，604-612(1996))。然而，與也誘導(dǎo)其他類型白血球細(xì)胞遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin選擇性地對嗜曙紅細(xì)胞有趨化性((參閱D.A.Griffith-Johnson等Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)和P.J.Jose等Biochem.Biophy.Res.Cornmun.207，788(1994))。無論通過皮下或腹膜內(nèi)注射或氣霧劑吸入，在eotaxin給藥位置觀察到特異的嗜曙紅細(xì)胞的積聚。((參閱D.A.Griffith-Johnson等Biochem.Biophy.Res.Comtnun.1971167(1993)；P.J.Jose等J.Exp.Med.179，881-887(1994)；M.E.Rothenberg等J.Exp.Med.181，1211(1995)及P.D.PonathJ.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
已使用糖腎上腺皮質(zhì)激素如地塞米松、甲脫氫皮甾醇和氫化可的松治療很多嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。認(rèn)為糖腎上腺皮質(zhì)激素抑制這些疾病中生存的IL-5，IL-3介導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞。然而，延長使用糖腎上腺皮質(zhì)激素能導(dǎo)致副效應(yīng)，如在患者中有青光眼、骨質(zhì)疏松癥和生長延遲((參閱N.A.Hanania等J.Allergy and Clin.Immunol.，Vol.96，571-579(1995)和M.I.Saha等Acta Paediatrica，Vol.86，#2，138-142(1997))。因此，需要有一種替代的方法來治療嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病，而且不引起不受歡迎的副效應(yīng)。
目前，CCR-3被認(rèn)為是主要的趨化因子受體，這樣嗜曙紅細(xì)胞用于它們對eotaxin，RANTES和MCP-3的響應(yīng)。當(dāng)被感染鼠前-β淋巴瘤系時(shí)，CCR-3與eotaxin，RANTES和MCP-3結(jié)合并使得這些細(xì)胞對eotaxin，RANTES和MCP-3有趨化響應(yīng)((參閱Ponath.P.D.et a1.J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受體在嗜曙紅細(xì)胞、T-細(xì)胞(亞型Th-2)、嗜堿細(xì)胞、柱狀細(xì)胞表面上表達(dá)并對eotaxin有高選擇性。
研究表明用抗-CCR-3 mAb對嗜曙紅細(xì)胞預(yù)處理能完全抑制嗜曙紅細(xì)胞對eotaxin，RANTES和MCP-3的趨化現(xiàn)象((參閱H.Heath等J.Clin.invest.，99卷，#2，178-184(1997))。WO98/04554公開了作為CCR-3受體拮抗劑的哌啶類。
阻滯CCR-3受體結(jié)合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力，從而防止嗜曙紅細(xì)胞的募集，這將對嗜曙紅細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥疾病提供治療。
因此本發(fā)明涉及新型的哌啶季鹽，它們能夠抑制eotaxin與CCR-3受體的結(jié)合，從而提供一種抗嗜曙紅細(xì)胞誘導(dǎo)的疾病如哮喘的方法。
第一方面，本發(fā)明提供的化合物選自化學(xué)式(I)表達(dá)的這組化合物 其中T和U之一是-N+R5-，其中R5是烷基、鹵代烷基、氰烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、酰胺烷基、磺酰氨基烷基、或芳烷基，及另一個(gè)是-CH-；X-是制藥可接受的抗衡離子；
R1和R2相互獨(dú)立，是氫或烷基；m是0～3的整數(shù)，條件是T是-N+R5-時(shí)m是至少1；Ar和Ar1相互獨(dú)立，是芳基或雜芳基；F是亞烷基、亞烯基、或一個(gè)鍵；R是氫或烷基；或R與R3或R4及與它們相連的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3和R4相互獨(dú)立，是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；E是-C(O)N(R6)-、-SO2N(R6)-、-N(R7)C(O)N(R6)-、-N(R7)SO2N(R6)-、-N(R7)C(S)N(R6)-、-N(R7)C(O)-或-N(R7)SO2-，其中R6和R7相互獨(dú)立，是氫、烷基、?；Ⅺu代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；Q是-CO-或一種亞烷基鏈，該鏈中任選包含-C(O)-、-NR8-、-O-、-S(O)0-2-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N(R9)C(O)N(R10)-、-N(R9)SO2N(R10)-或-N(R9)C(S)N(R10)-，其中R8，R9和R10相互獨(dú)立，是氫、烷基、酰基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；及藥物前體、單一異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、及它們的制藥可接受的鹽。
第二方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包括治療有效量的化學(xué)式(I)化合物或其制藥可接受的鹽和制藥可接受的賦形劑。
第三方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物中一種疾病的方法，這是一種通過CCR-3受體拮抗劑給藥可治療的疾病，該方法包括使用治療有效量的化學(xué)式(I)化合物或其制藥可接受的鹽。該疾病的狀態(tài)包括呼吸疾病例如哮喘。
第四方面，本發(fā)明提供了制備化學(xué)式(I)的化合物的方法。
除非另外說明，在本說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語的含義如下“烷基”是指1～6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3～6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。
“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的2～6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3～6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，如乙烯基、丙烯基等。
“亞烷基”是指1～6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3～6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
“亞烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的2～6個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基或3～6個(gè)碳原子的支鏈二價(jià)烴基，如亞乙烯基、2，4-亞戊二烯基等。
“?；笔侵?C(O)R基團(tuán)，其中R是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基，如乙酰基、苯甲酰基、噻吩甲?；?。
“酸基”是指-OC(O)R基團(tuán)，其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代苯基，如乙酸基、苯甲酸基等。
“酰氨基”是指-NRC(O)R′基團(tuán)，其中R是氫或烷基，及R′是烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代苯基，如乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、甲基乙酰氨基等。
“鹵”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指由一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的鹵素原子取代的烷基，如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“環(huán)烷基”是指3～6個(gè)環(huán)碳原子的飽和一價(jià)環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)己基等。
“碳環(huán)”是指3～6個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團(tuán)，其中全部環(huán)原子是碳，如環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“單取代氨基”是指-NHR基團(tuán)，其中R是烷基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或任選取代苯基，如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、苯氨基等。
“雙取代氨基”是指-NRR′基團(tuán)，其中R和R′是獨(dú)立的烷基、鏈烯基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或任選取代苯基，典型的實(shí)例包括但不限于二甲氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。
“芳基”是指6～10個(gè)環(huán)原子的一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，并由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的取代基任選取代，優(yōu)選一、二或三個(gè)取代基，取代基選自烷基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、氰基、硝基、酸基、烷氧基、任選取代的苯基、雜芳基、雜芳烷基、氨基、單取代氨基、雙取代氨基、酰氨基、羥氨基、脒基、胍基、氰胍基、肼基、酰肼基、-OR[其中R是氫、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜芳烷基]、-S(O)nR[其中n是0～2的整數(shù)，及R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代苯基、雜芳基、雜芳烷基、氨基、單取代或雙取代氨基]、-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基、單取代或雙取代氨基)、-C(O)R(其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代苯基)、-COOR(其中R是氫、烷基、任選取代苯基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)COOR(其中R是氫、烷基、任選取代苯基、雜芳基或雜芳烷基)、亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代苯基、雜芳基和雜芳烷基)。更明確地，術(shù)語芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基和它們的衍生物。
