專利名稱：焦慮疾病的治療方法
焦慮疾病為美國最流行的精神疾病。焦慮疾病包括驚恐，強迫觀念與行為的疾病，外傷后緊張，特定恐怖，社交恐怖，和廣泛性焦慮疾病。都具有心神不安，感覺害怕，原因不明的痛苦的特征。如果不給予治療，這些疾病將降低患者的生活質(zhì)量和工作能力。在美國，有超過兩千三百萬的人忍受著焦慮疾病的痛苦。社會為這些患者付出的花費急劇上升，估計美國1990年為此付出的直接和間接花費為466億美元。
最新的焦慮疾病治療方法包括行為治療，識別治療，和松弛治療。這些方法一般需要很長的時間才能達到預(yù)期的效果。為了加快康復(fù)的速度，這些方法可與某種藥物治療結(jié)合使用。最近常用的藥物治療包括使用苯并二氮，β-阻斷劑，丁螺環(huán)酮，單胺氧化酶抑制劑，5-羥色胺再攝入抑制劑，和三環(huán)抗抑郁劑，都具有與其用途有關(guān)的副作用。苯并二氮具有很強的成癮性，并可導(dǎo)致瞌睡；β-阻斷劑不能用于已患疾病如哮喘，充血性心力衰竭，糖尿病，血管疾病，甲狀腺機能亢進，或心絞痛的患者；在產(chǎn)生效果前丁螺環(huán)酮需要很長的誘導(dǎo)期；使用單胺氧化酶抑制劑時，患者需要遵守嚴格的飲食制度，并存在嚴重的藥物相互作用，低血壓，體重減輕，性反應(yīng)降低，和失眠的副作用；5-羥色胺再攝入抑制劑可導(dǎo)致惡心，神經(jīng)質(zhì)和射精延遲；以及三環(huán)抗抑郁劑可導(dǎo)致口干，便秘，視力模糊，排尿困難，頭暈，低血壓，和體重減輕。因此，需要發(fā)現(xiàn)能避免或減輕上述治療的副作用的治療焦慮疾病的新方法。
5-羥色胺(5-HT)具有由至少四類受體介導(dǎo)的多種生理活性，其中由5-HT1介導(dǎo)的最多。由第五5-HT1亞型表達的人類基因被稱為5-HT1F，已由Kao和cowokers分離(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90,408-412(1993))。這種5-HT1F受體的藥理作用與現(xiàn)已報道的所有5-羥色胺能受體的藥理作用都不同。盡管已知5-HT1F受體激動劑可用于偏頭痛的預(yù)防和治療(Audia，等，美國專利No.5,698,571)，但5-HT1F受體拮抗劑在焦慮疾病治療中的用途以前并未報道。
本發(fā)明提供了治療和預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的5-羥色胺5-HT1F受體拮抗劑。
本發(fā)明還提供了預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對可能患有上述疾病的哺乳動物使用有效量的5-羥色胺5-HT1F受體拮抗劑。
本發(fā)明還提供了治療和預(yù)防焦慮疾病的方法，該方法依賴于新的作用機理。該方法包括對患有或可能患有焦慮疾病的哺乳動物使用作為5-HT1F受體拮抗劑的化合物。該機理對哺乳動物有效，優(yōu)選的哺乳動物是人。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方案包括使用具有5-HT1F受體拮抗活性的組合物。該組合物可包含一種或多種化合物，這些化合物，單獨或一起，為5-HT1F受體拮抗劑。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方案包括使用相對于其他5-羥色胺受體而言，對5-HT1F受體具有選擇性拮抗作用的化合物或組合物。優(yōu)選相對于其他5-羥色胺受體而言，對5-HT1F受體具有選擇性拮抗作用的化合物或組合物，但更優(yōu)選相對于其他5-羥色胺受體而言，對5-HT1F受體的選擇性至少為10倍的化合物或組合物。最優(yōu)選對5-HT1F受體的選擇性至少為100倍的化合物或組合物。
本發(fā)明描述中所使用的術(shù)語“5-HT1F受體拮抗劑”可表示5-HT1F受體完全拮抗劑，5-HT1F受體部分拮抗劑，或5-HT1F受體反向激動劑。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“完全拮抗劑”表示對5-HT1F受體具有親和性，使5-羥色胺在5-HT1F受體上的體內(nèi)活性僅為最大值的約15％或更少，在可接受的劑量時可產(chǎn)生抗焦慮作用的化合物或組合物。本發(fā)明的優(yōu)選方案中使用完全拮抗劑。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“部分拮抗劑”表示對5-HT1F受體具有親和性，但5-羥色胺在5-HT1F受體上的體內(nèi)活性大于最大值的約15％或更低的化合物或組合物。本發(fā)明的另一優(yōu)選方案中使用部分拮抗劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，具有否定的體內(nèi)活性的化合物稱作反向激動劑，它們可用于本發(fā)明的方法。5-HT1F受體的反向激動劑與5-HT1F受體結(jié)合，阻斷了5-HT1F受體激動劑的作用，降低了5-HT1F受體的基本活性。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用5-HT1F受體拮抗劑。