“任選取代苯基”是指由一、二或三個(gè)獨(dú)立的取代基任選取代的苯基，取代基選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、-OR(其中R是氫或烷基)、-NRR′(其中R和R′相互獨(dú)立，是氫或烷基)，-COOR(其中R是氫或烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或烷基)。
“雜芳基”是指一價(jià)的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，具有5～10個(gè)環(huán)原子，其中含有一、二或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C。該芳香烴基由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的取代基任選取代，優(yōu)選一或兩個(gè)取代基，取代基選自烷基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、氰基、硝基、酸基、任選取代的苯基、氨基、單取代-或雙取代氨基、酰氨基、羥氨基、脒基、胍基、氰胍基、肼基、酰肼基、-OR[其中R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基]、-S(O)nR[其中n是0～2的整數(shù)，及R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代苯基、氨基、單取代或雙取代氨基]、-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基、單取代-或雙取代氨基)、-C(O)R(其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代苯基)、-COOR(其中R是氫、烷基或任選取代苯基)、-(亞烷基)COOR(其中R是氫、烷基或任選取代苯基)、亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代苯基)。更明確地，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、噻吩、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、吖吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹啉基、苯并吡喃基、和它們的衍生物。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指3～8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和環(huán)基，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0～2的整數(shù))的雜原子。該雜環(huán)基的環(huán)可任選由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的取代基取代，取代基選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、氰基、?；?、酰氨基、氨基、單取代氨基、雙取代氨基、-COOR(其中R是氫或烷基)、-XR(其中X是O或S(O)n，n是0～2的整數(shù)，及R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或烷基)。典型的實(shí)例包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、1-(4-氯代苯基)哌啶子基等。
“雜烷基”是指如上定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基帶有一種含雜原子的取代基，雜原子選自N、O、S(O)n，其中n是0～2的整數(shù)。典型的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n是0～2的整數(shù)，Ra是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、吡啶基、-COR(其中R是烷基或烷氧基)或氨基烷基，Rb是氫、烷基、-SO2R(其中R是烷基或羥烷基)、-SO2NRR′(其中R和R′相互獨(dú)立，是氫或烷基)、-CONR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地選自氫或烷基)，及Rc是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、氨基、單取代或雙取代氨基。典型的實(shí)例包括但不限于2-甲氧乙基、芐氧甲基等。
“羥烷基”是指有2～6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3～6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代，條件是假如存在兩個(gè)羥基，它們不在同一個(gè)碳原子上。典型的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥甲基)-2-羥基乙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基和4-羥基丁基。
“氨基烷基”是指如上定義的烷基帶有一個(gè)或兩個(gè)氨基，例如2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-(氨基甲基)-2-甲基丙基等。
“酰氨基烷基”是指如上定義的烷基帶有-NRCORa基團(tuán)，其中R是氫或烷基，Ra是如上定義的烷基，例如-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3等。
“磺酰氨基烷基”是指如上定義的烷基帶有-NRSO2Ra基團(tuán)，如-(CH2)2NHSO2CH3，-(CH2)3NRSO2CH3，-(CH2)2NHSO2C2H5等。
“羧基烷基”是指如上定義的烷基帶有羧基，如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基、3-羧丙基、1-(羧甲基)-2-甲基-丙基等。
“烷氧基羰基烷基”是指如上定義的烷基帶有-COOR，其中R是如上定義的烷基，如2-甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、3-甲氧基羰基丙基等。
“烷氧基烷基”是指如上定義的烷基帶有烷氧基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基等。
“氰基烷基”是指如上定義的烷基帶有氰基，如2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-(氰基甲基)-2-甲基丙基等。
“環(huán)烷基烷基”是指一種-RaRb基團(tuán)，其中Ra是亞烷基，及Rb是如上定義的環(huán)烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基丙基、3-環(huán)己基-2-甲基丙基等。
“芳烷基”是指一種-RaRb基團(tuán)，其中Ra是亞烷基，及Rb是如上定義的芳基，如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“雜芳烷基”是指一種-RaRb基團(tuán)，其中Ra是亞烷基，及Rb是如上定義的雜芳基，如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“雜環(huán)烷基”是指一種-RaRb基團(tuán)，其中Ra是亞烷基，及Rb是如上定義的雜環(huán)基，如四氫吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基等。
“烷氧基”、“鹵代烷氧基”、“芳氧基”、“雜芳氧基”、“芳烷氧基”或“雜芳烷氧基”各指一種-OR基，其中R分別為如上定義的烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，如甲氧基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、芐氧基等。
“任選的”或“任選地”表示其后所描述的事件或情況可以發(fā)生、但不必須發(fā)生，以及該描述包括事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。例如，“任選地被烷基單-或雙-取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但不必須存在，以及該描述包括雜環(huán)基被烷基單-或雙-取代的狀態(tài)，和雜環(huán)基沒有被烷基取代的狀態(tài)。
“氨基-保護(hù)基”涉及一些有機(jī)基團(tuán)，它們在合成過程中有意于保護(hù)氮原子防備不需要的反應(yīng)，如芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙?；取?br> 有相同分子式但性質(zhì)、或它們的原子鍵合的順序、或它們的原子在空間排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。它們的原子在空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，和相互成不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體稱作“對映異構(gòu)體”。當(dāng)一種化合物有一個(gè)不對稱中心，例如一個(gè)碳原子連接四個(gè)不同的基團(tuán)，可有一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征，通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則，或通過該分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式并標(biāo)明為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)來描述。一種手性化合物可以以單獨(dú)的對映異構(gòu)體或以它們的混合物存在。含有相等比例對映異構(gòu)體的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心；因此可以以單獨(dú)的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或以它們的混合物來生產(chǎn)這樣的化合物。例如，在化學(xué)式(I)化合物中，假如R3和R4取代基是不同的，則它們所連接的碳原子是一個(gè)不對稱中心，化學(xué)式(I)化合物可存在(R)-或(S)-立體異構(gòu)體。除非另外說明，在本說明書和權(quán)利要求書中，一個(gè)具體化合物的描述或命名意思是包括單獨(dú)的對映異構(gòu)體和它們的外消旋或其他混合物兩者。本領(lǐng)域已熟知立體化學(xué)測定和立體異構(gòu)體的分離方法(參閱J.March著的“高等有機(jī)化學(xué)”第4版第4章中的討論，該書由John Wiley and Sons出版，紐約，1992年)。
“制藥可接受的賦形劑”是指用于制備藥用組合物的賦形劑，該組合物一般是安全的、無毒的、既在生物學(xué)上也在其他方面均符合要求的組合物，以及它包含的賦形劑對獸醫(yī)使用和人類制藥使用均是合格的。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的“制藥可接受的賦形劑”包括一種和多于一種這樣的賦形劑兩種情況。
“制藥可接受的抗衡離子”是指一種離子，它具有與其與之締合的實(shí)體相反的電荷，并是制藥上合格的。典型的實(shí)例包括但不限于氯負(fù)離子、溴負(fù)離子、碘負(fù)離子、甲磺酸根離子、對甲苯磺酸根離子、三氟醋酸根離子、醋酸根離子等。
化合物的“制藥可接受的鹽”是指一種鹽，它制藥上是合格的，并具有該母體化合物合乎要求的藥物活性。這樣的鹽包括(1)與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加合鹽，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機(jī)酸如醋酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]-2-辛烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子取代所形成的鹽，金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子、或鋁離子；或有機(jī)堿等同物如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺等。
“離去基團(tuán)”具有常規(guī)與合成有機(jī)化學(xué)關(guān)聯(lián)的含義，即一種原子或基團(tuán)能夠被一種親核試劑取代，它包括鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、酯或氨基，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羥基-氨基等。
“藥物前體”是指對哺乳動(dòng)物患者使用這種藥物前體時(shí)在體內(nèi)釋放化學(xué)式(I)活性母體藥物的任何化合物。制備化學(xué)式(I)化合物的藥物前體是通過一種方法使化學(xué)式(I)化合物中存在的功能基團(tuán)改性，使得改性物可在體內(nèi)分解釋放母體化合物。藥物前體包括化學(xué)式(I)化合物，其中化合物(I)的羥基、巰基或氨基可與某種基團(tuán)連接，這種基團(tuán)可以是在體內(nèi)分解分別再產(chǎn)生游離的羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)。藥物前體的實(shí)例包括但不限于化學(xué)式(I)化合物中羥基功能團(tuán)的酯(例如醋酸酯、甲酸酯、及苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的“治療”或“治療法”包括(1)預(yù)防疾病，即促使疾病的臨床癥狀不在哺乳動(dòng)物中發(fā)展，這些哺乳動(dòng)物可能暴露于或易患疾病，但目前沒有感受或顯示疾病的癥狀，(2)抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)解除疾病，即促使疾病或其臨床癥狀退化。
“治療有效量”是指用于哺乳動(dòng)物治療疾病的化合物量足以實(shí)現(xiàn)對該疾病的這種治療。“治療有效量”將依據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性、以及被治療的哺乳動(dòng)物的年齡和體重等來變化。
在本申請中使用的命名法一般以國際純粹化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)推薦書為基礎(chǔ)，如化學(xué)式(I)的一種化合物，其中T是-N+R5-，U是碳，m是1，R、R1、R2and R3是氫，R4是1-甲基乙基，R5是乙基，X是碘化物，E是-NHC(O)NH-，F(xiàn)是鍵，Q是-CH2-，Ar是3，4，5-三甲氧基苯基，Ar1是3，4-氯代苯基及R3和R4所連接的碳上的立體化學(xué)是R型，被稱作4-(3，4-二氯苯基)-1-乙基-1-{3-甲基-2(R)-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}-哌啶鎓碘化物。
化學(xué)式(I)的一種化合物，其中T是-N+R5-、U是碳、m是1、R，R1，R2和R3是氫、R4是1-甲基乙基、R5是甲基、X是氯化物、E是-C(O)NH-、F是鍵、Q是-CH2-、Ar是4-(2-氨基乙基)苯基、Ar1是3，4-氯代苯基及R3和R4所連接的碳上的立體化學(xué)是R型，被稱作1-{2-(R)-[4-(2-氨基乙基)-苯甲酰氨基]-3-甲基丁基}-4-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-哌啶鎓氯化物。
本發(fā)明有代表性的化合物如下I.化學(xué)式(I)的有代表性的化合物，其中T＝-N+R5-；U＝碳；m＝1；R＝R1＝R2＝R3＝氫；F＝鍵；Q＝-CH2-；E＝-C(O)NH-以及其他基團(tuán)定義如下
II.化學(xué)式(I)的有代表性的化合物，其中T＝碳；U＝-N+R5-；m＝0；R＝R1＝R2＝R3＝R4＝氫；F＝鍵；Q＝-CH2-；E＝-C(O)NH-以及其他基團(tuán)定義如下
III.化學(xué)式(I)的有代表性的化合物，其中T＝-N+R5-；U＝碳；m＝1；R＝R1＝R2＝R3＝氫；F＝鍵；Q＝-CH2-；E＝-NHC(O)NH-以及其他基團(tuán)定義如下
雖然上面給出了本發(fā)明最寬的定義，化學(xué)式(I)表示的一些化合物是優(yōu)選的。
(I)優(yōu)選的化合物組是其中T是-N+R5-，其中R5是烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基，優(yōu)選甲基、乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基，最優(yōu)選甲基、乙基或2-羥基乙基；m是1；R、R1、R2和R3是氫；F是鍵；Q是亞烷基鏈，更優(yōu)選亞甲基或亞乙基，最優(yōu)選亞甲基。
在組(I)中，更優(yōu)選的化合物組是其中(A)E是-C(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基，優(yōu)選1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基，更優(yōu)選1-甲基乙基或1，1-二甲基乙基。
在優(yōu)選和更優(yōu)選的組中，更加優(yōu)選的化合物組是其中與R3和R4基團(tuán)連接的碳原子的立體化學(xué)是(R)型；Ar是雜芳基或芳環(huán)，優(yōu)選吡啶-2-基、吡啶-3-基、喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基環(huán)，或任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)，更優(yōu)選任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自甲基、甲氧基、氟、氯、二甲氨基、乙?；?、羥基、氨基、亞甲二氧基、-SO2Me、2-乙酰氨基乙基、2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰-氨基]乙基、2-氨基乙基、氨基甲基、羥甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、-COOH、羧甲基、甲氧基羰基甲基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰氨基、甲基磺酰氨基甲基、二甲基氨基磺酰氨基甲基、或二甲氨基，最優(yōu)選苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基羰基苯基、4-乙?；交?、4-乙酰氨基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-甲基磺?；交?、4-[(2-乙酰氨基)乙基]苯基、4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰氨基]乙基}苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氨基羰基-甲基苯基、4-乙酰氨基甲基苯基、4-甲基磺酰-氨基苯基、4-甲基磺酰氨基-甲基苯基或4-氨基苯基；及Ar1是雜芳基或芳環(huán)，優(yōu)選1-乙酰吲哚-3-基、3-甲基苯并-噻吩-2-基、5-硝基噻吩-3-基或任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基，更優(yōu)選被一或兩個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基或硝基，最優(yōu)選4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。(B) 在組(I)中，另一個(gè)更優(yōu)選的化合物組是其中E是-NHC(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基，優(yōu)選1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基，更優(yōu)選1-甲基乙基或1，1-二甲基乙基。