本發(fā)明的要旨在于使用式Ⅰ所示5-HT1F拮抗劑及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R和R’獨立地為氫或羥基；AR1為苯基，萘基，喹啉基，異喹啉基，2,3-二氫化茚基，1,2,3,4-四氫萘基，吲哚基，N-(C1-C4烷基)吲哚基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2,3-二氫苯并噻吩基，2,3-二氫苯并呋喃基，久洛尼定基(julolidinyl)，或二苯并呋喃基，各可被一個或二個獨立地選自C1-C6烷基，C1-C6?；?，苯甲?；?，C1-C6烷氧基，苯氧基，C1-C6烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，或鹵素的取代基取代；AR2為吡啶-3-基，喹啉-3-基，異喹啉-4-基，或喹喔啉-2-基。
上式中使用的一般化學(xué)術(shù)語具有通常的意義。例如，術(shù)語“烷基”包括，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，1-戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，己基等。術(shù)語“烷氧基”包括，如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，己氧基等。術(shù)語“烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、己硫基等。術(shù)語“?；卑?，如甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁?；?，2-甲基丙?；?，戊?；?。術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
其中R為羥基的式Ⅰ化合物具有下式中星號標(biāo)記的手性碳 因此，各式Ⅰ化合物不僅僅以外消旋體的形式存在，還以單一的R-和S-對映體形式存在
式Ⅰ化合物包括單一的R-和S-對映體，及其混合物，包括外消旋體。
由于式Ⅰ化合物為胺，因此它們具有堿性，可與很多無機酸和有機酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。由于很多本發(fā)明游離胺化合物為油或低熔點無定形固體，因此，為了處理和給藥方便，優(yōu)選將這些游離胺轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通常用于形成上述鹽的酸包括無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等，和有機酸，如對甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。這樣的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽例子包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1,4-二酸鹽，己炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。
式Ⅰ化合物可按合成流程Ⅰ所示的標(biāo)準有機化學(xué)合成方法制備，其中AR1,AR2，和R1定義如上。合成流程Ⅰ 通過使式Ⅱ之取代的哌啶與式Ⅲ之3-氯苯基AR1醚在標(biāo)準的烷基化條件下反應(yīng)，可制備其中R為氫的本發(fā)明化合物。將所需的哌啶和氯丙基醚在共同的溶劑中，典型地為乙腈，與合適的堿，典型地為碳酸鉀或鈉結(jié)合。反應(yīng)優(yōu)選地在從約室溫到約回流溫度的溫度下進行直至反應(yīng)完全。在回流溫度下，該反應(yīng)典型地進行約12到48小時。然后，通過標(biāo)準的萃取步驟分離，通過合適的層析或結(jié)晶步驟純化。如果必要或需要，然后在標(biāo)準條件下制備藥學(xué)上可接受的鹽。
使式Ⅱ之取代的哌啶與式Ⅳ縮水甘油基AR1醚在標(biāo)準的親核取代條件下反應(yīng)，可制備其中R為羥基的式Ⅰ化合物。將所需的哌啶和縮水甘油基醚在共同的溶劑中結(jié)合，典型地為甲醇，將反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度直到反應(yīng)進行完全。在回流溫度下，該反應(yīng)典型地進行約12到48小時。然后，通過標(biāo)準的萃取步驟分離，通過合適的層析或結(jié)晶步驟純化。如果必要或需要，然后在標(biāo)準條件下制備藥學(xué)上可接受的鹽。
通過使合適的AR1醇與1-溴-3-氯丙烷按合成流程Ⅱ所述的方法O-烷基化，可制備式Ⅲ之3-氯丙基AR1醚，其中AR1定義如上。合成流程Ⅱ 在合適的溶劑，典型地為二甲基甲酰胺，在約0℃到約室溫的溫度下，將合適的醇用合適的堿，典型地為氫化鈉，去質(zhì)子化。然后使得到的陰離子與1-溴-3-氯丙烷在約室溫下反應(yīng)約1小時到約2天。通過常規(guī)萃取步驟分離所需氯丙基醚。該化合物分離后可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要或需要，可通過層析純化。