在優(yōu)選和更優(yōu)選的組中，更加優(yōu)選的化合物組是其中與R3和R4基團(tuán)連接的碳原子的立體化學(xué)是(R)型；Ar是雜芳基或芳環(huán)，優(yōu)選吡啶-2-基、吡啶-3-基、喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基環(huán)，或任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)，更優(yōu)選任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自甲基、甲氧基、氟、氯、二甲氨基、乙?；⒘u基、氨基、亞甲二氧基、-SO2Me、2-乙酰氨基乙基、2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰氨基]乙基、2-氨基乙基、氨基甲基、羥甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、-COOH、羧甲基、甲氧基羰基甲基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、乙酰氨基甲基、甲基磺酰氨基、甲基磺酰氨基甲基、二甲基氨基磺酰氨基甲基、或二甲氨基，最優(yōu)選苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基磺?；交?、3-二甲氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、3-[(2-乙酰氨基)乙基]-苯基、3-氨基羰基苯基、3-羧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、3-二甲氨基羰基苯基、3-乙酰氨基甲基苯基、3-羧甲基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基甲基苯基或3-氨基苯基；及Ar1是雜芳基或芳環(huán)，優(yōu)選1-乙酰吲哚-3-基、3-甲基苯并-噻吩-2-基、5-硝基噻吩-3-基或任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基，更優(yōu)選被一或兩個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基或硝基，最優(yōu)選4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代-苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。
(II)另一組優(yōu)選的化合物組是其中R4是烷基或雜烷基，優(yōu)選1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基，更優(yōu)選1-甲基乙基或1，1-二甲基乙基。
(III)再一組優(yōu)選的化合物組是其中E是-C(O)N(R6)-或-N(R7)C(O)N(R6)-，優(yōu)選-C(O)NH-或-NHC(O)NH-。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是化學(xué)式I的化合物C，其中T是-N+R5-，其中R5是烷基；F是一個(gè)化學(xué)鍵；及R、R1、R2和R3是氫。
1. C的化合物C，其中m是1；R5是甲基或乙基；及Q是一種亞甲基鏈。
2. 1的化合物，其中E是-C(O)N(R6)-、-SO2N(R6)-、-N(R7)C(O)N(R6)-或-N(R7)C(O)-，其中R6和R7是氫。
3. 2的化合物，其中E是-C(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基。
4. 3的化合物，其中Ar和Ar1是任選取代的芳環(huán)。
5. 4的化合物，其中Ar是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)；及Ar1是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基。
6. 5的化合物，其中R4是1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基；及Ar1是4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。
7. 6的化合物，其中Ar是苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基羰基苯基、4-乙?；交?、4-乙酰氨基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-甲基磺?；交?、4-[(2-乙酰氨基)乙基]苯基、4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰氨基]乙基}苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氨基-羰基甲基苯基、4-乙酰氨基甲基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基甲基苯基或4-氨基苯基。
8. 2的化合物，其中E是-NHC(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基。
9. 8的化合物，其中Ar和Ar1是被任選取代的芳環(huán)。
10. 9的化合物，其中Ar是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)；及Ar1是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基。
11. 10的化合物，其中R4是1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基；及Ar1是4-硝基苯基、4-三氟甲苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。
12. 11的化合物，其中Ar是苯基、3-甲氧基苯基、3-甲磺?；交?-二甲氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、3-二甲氨基羰基苯基、3-[(2-乙酰氨基)乙基]-苯基、3-氨基羰基苯基、3-羧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氨基-羰基甲基苯基、3-乙酰氨基-甲基苯基、3-羧甲基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基甲基苯基或3-氨基苯基。
13. 12的化合物，其中Ar1是3，4，5-三甲氧基苯基；Ar是3，4-二氯代苯基；R4是1-甲基乙基；R5是甲基；X-是碘化物，即4-(3，4-二氯代芐基)-1-甲基-1-{3-甲基-2-(R)-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}哌啶鎓碘化物。
更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是化學(xué)式I的化合物D，其中T是-N+R5-，其中R5是羥烷基；F是一個(gè)化學(xué)鍵；及R，R1，R2和R3是氫。
1.化合物D，其中m是1；R5是甲基或乙基；及
Q是一種亞甲基鏈。
此外優(yōu)選的實(shí)施方案是化學(xué)式I的化合物E，其中T是-N+R5-，其中R5是烷氧基羰基烷基；F是一個(gè)化學(xué)鍵；及R，R1，R2和R3是氫。
1.化合物E，其中m是1；R5是甲基或乙基；及Q是一種亞甲基鏈。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解可用很多方法制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于下面敘述的綜合合成步驟。
用于制備這些化合物的原料和試劑或采用商業(yè)供應(yīng)，如Aldrich化學(xué)公司(美國威斯康星州密爾沃基市)、Bachem(美國加里福尼亞州托倫斯市)、Emka-Chemie或Sigma(美國密蘇里州圣路易斯市)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照文獻(xiàn)闡述的步驟來制備，文獻(xiàn)如Fieser和Fieser“有機(jī)合成試劑”1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd“碳化合物化學(xué)”1-5卷及補(bǔ)篇(Elsevier Science出版社，1989)、“有機(jī)反應(yīng)”1-40卷(John Wiley and Sons，1991)、March“高等有機(jī)化學(xué)”(John Wileyand Sons，1992)及Larock“有機(jī)轉(zhuǎn)換大全”(VCH出版社，1989)。這些方案流程僅說明了可合成本發(fā)明化合物的一些方法，涉及這一公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員可對這些方案流程進(jìn)行修改或提出建議。
如果需要，原料和反應(yīng)中間體可使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化，常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等?？墒褂贸Ｒ?guī)方法對這些材料進(jìn)行表征，常規(guī)方法包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。化學(xué)式(I)化合物的合成通?；瘜W(xué)式(I)化合物，其中m、R、R1、R2、R3、R4、R5、Q、Ar及Ar1按上述最寬意義定義，是通過將化學(xué)式II(a-b)的氨基烷基衍生物和化學(xué)式II(c-d)的羧基烷基衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)式(Ia)化合物，然后它再轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)式(I)的季鹽來制備的，如下列

圖1所表示。 圖1下文流程A-J詳細(xì)地?cái)⑹隽嘶瘜W(xué)式II(a-d)化合物的合成和它們到化學(xué)式(Ia)和(I)化合物的轉(zhuǎn)變。化學(xué)式II(a-d)化合物的合成化學(xué)式(IIa)化合物的制備化學(xué)式(IIa)化合物，其中T是氮、m至少是1和R、R1、R2、R3、R4、R5、Q及Ar1按上述最寬意義定義，按照下列流程A的說明來制備。流程A 通常，化學(xué)式(IIa)化合物是通過兩步制備的，如下文詳細(xì)描述的，首先將化學(xué)式1化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)式2的N-保護(hù)的氨基烷基衍生物，然后除去2的氨基保護(hù)基。
化學(xué)式2的N-保護(hù)的氨基烷基衍生物[其中PG是氨基保護(hù)基(如，叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBZ)、芐基等)及R6是氫]是通過化學(xué)式1化合物和化學(xué)式3化合物的反應(yīng)來制備的PG-N(R6)CR3R4(CHR)m-1X(3)其中X是一種醛、酮(X＝-C(O)R其中R是烷基)，羧基或反應(yīng)性羧基衍生物如酸的鹵化物。制備2使用的反應(yīng)條件取決于X基團(tuán)的性質(zhì)，假如X是醛或酮基，反應(yīng)在還原氨基化反應(yīng)條件下，即在室溫在適合的還原劑(如氰基硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉等)和一種有機(jī)酸(如冰醋酸、三氟醋酸等)存在下進(jìn)行，適合反應(yīng)的溶劑是鹵代烴(如1，2-二氯乙烷、氯仿等)。假如X是羧基，反應(yīng)在適合的偶聯(lián)試劑(如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等)存在下在適合的有機(jī)溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃等)中給出一種酰胺中間體。然后該酰胺中間體和適合的還原劑(如乙硼烷、氫化鋁鋰等)在醚類有機(jī)溶劑如乙醚或四氫呋喃中反應(yīng)提供化學(xué)式2化合物。假如X是酸的衍生物如酸的氯化物，反應(yīng)在適合的堿如三乙胺、吡啶存在下在有機(jī)溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行給出酰胺中間體，如上所述酰胺中間體被還原為化合物2。
通?；瘜W(xué)式3化合物可使用商品或它們可通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。下文詳細(xì)說明和描述該步驟的一些實(shí)例。 (i)化學(xué)式3的一種醛(X是-CHO，及m-1＝0)很容易由相應(yīng)的化學(xué)式3的α-氨基酸制備，該α-氨基酸中X是羧基及m-1＝0，可以是天然的或人工合成的。首先把α-氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酯，接著用適合的還原劑如DIBAL-H_將酯基還原為醛基。如果需要，化學(xué)式3的一種m-1＝1或2的醛可從化學(xué)式3的一種m-1＝0的醛或酮(X＝-COR其中R是烷基，)在Wittig反應(yīng)條件下制備。例如，一種m-1＝1及R是氫或烷基的醛3，是將化學(xué)式3中相應(yīng)的m-1＝0的醛或酮與一種Wittig試劑縮合，該Wittig試劑是由氯甲基甲基醚衍生的，接著酸性水解所生成的烯醇醚中間體來制備的。一種m-1＝2及R是氫或烷基的醛3，是通過將化學(xué)式3中相應(yīng)的m-1＝0的醛或酮與分別由溴代乙酸酯或2-溴代丙酸酯衍生的Wittig試劑縮合，然后連續(xù)還原所生成的α，β-不飽和酯的雙鍵和酯基來制備的?；瘜W(xué)式3中m-1＝0的酮可由化學(xué)式3的α-氨基酸制備，先將α-氨基酸3的轉(zhuǎn)變?yōu)閃einreb酰胺，然后用化學(xué)式為RMgBr其中R是烷基的Grignard試劑處理?；蛘呷┛赏ㄟ^氧化α-氨基醇中的羥基來制備，α-氨基醇如2-氨基-1-丙醇等。
一般天然的和人工合成的氨基酸及它們相應(yīng)的酯都可在商業(yè)上從供應(yīng)商如Aldrich和Bachem處得到。人工合成氨基酸的實(shí)例包括高絲氨酸、高半胱氨酸、N-α-甲基精氨酸、正亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、苯基甘氨酸、羥基脯氨酸、焦谷氨酸、鳥氨酸、2-氨基異丁酸、2-氨基丁酸、β-環(huán)己基丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、瓜氨酸、2-哌啶酸、哌嗪酸、4-氯苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、肌氨酸、絲氨酸乙酯和丙氨酸甲酯，是商業(yè)上可得到的。(ii)X是羧基及m-1＞0的化學(xué)式3化合物由相應(yīng)的化學(xué)式3的醛(X是-CHO)通過使用適合的氧化劑(如高錳酸鉀等)使醛基氧化來制備，化學(xué)式3的醛(X是-CHO)的制備如上文(i)中所述。或者參閱(i)，它們可由Wittig反應(yīng)形成的α，β-不飽和酯，通過本領(lǐng)域已知的方法，使雙鍵還原然后酯基水解來制備。(iii)X是-C(O)R(其中是烷基)及m-1＝0、1或3的化學(xué)式3化合物由相應(yīng)的化學(xué)式3的醛(X是-CHO)來制備，使用Grignard試劑使其烷基化，然后用適合的氧化劑如高錳酸鉀等使所生成的醇氧化?；蛘撸缟衔?i)所述，它們可由相應(yīng)的化學(xué)式3的酸來制備。(iv)X是酸衍生物如酸氯化物的化學(xué)式3化合物由相應(yīng)的化學(xué)式3的酸(X是-COOH)通過使用適合的氯化試劑(如草酰氯、亞硫酰氯等)在適合的溶劑中使羧基氯化來制備，化學(xué)式3的酸(X是-COOH)的制備如上文(iii)中所述。
另外，化學(xué)式2化合物也可通過化學(xué)式1化合物和化學(xué)式4烷基試劑反應(yīng)來制備PG-N(R6)CR3R4(CHR)mY4其中Y是烷基化條件下的離去基團(tuán)，如鹵代基(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，堿如碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺等。適合的溶劑是非質(zhì)子有機(jī)溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。
通常，Y是鹵代基或磺酰氧基的化學(xué)式4化合物可由化學(xué)式3化合物來制備，先將醛基、酮基或羧基還原為醇，接著分別用合適的鹵化試劑(如亞硫酰氯、亞硫酰溴、三苯基膦參與的四溴化碳等)或磺?；噭?如甲基磺酰氯、對甲苯磺酰氯和三氟甲磺酸酐)處理，適合的醛基、酮基或羧基還原試劑包括氫化鋁鋰、硼烷等。
在一些實(shí)例中，化學(xué)式(IIa)的化合物可通過化學(xué)式1化合物與一種共軛硝基-烯烴在Michael加成反應(yīng)條件下反應(yīng)，然后在常規(guī)氫化反應(yīng)條件下還原來制備。共軛硝基-烯烴可從商業(yè)上得到，或可通過已知的文獻(xiàn)步驟來制備，文獻(xiàn)如參閱E.J.Corey等J.Am.Chem.Soc，100(19)，8294-5，(1978)。
N-保護(hù)的氨基烷基衍生物2通過除去氨基保護(hù)基而轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)式(IIa)的化合物，所使用的條件取決于保護(hù)基的本性。例如該保護(hù)基是叔丁氧基羰基，它在酸性水解條件下除去，同時(shí)如保護(hù)基是芐基，它在催化氫化反應(yīng)條件下除去。
如果需要，R6不是氫的化學(xué)式(IIa)化合物可通過相應(yīng)R6是氫的化學(xué)式(IIa)化合物的烷基化來制備，烷基化是使用烷基化試劑R6Y其中Y是離去基團(tuán)，在烷基化狀態(tài)下使用上述反應(yīng)條件進(jìn)行的。
化學(xué)式1化合物可通過已知步驟由適合的N-保護(hù)哌啶酮制備。下文敘述這些步驟的一些實(shí)例(i)Q是-C(O)-或亞烷基鏈的化學(xué)式1化合物的制備是通過適合的N-保護(hù)-4-哌啶酮和一種Wittig試劑Br-(Ph)3P+-亞烷基-Ar1反應(yīng)給出一種亞烷基中間體，用硼烷處理該亞烷基中間體，接著用氧化試劑如鉻酸氧化所生成的烷基硼烷，氧化反應(yīng)條件敘述在Garg BrownJ.Am.Chem.Soc.83，2951(1961)中，再除去N-保護(hù)基而提供了Q是-CO-的化學(xué)式1化合物。還原亞烷基中間體中的雙鍵接著除去N-保護(hù)基提供了Q是亞烷基鏈的化學(xué)式1化合物。實(shí)施例1給出了用這種方法合成Q是亞烷基鏈的化學(xué)式1哌啶的詳細(xì)敘述。
(ii)Q是-O-亞烷基-Ar1的化學(xué)式1化合物是通過4-羥基哌啶和烷基化試劑在上文定義的烷基化條件下反應(yīng)來制備的，烷基化試劑的化學(xué)式為Ar1-Q-Y其中Y是離去基團(tuán)。
(iii)Q是-NH-亞烷基-Ar1的化學(xué)式1化合物是在上述還原氨基化反應(yīng)條件下通過N-保護(hù)-4-哌啶酮和化學(xué)式為NH2-亞烷基-Ar1的胺反應(yīng)來制備的。
4-羥基哌啶和4-哌啶酮是商業(yè)上可得到的。化學(xué)式(IIb)化合物的制備化學(xué)式(IIb)化合物，其中U是氮，m是1及R、R1、R2、R3、R4、R6、Q和Ar1如上文在其最寬意義上定義，可由化學(xué)式5化合物按照流程B的說明制備。流程B m是1的化學(xué)式(IIb)化合物的制備如方法(a)所示，可通過化學(xué)式5化合物和化學(xué)式6膦酸酯內(nèi)鎓鹽在Wittig反應(yīng)條件下，即在非親核強(qiáng)堿(如氫化鈉、氨基鈉等)存在下在適宜的非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)來給出化學(xué)式7的α，β-不飽和酯。首先將7轉(zhuǎn)變?yōu)槿?，接著用有機(jī)金屬試劑如化學(xué)式分別為R4MgBr或R4Li的Grignard試劑或有機(jī)鋰試劑處理，使該α，β-不飽和酯7轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇衍生物8a(m＝1)。在氫化反應(yīng)條件下使雙鍵還原，用適宜的還原試劑如DIBAL-H_將酯基還原為醛基。然后通過將醇基氧化為酮基，接著用化學(xué)式為NH(R6)的氨在還原氨基化反應(yīng)條件下處理使醇8a轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)式(IIb)化合物。該氧化反應(yīng)是使用適合的氧化劑如重鉻酸吡啶鎓鹽在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中實(shí)施的。
m是0的化學(xué)式(IIb)化合物，如方法(b)所示，可由化學(xué)式9化合物制備，通過將酯基還原為醛基，接著用適宜的有機(jī)金屬試劑處理使9轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇衍生物8b(m＝0)。然后使用上述反應(yīng)條件通過實(shí)施氧化和還原氨基化步驟使化合物8b轉(zhuǎn)變?yōu)閙是0的化學(xué)式(IIb)化合物。m是0的化學(xué)式(IIb)化合物也可通過WO92/12128所敘述的方法制備。
化學(xué)式5或9化合物是在上文流程A中敘述的烷基化條件下，使用化學(xué)式為Ar1-Q-Y其中Y是離去基團(tuán)的化合物使4-哌啶酮或3-哌啶甲酸乙酯的N-烷基化來制備的?；瘜W(xué)式(IIc)化合物的制備化學(xué)式(IIc)羧基烷基衍生物，其中T是氮，m、R1、R2、R3、R4、Q和Ar1如上文在其最寬意義上定義，可由化學(xué)式1化合物按照流程C的說明制備。流程C
如上所示，將化學(xué)式1化合物與化學(xué)式10其中Y是鹵代基或磺酰氧基的烷基化試劑反應(yīng)，接著水解酯基來制備化學(xué)式(IIc)羧基衍生物，該烷基化反應(yīng)是在上述((參閱流程A)反應(yīng)條件下實(shí)施的。該酯基的水解是在醇有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇等中，在水成堿(如氫氧化鈉、氫氧化鋰等)存在下實(shí)施的。反應(yīng)在室溫或加熱進(jìn)行。