通過使合適的AR1醇與合適的縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯按合成流程Ⅲ所述的方法反應(yīng)，可制備式Ⅳ之3-縮水甘油基AR1醚，其中AR1定義如上。合成流程Ⅲ 按上述方法制備所需陰離子，然后使其與合適的縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯在室溫下反應(yīng)約1到約24小時。通過常規(guī)萃取步驟分離所需縮水甘油醚。該化合物分離后可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要或需要，可通過層析或結(jié)晶純化。
按合成流程Ⅳ所述的方法反應(yīng)，可制備其中R’為羥基的式Ⅱ化合物，其中鹵素為氯，溴或碘而AR2定義如上。合成流程Ⅳ 在約-100到約-78℃的溫度下，在合適的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，使合適的AR--鹵素與烷基鋰，典型地為正丁基鋰或仲丁基鋰，反應(yīng)1到約4小時。在該方法得到的AR2-Li中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約4到約24小時。按常規(guī)方法萃取得到的醇經(jīng)分離后可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要可通過層析方法純化。在室溫下，在合適的溶劑，典型地為二氯甲烷中，使該醇與三氟乙酸反應(yīng)約4到約24小時，使其N-脫保護。用合適的堿，典型地為氫氧化鈉或鉀中和過量的酸，通過常規(guī)萃取方法分離所得產(chǎn)物。4-羥基哌啶可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要或需要，可通過層析方法純化。
按合成流程Ⅴ所述的方法反應(yīng)，可制備其中R’為氫的式Ⅱ化合物，其中鹵素和AR2定義如上。合成流程Ⅴ 在約-78℃的溫度下，在合適的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，使AR2-鹵素與烷基鋰，典型地為正丁基鋰或仲丁基鋰，反應(yīng)1到約4小時。在該方法得到的AR2-Li中加入三異丙基硼酸，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約4到約24小時。按常規(guī)萃取方法得到的醇經(jīng)分離后可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要可通過層析方法純化。將所得硼酸和1-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,5,6-四氫吡啶與[1,1-二(二苯基膦基)-1-二茂鐵]鈀Ⅱ氯化物一起在含氯化鋰，碳酸鈉水溶液和甲醇的四氫呋喃中反應(yīng)。該反應(yīng)在回流溫度下進行約1到約12小時。按常規(guī)萃取方法得到的所需四氫吡啶經(jīng)分離后可用于隨后的反應(yīng)，或如果必要可通過層析方法純化。然后在貴金屬催化劑，典型地為鈀炭的存在下，在合適的溶劑，典型地為低級烷醇如甲醇或乙醇中，氫化4-取代-四氫吡啶。氫化反應(yīng)可在1大氣壓下，在環(huán)境溫度到回流溫度下進行。為了徹底還原雙鍵，可使用過量的氫。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮可分離哌啶產(chǎn)物。按照前述，通過用三氟乙酸處理，除去N-叔丁氧羰基保護基，得到式Ⅱ之4-取代的哌啶。
當(dāng)AR2為喹喔啉-2-基時，AR2-鹵素可在六甲基ditin和[四(三苯基膦)]鈀的存在下，在含氯化鋰的1,4-二噁烷中，直接與1-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,5,6-四氫吡啶偶聯(lián)。該反應(yīng)在回流下進行約18小時?？砂瓷鲜龇椒▽⑺臍溥拎し蛛x并轉(zhuǎn)化為式Ⅱ化合物。
制備實施例Ⅱ1-叔丁氧羰基-4-哌啶在0℃下，將9.0克(61.5毫摩爾)4-哌啶鹽酸鹽單水合物在二噁烷/水中的溶液連續(xù)地用碳酸鈉水溶液和14.4克(68毫摩爾)2,2-二甲基丙酸酐(BOC酐)處理。將所得漿狀物在室溫下劇烈攪拌18小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物。將所得混合物用1.5M硫酸氫鈉水溶液處理，直到pH為約2。分層，將所得有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到9.8克(80％)棕黃色固體狀標(biāo)題化合物。
EA:C10H17NO3理論值C,60.28；H,8.60；N,7.03.實測值C,60.12；H,8.54；N,7.11.MS(m/e):199(M+)按制備實施例Ⅱ詳細描述的方法，可由合適的醇制備合成本發(fā)明化合物所需的縮水甘油基芳基醚。
制備實施例Ⅱ(2S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚在氮氣氛下，將0.53克(13.3毫摩爾)氫化鈉(60％礦物油中的分散系)在25毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)，在上述懸浮液中加入1.62克(12.2毫摩爾)4-羥基-吲哚，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中滴加3.0克(11.5毫摩爾)(2S)-(+)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(A1drich Chemical Co.,Milwaukee,WI,USA)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液，將所得混合物在室溫下再攪拌1.5小時。然后用100毫升水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯充分萃取。將乙酸乙酯層合并，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將油狀殘留物進行閃式硅膠層析，用二氯甲烷洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到1.34克(62％)黃色固體狀標(biāo)題化合物。
制備實施例Ⅲ(2S)-縮水甘油基1-甲基吲哚-4-基醚在氮氣氛下，將0.111克(0.28毫摩爾)氫化鈉(60％礦物油中的分散系)在二甲基甲酰胺中的懸浮液冷卻至0℃。在上述懸浮液中加入0.50克(2.6毫摩爾)(2S)-縮水甘油基-吲哚-4-基醚，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入0.17毫升(2.8毫摩爾)碘甲烷，將該混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯充分萃取。將乙酸乙酯層合并，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.376克(70％)白色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。
按制備實施例Ⅲ詳細描述的方法，可由合適的醇制備合成本發(fā)明式Ⅰ化合物所需的3-氯丙基芳基醚。
制備實施例Ⅳ3-氯丙基吲哚-4-基醚在氮氣氛下，將1.6克(39.7毫摩爾)氫化鈉(60％礦物油中的分散系)在80毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)，在上述懸浮液中分批加入5.0克(37.6毫摩爾)4-羥基吲哚。加完后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。在所得混合物中滴加5.91克(37.6毫摩爾)在二甲基甲酰胺中的1-溴-3-氯丙烷，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯充分萃取。將乙酸乙酯層合并，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到4.62克(59％)標(biāo)題化合物。
按制備實施例Ⅳ詳細描述的方法，可由合適的芳基鹵化物和N-保護的-4-哌啶酮制備合成本發(fā)明式Ⅰ化合物所需的4-芳基-4-羥基哌啶。
制備實施例Ⅴ4-(異喹啉-4-基)-4-羥基哌啶在氮氣氛下，將6.46克(31.1毫摩爾)4-溴異喹啉在80毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至-100℃。在該溶液中滴加28.7毫升(37.3毫摩爾)仲丁基鋰(1.3M，己烷中)，將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。然后在反應(yīng)混合物中滴加20毫升四氫呋喃中的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行硅膠層析，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，減壓濃縮，得到3.95克(39％)黃色固體狀1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)-4-羥基哌啶。
將2.0克(6.1毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)-4-羥基哌啶，和4毫升三氟乙酸在20毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉洗滌，相分離。用二氯甲烷充分萃取水相。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用含10％到40％甲醇和痕跡量氫氧化銨的二氯甲烷洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.793克(57％)淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):228(M+)C14H16N2O-0.25 H2O理論值C,72.94；H,7.10；N,12.15.實測值C,72.97；H,7.09；N,12.26.