此外，R3是氫的化學(xué)式(IIc)羧基乙基衍生物的制備是將化學(xué)式1化合物與化學(xué)式11的α，β-不飽和酯在Michael加成反應(yīng)條件下，即在適當(dāng)?shù)膲A如甲醇鹽的存在下及在非質(zhì)子有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇等)中反應(yīng)，給出化學(xué)式12的3-丙酸酯衍生物。然后水解12中的酯基提供相應(yīng)的R3是氫的化學(xué)式(IIc)羧基乙基衍生物。
化學(xué)式1化合物的制備如在上文流程A中所述?；瘜W(xué)式10和11的化合物或是可從商業(yè)得到，或可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如鹵代酸和α，β-不飽和酯如2-溴-2-甲基丙酸甲酯、2-溴丙酸甲酯、3-溴-2-甲基丙酸甲酯、α-溴代苯基乙酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯是商業(yè)有售的。化學(xué)式(IId)化合物的制備化學(xué)式(IId)羧基烷基衍生物，其中U是氮，m、R1、R2、R3、R4、Q和Ar1如上文在其最寬意義上定義，可分別由化學(xué)式5或13的化合物按照流程D的說明制備。流程D 如上文所述，化學(xué)式(IId)羧基烷基衍生物可通過化學(xué)式5或13的化合物與化學(xué)式為Br(Ph3P)(CHR)mCR3R4CO2Et(m＝1)的Wittig試劑反應(yīng)，接著將所生成的酯14a或14b中的雙鍵還原及酯基水解為酸來制備。由化學(xué)式II(a-d)化合物合成化學(xué)式(Ia)化合物化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是-C(O)N(R6)-，是按照流程E所述來制備的流程E 化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是酰氨基，其制備方法或是(i)將化學(xué)式II(a-b)化合物和酰化試劑Ar-F-C(O)L在?；瘲l件下反應(yīng)，?；噭〢r-F-C(O)L中L是離去基團(tuán)如鹵代基(特別是Cl或Br)或咪唑基。適合反應(yīng)的溶劑包括非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷等)。當(dāng)使用酰鹵作?；噭r(shí)，反應(yīng)是在非親核性有機(jī)堿(如三乙胺或吡啶，優(yōu)選吡啶)存在下實(shí)施的；或(ii)將化學(xué)式II(a-b)化合物與一種酸酐一起加熱。適合反應(yīng)的溶劑是四氫呋喃、二噁烷等。
化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是-N(R7)C(O)N(R6)-或-N(R7)C(S)N(R6)-，是按照流程F所述來制備的流程F
化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是脲基/硫脲基，其制備方法無論是(i)將化學(xué)式II(a-b)化合物和活化試劑如碳酰二咪唑/硫代碳酰二咪唑反應(yīng)，接著用一級胺或二級胺親核置換咪唑基。反應(yīng)在室溫發(fā)生。適宜的溶劑包括極性有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、二噁烷等)；(ii)將化學(xué)式II(a-b)化合物和氨基甲酰鹵/硫代氨基甲酰鹵反應(yīng)，反應(yīng)在非親核性有機(jī)堿存在下實(shí)施，適合反應(yīng)的溶劑是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃或吡啶；或(iii)將化學(xué)式II(a-b)化合物和異氰酸酯/硫代異氰酸酯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑(如苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等)中反應(yīng)。
實(shí)施例1給出了化學(xué)式(IIa)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镋是-NHC(O)NH-的化學(xué)式(Ia)化合物的詳細(xì)說明。
E是-SO2N(R6)-的化學(xué)式(Ia)化合物是按照流程G所述來制備的流程G 化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是亞磺酰氨基，可通過化學(xué)式II(a-b)化合物和磺酰鹵反應(yīng)來制備，反應(yīng)條件如流程E方法(i)中所述?；酋｛u采用商品或可按照文獻(xiàn)中所述方法制備，這些文獻(xiàn)是(1)R.F.LangerCan.J.Chem.61，1583-1592，(1983)；(2)R.Aveta等Gazetta Chimica Italiana，116，649-652，(1986)；(3)J.F.King和J.H.HillhouseCan.J.Chem，54，498，(1976)；及(4)M.J.Szymonifka和J.V.HeckTet.Lett.；30，2869-2872，(1989)。
E是-N(R7)SO2N(R6)-的化學(xué)式(Ia)化合物是按照流程H所述來制備的流程H 化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是氨磺酰氨基，可通過化學(xué)式II(a-b)化合物和氨磺酰鹵反應(yīng)來制備，反應(yīng)條件如流程E方法(i)中所述。氨磺酰鹵可采用商品或可按照文獻(xiàn)中所述方法制備，這些文獻(xiàn)是R.GrafGermanPatent，931225(1952)及J.D.Catt和W.L.MatlerJ.Org.Chem.，39，566-568，(1974)。
E是-N(R7)C(O)-的化學(xué)式(Ia)化合物是按照流程I所述來制備的流程I 化學(xué)式(Ia)化合物，其中E是反轉(zhuǎn)的酰胺，可通過化學(xué)式II(c-d)化合物和一種胺在適合的偶聯(lián)試劑(如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等)存在下、在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中反應(yīng)來制備，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等。由化學(xué)式(Ia)化合物合成化學(xué)式(I)化合物T或U是-N+R5-的化學(xué)式(I)化合物可由化學(xué)式(Ia)化合物按流程J所示制備。流程J 通過將化學(xué)式(Ia)化合物與化學(xué)式為R5X的烷基化試劑反應(yīng)使其轉(zhuǎn)變?yōu)門或U是-N+R5-的化學(xué)式(I)化合物，其中R5的定義與本發(fā)明概述中定義相同，及X是離去基團(tuán)如鹵代基(溴或碘，優(yōu)選碘)、對甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等。烷基化試劑如碘甲烷、碘乙烷、甲苯磺酸乙酯、2-羥基碘乙烷等可利用商品。
使用適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂如Dowex 1x8-50可將X-是碘化物的化學(xué)式(Ia)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的X-是氯化物的化學(xué)式(I)化合物。
實(shí)施例1-3給出了化學(xué)式(Ia)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镋是-NHC(O)NH-的化學(xué)式(I)化合物的詳細(xì)說明。
本發(fā)明化合物是CCR-3受體拮抗劑，因此將抑制趨化因子如RANTES、MCP-3和eotaxin引起的嗜曙紅細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞及柱狀細(xì)胞的補(bǔ)充。通常，本發(fā)明季銨鹽比它們相應(yīng)的非季銨化哌啶類似物更有效。因此，本發(fā)明化合物和含有它們的組合物在治療嗜曙紅細(xì)胞誘導(dǎo)的疾病例如哺乳動(dòng)物特別是人類中的哮喘、鼻炎、濕疹和寄生蟲傳染病是有用的。
本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過體外試驗(yàn)測定，如配體結(jié)合試驗(yàn)和趨化性試驗(yàn)，在實(shí)施例5、6和7中有更詳細(xì)的說明。也可通過Balb/c鼠模型中卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，在實(shí)施例8中有更詳細(xì)的說明。
通常，依據(jù)任何公認(rèn)的適于相同應(yīng)用藥劑的給藥模式，本發(fā)明化合物以治療學(xué)上的有效量給藥。本發(fā)明化合物即活性成分的實(shí)際數(shù)量將取決于諸多因素如被治療疾病的嚴(yán)重性、所使用化合物的有效性、給藥途徑和形式及其他因素。
化學(xué)式(I)化合物治療學(xué)上的有效量可以是接受者每千克體重每天大約0.005～20mg；優(yōu)選大約0.01～10mg/kg/天。這樣，給70kg重的人用藥，最優(yōu)選劑量范圍為每天大約0.7mg～0.7g。
通常，本發(fā)明化合物作為藥用組合物通過下列任何一個(gè)途徑給藥口服、全身(如穿過皮膚、鼻內(nèi)或通過栓劑)或注射(如肌肉、靜脈或皮下)給藥。優(yōu)選給藥方式是口服，使用常規(guī)的按日劑量服用，可根據(jù)病情程度調(diào)節(jié)。組合物可做成片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續(xù)釋放配劑、溶液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當(dāng)?shù)慕M合物。
配方的選擇取決于各種因素，如給藥的模式(如口服，則優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊型配方)及該藥物本體的生物可利用性。
用于注射或口服遞送的藥物的脂質(zhì)配方中，藥物及油脂溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如叔丁醇、環(huán)己烷(1％乙醇)中。該溶液冷凍干燥，油脂混合物懸浮于水緩沖液中讓其形成脂質(zhì)體。如果需要脂質(zhì)體的尺寸可通過超聲處理來減小。(參閱Frank Szoka，Jr.and Demetrios Papahadjopoulos“脂質(zhì)囊(脂質(zhì)體)的比較性質(zhì)及制備方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)；和D.D.Lasic“脂質(zhì)體的新穎應(yīng)用”Trends in Biotech.，16467-608，(1998))。