制備實施例Ⅵ4-(喹啉-3-基)-4-羥基哌啶按制備實施例Ⅳ詳細描述的方法，由7.46克(35.9毫摩爾)3-溴喹啉得到7.25克(62％)淡黃色固體狀N-叔丁氧羰基-4-(喹啉-3-基)-4-羥基哌啶。
按制備實施例Ⅳ詳細描述的方法，由1.5克(4.6毫摩爾)N-叔丁氧羰基-4-(喹啉-3-基)-4-羥基哌啶得到0.645克(62％)淡棕色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):228(M+)C14H16N2O-0.25 H2O理論值C,72.23；H,7.14；N,12.03.實測值C,72.41；H,7.12；N,12.89.
制備實施例Ⅶ1-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,5,6-四氫哌啶將1.2毫升(8.2毫摩爾)二異丙基胺在15毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃。在該溶液中滴加5毫升(7.9毫摩爾)正丁基鋰(1.6M,己烷中)，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1.5小時，然后溫?zé)嶂潦覝?。將所得溶液再冷卻至-78℃，然后滴加1.56克(7.8毫摩爾)N-叔丁氧羰基-4-哌啶在四氫呋喃中的溶液。約30分鐘后，滴加3.0克(8.4毫摩爾)N-苯基三氟甲磺酰胺在四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，減壓濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷，并置于中性氧化鋁短柱上。用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫氧化鋁短柱。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到2.24克(86％)油狀標(biāo)題化合物。
制備實施例Ⅷ4-(異喹啉-4-基)哌啶草酸鹽將2.0克(9.6毫摩爾)4-溴異喹啉在30毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至-100℃。在該溶液中滴加6.3毫升(10.1毫摩爾)正丁基鋰(1.6M，己烷中)，將所得溶液攪拌30分鐘。在該溶液中滴加4.4毫升(19.2毫摩爾)三異丙基硼酸酯的溶液，然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和氯化鈉飽和水溶液之間分配。相分離，將水相用乙酸乙酯充分萃取。將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物在己烷∶乙酸乙酯混合物中超聲振動。過濾所得懸浮液，得到0.57克(34％)淡橙色固體狀異喹啉-4-基硼酸。
將2.5克(14.5毫摩爾)異喹啉-4-基硼酸，3.43克(10.3毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,5,6-四氫吡啶，1.3克(30.9毫摩爾)氯化鋰，0.04克(0.05毫摩爾)[1,1’-二(二苯膦基)-1-二茂鐵]鈀Ⅱ氯化物和2毫升2M碳酸鈉水溶液在約20毫升含數(shù)滴甲醇的四氫呋喃中的混合物攪拌回流約4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。相分離，將水相用乙酸乙酯充分萃取。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用3∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，減壓濃縮，得到0.216克(57％)淡黃色油狀1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
氫氣氛下，將0.91克(2.9亳摩爾)1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶和0.1克5％鈀炭在40毫升甲醇中的混合物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.57克(63％)透明油狀1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)-哌啶。
將0.57克(1.8毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-(異喹啉-4-基)哌啶，和6毫升三氟乙酸在6毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉稀釋，相分離。用二氯甲烷充分萃取水相。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用含10％到40％甲醇和微量氫氧化銨的二氯甲烷洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.242克(63％)棕黃色固體4-(異喹啉-4-基)哌啶。將其中一部分轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的草酸鹽。MS(m/e):212(M+)C16H18N2O4-0.25 H2O理論值C,62.63；H,6.08；N,9.13.實測值C,62.22；H,5.99；N,9.04.