目前，尤其對生物可利用性差的藥物，以增加表面積即降低顆粒尺寸可提高生物可利用性的原理為基礎(chǔ)發(fā)展制藥配方。例如，美國專利4,107,288敘述了一種制藥配方，具有顆粒尺寸在10～1,000 nm的范圍，其中活性物質(zhì)被支載在交聯(lián)高分子基體上。美國專利5,145,684敘述了一種制藥配方的生產(chǎn)，其中藥物在表面改性劑存在下研磨成納米顆粒(平均顆粒尺寸為400 nm)，然后分散在液體介質(zhì)中給出一種制藥配方，它顯示了非常高的生物可利用性。
通常，上述組合物包括化學(xué)式(I)化合物，它與至少一種制藥可接受的賦形劑混合。容許的賦形劑是無毒的，它幫助給藥并且對化學(xué)式(I)化合物的治療效益沒有副效應(yīng)。這樣的賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的任意固體、液體、半固體或在氣霧劑組合物中為氣體的賦形劑。
固體制藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、大米、面粉、碳酸鈣、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、撇取的干牛奶皮等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，這些油包括源于石油、動(dòng)物、蔬菜和合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別對注射溶液而言，包括水、鹽水、水性右旋糖、及二醇類。
可使用被壓縮的氣體將本發(fā)明化合物分散在氣霧劑型中。適合這個(gè)目的的惰性氣體有氮?dú)?、二氧化碳等。在E.W.Martin編輯的“雷明頓制藥科學(xué)”(Mack出版社，第18版，1990)中敘述了其它適合的制藥賦形劑及它們的配方。
配方中化合物的水平可在本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的全范圍內(nèi)變化。典型地，以總配方的重量百分?jǐn)?shù)(wt％)為基礎(chǔ)，該配方將包含大約0.01～99.99wt％的化學(xué)式(I)化合物，其余是一種或多種適合的賦形劑。優(yōu)選該化合物的存在量在大約1～80 wt％的水平。實(shí)施例4敘述了含有化學(xué)式(I)化合物的典型制藥配方。
如上述實(shí)施例1進(jìn)行，但在步驟8中使用碘甲烷(0.5ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液代替碘乙烷，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，給出4-(3，4-二氯芐基)-1-甲基-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]丁基}哌啶鎓碘化物。熔點(diǎn)127-248℃。(表III，化合物14)如上述實(shí)施例1進(jìn)行，但在步驟8中使用碘代乙酸乙酯(5ml)代替碘乙烷，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，給出4-(3，4-二氯芐基)-1-(乙氧基羰基甲基)-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}哌啶鎓碘化物。熔點(diǎn)131-139℃。(表III，化合物17)如上述實(shí)施例1進(jìn)行，但在步驟8中在室溫使用溴化芐(0.5mL在10mL二氯甲烷中的溶液代替碘乙烷，給出4-(3，4-二氯芐基)-1-芐基-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}哌啶鎓碘化物。熔點(diǎn)131-207℃。(表III，化合物18)如上述實(shí)施例1進(jìn)行，但在步驟4中使用Boc-甘氨酸代替D-Boc-纈氨酸，及在步驟8中使用碘甲烷(0.5ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液代替碘乙烷，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，給出4-(3，4-二氯芐基)-1-甲基-1-{2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]乙基}哌啶鎓碘化物。熔點(diǎn)102-108℃。(表III，化合物19)
如上述實(shí)施例2進(jìn)行，但用4-(3，4-二氯芐基)-1-甲基-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]丁基}哌啶鎓碘化物代替4-(3，4-二氯芐基)-1-乙基-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}哌啶鎓碘化物，得到4-(3，4-二氯芐基)-1-甲基-1-{3-甲基-2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]丁基}哌啶鎓氯化物，熔點(diǎn)123.7-138℃。(表III，化合物21)
成分每片重量，mg本發(fā)明化合物400玉米淀粉50croscarmellose鈉25乳糖120硬脂酸鎂5膠囊配方均質(zhì)混合下列成分，并將其裝入硬殼凝膠膠囊。
成分 每膠囊重量，mg本發(fā)明化合物 200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂 2懸浮液配方均質(zhì)混合下列成分，并將其裝入硬殼凝膠膠囊。
成分 量本發(fā)明化合物 1.0g反丁烯二酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Venderbilt公司) 1.0g調(diào)味劑0.035ml色素 0.5mg蒸餾水 補(bǔ)足到100ml注射劑配方混合下列成分形成可注射的配方。
成分 量本發(fā)明化合物 0.2g乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 數(shù)量補(bǔ)到適宜的pH水(蒸餾，消毒) 數(shù)量補(bǔ)足到20ml脂質(zhì)體配方混合下列成分形成脂質(zhì)體配方。
成分 量本發(fā)明化合物 10mgL-α-磷脂酰膽堿150mg叔丁醇 4ml將樣品凍干并冷凍干燥過夜，用1ml 0.9％的鹽溶液重新組成樣品。脂質(zhì)體的尺寸可通過超聲處理來減小。局部用藥配方用下列成分制備一種局部用藥的配方。
成分 數(shù)量，g本發(fā)明化合物 10Span 60 2TWEEN_602礦物油 5礦脂 10對羥基苯甲酸甲酯 0.15對羥基苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化的羥基苯甲醚) 0.01水 數(shù)量補(bǔ)足到100合并上述除了水以外的全部成分，在攪拌下加熱到60～70℃。然后在激烈攪拌下加入足量的60℃的水，使成分乳化，再加水補(bǔ)到100g。栓劑配方將本發(fā)明化合物和Witepsol_H-15(飽和蔬菜脂肪酸的甘油三酸酯；Riches-Nelson公司，紐約)混合制備總重量為2.5g栓劑，其組成如下
本發(fā)明化合物 500mgWitensol_H-15余額試驗(yàn)在Costar 96-孔的聚丙烯圓底皿中進(jìn)行。被試驗(yàn)的化合物溶于二甲亞砜，然后用結(jié)合緩沖液(50mMN-2-羥乙基呱嗪乙磺酸，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％牛血清白蛋白，0.02％疊氮化鈉，pH7.24)稀釋使得最終二甲亞砜濃度為2％。每孔加入25μl化驗(yàn)溶液或僅緩沖液加二甲亞砜(對照樣品)，接著加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，新英格蘭核材料，Boston，MA)和在25μl結(jié)合緩沖液中1.5×105的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞，最終反應(yīng)體積為75μl。
反應(yīng)混合物在室溫保溫1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用聚氮丙啶處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，Il.)過濾使反應(yīng)終止。該過濾器用冰冷卻的清洗緩沖液洗四次，清洗緩沖液含有10mm N-2-羥乙基呱嗪乙磺酸和0.5M氯化鈉(pH 7.2)。然后在65℃干燥大約10分鐘。加入25μl/孔Microscint-20TM閃爍液(Packard)，用Packard TopCountTM測定過濾器上保留的放射性。
本發(fā)明有代表性的化合物的IC50值(被試驗(yàn)化合物使125I-eotaxin結(jié)合CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞降低50％所需的濃度)是
實(shí)施例8抑制Eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的趨化性-體外試驗(yàn)本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性可通過使用一種少許改進(jìn)的方法測量它們抑制eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的趨化性來測定，在P.D.Ponath等1996，“克隆人嗜曙紅細(xì)胞化學(xué)引誘素，Eotaxin”，J.Clin.invest.97604-612中敘述了該方法。試驗(yàn)在24-孔的化學(xué)趨化皿(協(xié)作生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品)中進(jìn)行。CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞，標(biāo)明為10E6，在培養(yǎng)介質(zhì)中生長，培養(yǎng)介質(zhì)含有RPMI 1640培養(yǎng)液，10％HycloneTM胎牛血清，5.5％x10-52-巰基乙醇和G418(0.8mg/ml)?；?yàn)前18～24小時(shí)，用正丁酸以5mM/l×106細(xì)胞/ml的最終濃度處理轉(zhuǎn)染細(xì)胞，分離該細(xì)胞并以1×107細(xì)胞/ml的水平重新懸浮在化驗(yàn)介質(zhì)中，化驗(yàn)介質(zhì)含有相等份的RPMI1640培養(yǎng)液和M199及0.5％牛血清白蛋白。
將1mg/ml懸浮在磷酸緩沖液(Gibco#14190-029)中的人eotaxin加入到底腔中，使最終濃度為100nm。將微孔尺寸為3微米的BiocoatTMTranswell培養(yǎng)插入物(Costar公司，Cambridge MA)插入每個(gè)孔，及Li.2細(xì)胞(1×106)以最終體積為100μl加到頂腔中。溶在二甲亞砜中的被試驗(yàn)化合物加到頂腔和底腔兩腔中使得最終二甲亞砜體積為0.5％。化驗(yàn)是相對于兩組對照進(jìn)行的。正對照在頂腔中包含細(xì)胞，沒有被試驗(yàn)化合物，并在下腔中僅有eotaxin。負(fù)對照在頂腔中包含細(xì)胞，沒有被試驗(yàn)化合物，而在下腔中既無eotaxin，也無被試驗(yàn)化合物。趨化皿在37℃保溫。4小時(shí)以后，從腔中移去插入物，遷移到底腔的細(xì)胞的計(jì)數(shù)是用移液管從下腔吸出500μl細(xì)胞懸浮液，移到1.2ml Cluster管(Costar)中在一個(gè)熒光激活細(xì)胞分檢器上用30秒鐘對它們計(jì)數(shù)。