制備實施例Ⅸ4-(喹啉-3-基)哌啶按制備實施例Ⅶ詳細描述的方法，由3-溴喹啉得到透明油狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):212(M+)制備實施例Ⅹ
4-(吡啶-3-基)哌啶按制備實施例Ⅶ詳細描述的方法，由3-溴吡啶得到淡棕黃色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。將少量該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為草酸鹽。MS(m/e):162(M+)C12H16N2O4-0.75 H2O理論值C,54.23；H,6.07；N,10.53.實測值C,54.30；H,5.96；N,10.14.
制備實施例Ⅺ4-(喹喔啉-4-基)哌啶將1.4克(8.5毫摩爾)2-氯喹喔啉，2.82克(8.5毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,5,6-四氫吡啶，2.8克(8.5毫摩爾)六甲基ditin,1.08克(25.5毫摩爾)氯化鋰，和0.491克(0.43毫摩爾)[四(三苯基膦)]鈀在二噁烷中的混合物攪拌回流約18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入飽和氟化鉀水溶液和乙酸乙酯的混合物中。攪拌2小時后，相分離。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用100∶0到25∶3的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到1.43克(54％)淡黃色油狀1-叔丁氧羰基-4-(喹喔啉-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶。
氫氣氛下，將0.55克(1.8毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-(喹喔啉-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶和0.1克5％鈀炭在10毫升甲醇中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓濃縮，得到0.47克(84％)黃色油狀1-叔丁氧羰基-4-(喹喔啉-2-基)-哌啶。
將0.47克(1.5毫摩爾)1-叔丁氧羰基-4-(喹喔啉-2-基)哌啶，和5毫升三氟乙酸在5毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉稀釋，相分離。用二氯甲烷充分萃取水相。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用含10％到40％甲醇和微量氫氧化銨的二氯甲烷洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.133克(42％)棕黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
實施例11-(3-苯氧基丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶草酸鹽將0.112克(0.7毫摩爾)3-氯丙基苯基醚，0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶，和0.136克(1.5毫摩爾)碳酸鉀在5毫升乙腈中的混合物加熱回流18小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。相分離，將水相用乙酸乙酯充分萃取。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用25∶2二氯甲烷∶甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.142克(60％)淡黃色粘稠油狀1-(3-苯氧基丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶。將該油轉(zhuǎn)化成草酸鹽，得到標(biāo)題化合物。m.p.=76℃MS(m/e):362(M+)按實施例1詳細描述的方法制備實施例2-12化合物。
實施例21-(3-(2-叔丁基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.298克(1.3毫摩爾)3-氯丙基2-叔丁基苯基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.212克(39％)白色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):418(M+)C27H34N2O2理論值C,77.48；H,8.19；N,6.69.實測值C,77.64；H,8.40；N,6.91.
實施例31-(3-(3,4-二甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.218克(1.1毫摩爾)3-氯丙基3,4-二甲基苯基醚和0.250克(1.1毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.114克(27％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):391(M+1)C25H30N2O2-0.25 H2O理論值C,76.01；H,7.85；N,7.15.實測值C,75.96；H,7.57；N,7.07.
實施例41-(3-(2,4-二甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.235克(1.2毫摩爾)3-氯丙基2,4-二甲基苯基醚和0.270克(1.2毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.209克(45％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):390(M+)C25H30N2O2-0.25 H2O理論值C,76.01；H,7.85；N,7.15.實測值C,76.08；H,7.56；N,7.07.
實施例51-(3-(2,4-二氯苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶草酸鹽由0.314克(1.3毫摩爾)3-氯丙基2,4-二氯苯基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.277克(49％)白色蠟狀固體狀1-(3-(2,4-二氯苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶。將其中一部分轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=118℃MS(m/e):430(M+)C23H24N2O2Cl2-C2H2O4理論值C,57.59；H,5.02；N,5.37.實測值C,57.83；H,5.07；N,5.49.
實施例61-(3-(2,6-二甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶草酸鹽由0.303克(1.3毫摩爾)3-氯丙基2,4-二氯苯基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.318克(57％)白色泡沫狀1-(3-(2,6-二甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶。將其中一部分轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=102℃MS(m/e):422(M+)實施例71-(3-(吲哚-4-基氧)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.253克(1.2毫摩爾)3-氯丙基吲哚-4-基醚和0.275克(1.2毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.253克(52％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):401(M+)C25H27N3O2理論值C,74.79；H,6.78；N,10.47.實測值C,74.66；H,6.87；N,10.43.
實施例81-(3-(吲哚-4-基氧)丙-1-基)-4-羥基-4-(異喹啉-3-基)哌啶由0.184克(0.88毫摩爾)3-氯丙基吲哚-4-基醚和0.200克(0.88毫摩爾)4-羥基-4-(異喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.169克(48％)淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):401(M+)C25H27N3O2理論值C,74.79；H,6.78；N,10.47.實測值C,74.51；H,6.76；N,10.34.
實施例91-(3-(吲哚-5-基氧)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.275克(1.3毫摩爾)3-氯丙基吲哚-5-基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.238克(45％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):401(M+)C25H27N3O2理論值C,74.79；H,6.78；N,10.47.實測值C,74.77；H,6.73；N,10.36.
實施例101-(3-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基氧)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.316克(1.3毫摩爾)3-氯丙基2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.262克(46％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):432(M+)C27H32N2O3理論值C,74.97；H,7.46；N,6.48.實測值C,75.25；H,7.73；N,6.68.
實施例111-(3-(吲哚-4-基氧)丙-1-基)-4-(異喹啉-3-基)哌啶草酸鹽由0.109克(0.5毫摩爾)3-氯丙基吲哚-4-基醚和0.110克(0.5毫摩爾)4-(異喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.112克(56％)白色固體狀1-(3-(吲哚-4-基氧)丙-1-基)-4-(異喹啉-3-基)哌啶。將其中一部分轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=99℃MS(m/e):385(M+)C25H27N3O-C2H2O4-0.75 H2O理論值C,66.32；H,6.24；N,8.59.實測值C,66.54；H,6.23；N,8.88.
實施例121-(3-(吲哚-4-基氧)丙-1-基)-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.175克(0.83毫摩爾)3-氯丙基吲哚-4-基醚和0.177克(0.83毫摩爾)4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.217克(68％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):385(M+)C25H27N3O理論值C,77.89；H,7.06；N,10.90.實測值C,77.66；H,7.07；N,10.68.
實施例131-((2R,S)-羥基-3-苯氧基丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶將0.18毫升(1.3毫摩爾)(2R,S)-縮水甘油基苯基醚和0.300克(1.3毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶在10毫升甲醇中的混合物加熱回流18小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。相分離，將水相用乙酸乙酯充分萃取。將合并的有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物進行閃式硅膠層析，用25∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的組分，減壓濃縮，得到0.209克(42％)棕黃色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):378(M+)C23H26N2O3理論值C,72.99；H,6.92；N,7.40.實測值C,72.53；H,6.78；N,7.33.