遷移到底腔的細(xì)胞用流動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)法計(jì)數(shù)。從下腔取500μl細(xì)胞懸浮液，移到一個(gè)管子中，通過一組30秒鐘的時(shí)間周期取得的結(jié)果得到相對細(xì)胞計(jì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，它選自化學(xué)式(I)化合物 其中T和U之一是-N+R5-，其中R5是烷基、鹵代烷基、氰烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、酰胺烷基、磺酰氨基烷基、或芳烷基，及另一個(gè)是-CH-；X-是制藥可接受的抗衡離子；R1和R2相互獨(dú)立，是氫或烷基；m是0～3的整數(shù)，條件是T是-N+R5-時(shí)m是至少1；Ar和Ar1相互獨(dú)立，是芳基或雜芳基；F是亞烷基、亞烯基、或一個(gè)鍵；R是氫或烷基；或R與R3或R4及與它們相連的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3和R4相互獨(dú)立，是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；E是-C(O)N(R6)-、-SO2N(R6)-、-N(R7)C(O)N(R6)-、-N(R7)SO2N(R6)-、-N(R7)C(S)N(R6)-、-N(R7)C(O)-或-N(R7)SO2-，其中R6和R7相互獨(dú)立，是氫、烷基、?；?、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；Q是-CO-或一種亞烷基鏈，該鏈中任選包含-C(O)-、-NR8-、-O-、-S(O)0-2-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)SO2-、-SO2N(R8)-、-N(R9)C(O)N(R10)-、-N(R9)SO2N(R10)-或-N(R9)C(S)N(R10)-，其中R8，R9和R10相互獨(dú)立，是氫、烷基、?；?、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z是烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、單取代或雙取代氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、或雜芳烷氧基；及它們的藥物前體、單一異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、及制藥可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中T是-N+R5-，其中R5是烷基；F是一個(gè)鍵；及R、R1、R2和R3是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中m是1；R5是甲基或乙基；及Q是一種亞烷基鏈。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中E是-C(O)N(R6)-、-SO2N(R6)-、-N(R7)C(O)N(R6)-或-N(R7)C(O)-，其中R6和R7是氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中E是-C(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar和Ar1是任選取代的芳環(huán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)；及Ar1是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基；及Ar1是4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Ar是苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基羰基苯基、4-乙酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-甲基磺?；交?、4-[(2-乙酰氨基)乙基]苯基、4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁酰氨基]乙基}苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氨基-羰基甲基苯基、4-乙酰氨基甲基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、4-甲基磺酰氨基甲基苯基或4-氨基苯基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中E是-NHC(O)NH-；及R4是烷基或雜烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Ar和Ar1是任選取代的芳環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Ar是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、-COR(其中R是烷基)、-SO2R(其中R是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)、亞甲二氧基、羥基、鹵代基、酰氨基、氨基、單-或雙取代氨基、-CONR′R″、-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″是氫或烷基)、-COOR、-(亞烷基)-COOR(其中R是氫或烷基)或-NRSO2R′(其中R是氫或烷基，及R′是烷基、氨基或單-或雙取代氨基)；及Ar1是任選被一、二或三個(gè)取代基取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代基、三氟甲基、硝基或單-或雙取代氨基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4是1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-羥基丙基、1-羥基乙基或2-羥基乙基；及Ar1是4-硝基苯基、4-三氟甲苯基、4-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯代苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Ar是苯基、3-甲氧基苯基、3-甲磺?；交?、3-二甲氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、3-二甲氨基羰基苯基、3-[(2-乙酰氨基)乙基]-苯基、3-氨基羰基苯基、3-羧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氨基-羰基甲基苯基、3-乙酰氨基-甲基苯基、3-羧甲基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基甲基苯基或3-氨基苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Ar1是3，4，5-三甲氧基苯基；Ar2是3，4-二氯代苯基；R4是1-甲基乙基；R5是甲基；X-是碘化物，即4-(3，4-二氯代芐基)-1-甲基-1-{3-甲基-2-(R)-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基}哌啶鎓碘化物。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中T是-N+R5-，其中R5是羥烷基；F是一個(gè)鍵；及R、R1、R2和R3是氫。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中m是1；R5是甲基或乙基；及Q是亞甲基鏈。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中T是-N+R5-，其中R5是烷氧基羰基烷基；F是一個(gè)鍵；及R、R1、R2和R3是氫。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中m是1；R5是甲基或乙基；及Q是亞甲基鏈。
20.一種藥用組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、及制藥可接受的賦形劑。
21.一種制備權(quán)利要求1～19中任何一項(xiàng)的化合物的方法，它包括(1)將化學(xué)式(Ia)化合物 其中T或U`是氮，R、R1、R2、R3、R4、Ar、Ar1、E、F及Q的定義如權(quán)利要求1，與化學(xué)式R5X的烷基化試劑在烷基化條件下反應(yīng)，化學(xué)式R5X的烷基化試劑中R5的定義如權(quán)利要求1，X是離去基團(tuán)；(2)任選地用另一種抗衡離子取代步驟(1)中制備的化學(xué)式(I)化合物中的一種抗衡離子；及(3)任選地通過用一種酸處理將上述步驟(1)或(2)制備的化學(xué)式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸加合鹽。
22.由權(quán)利要求21所要求的方法合成的權(quán)利要求1～19之任何一項(xiàng)所要求的化合物。
23.作為治療劑的權(quán)利要求1～19之任何一項(xiàng)所要求的化合物。
24.一種治療哺乳動(dòng)物中通過CCR-3拮抗劑給藥可治療的疾病特別是哮喘的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物使用治療有效量的權(quán)利要求1～19之任何一項(xiàng)所要求的化合物。
25.權(quán)利要求1～19之任何一項(xiàng)所要求的化合物在制備一種藥劑中的應(yīng)用，該藥劑包括權(quán)利要求1～19之任何一項(xiàng)所要求的化合物作為活性成分，用于治療通過CCR-3拮抗劑給藥可治療的疾病，特別是哮喘。
26.如上文中敘述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及若干化學(xué)式(Ⅰ)的哌啶季鹽,它們是CCR－3受體拮抗劑;涉及包含它們的藥用組合物;涉及它們的使用方法和制備這些化合物的方法。
文檔編號C07D211/26GK1326440SQ99813286
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月20日
發(fā)明者唐納德·羅伊·希施菲爾德, 丹尼斯·約翰·凱爾泰斯, 戴維·伯納德·史密斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司