按實施例13詳細描述的方法制備實施例14-60化合物。
實施例14
1-((2S)-羥基-3-(4-甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.108克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.175克(68％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):392(M+)C24H28N2O3-0.5 H2O理論值C,71.80；H,7.28；N,6.98.實測值C,72.01；H,6.99；N,7.03.
實施例151-((2S)-羥基-3-(4-乙基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.117克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-乙基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.100克(37％)蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=76℃MS(m/e):406(M+)C25H30N2O3-C2H2O4理論值C,65.31；H,6.50；N,5.64.實測值C,65.23；H,6.46；N,5.56.
實施例161-((2S)-羥基-3-(4-異丙基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.126克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-異丙基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.121克(44％)淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):421(M+1)C25H30N2O3-C2H2O4-0.5 H2O理論值C,64.72；H,6.79；N,5.39.實測值C,64.61；H,6.75；N,5.39.
實施例171-((2S)-羥基-3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.136克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-叔丁基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.115克(40％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):434(M+)C27H34N2O3-0.5 H2O理論值C,73.11；H,7.95；N,6.32.實測值C,72.92；H,7.53；N,6.48.
實施例181-((2S)-羥基-3-(4-氯苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.121克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-氯苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.156克(58％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C23H25N2O3Cl理論值C,66.90；H,6.10；N,6.78.實測值C,66.73；H,6.00；N,6.94.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=81℃MS(m/e):413(M+)C23H25N2O3Cl-C2H2O4理論值C,59.70；H,5.41；N,5.57.實測值C,59.58；H,5.70；N,5.28.
實施例191-((2S)-羥基-3-(4-碘苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.181克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-碘苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.201克(61％)白色固體狀標(biāo)題化合物。將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):504(M+)C23H25N2O3I-C2H2O4理論值C,50.52；H,4.58；N,4.72.實測值C,50.40；H,4.70；N,4.42.
實施例201-((2S)-羥基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.143克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-三氟甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.200克(68％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):446(M+)C24H25N2O3F3-0.25 H2O理論值C,63.92；H,5.70；N,6.21.實測值C,63.85；H,5.58；N,6.22.
實施例211-((2S)-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.118克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲氧基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.145克(54％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C24H28N2O4-0.75 H2O理論值C,68.31；H,7.05；N,6.64.實測值C,68.61；H,6.83；N,6.56.[a]D25(甲醇)=+11.719°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=182-185℃MS(m/e):408(M+)C24H28N2O4-C2H2O4理論值C,62.64；H,6.07；N,5.62.實測值C,62.51；H,6.13；N,5.46.[a]D25(甲醇)=-8.741°實施例221-((2S)-羥基-3-(3-甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.118克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基3-甲氧基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.179克(67％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C24H28N2O4-0.25 H2O理論值C,69.80；H,6.96；N,6.78.實測值C,69.57；H,6.74；N,6.92.[a]D25(甲醇)=+5.254°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=79℃MS(m/e):408(M+)Calculated for C24H28N2O4-C2H2O4-2H2O理論值C,58.42；H,6.41；N,5.24.實測值C,58.45；H,5.67；N,5.27.[a]D25(甲醇)=-15.444°實施例231-((2S)-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.118克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-甲氧基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.168克(63％)白色蠟狀固體狀標(biāo)題化合物。
C24H28N2O4理論值C,70.57；H,6.91；N,6.86.實測值C,70.58；H,7.04；N,7.01.[a]D25(甲醇)=+12.635°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=63℃MS(m/e):408(M+)C24H28N2O4-C2H2O4-0.75 H2O理論值C,60.99；H,6.20；N,5.47.實測值C,60.89；H,6.34；N,5.47.[a]D25(甲醇)=-7.843°實施例241-((2S)-羥基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.154克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-三氟甲氧基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.207克(68％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):462(M+)C24H28N2O4F3理論值C,56.52；H,4.93；N,5.07.實測值C,56.46；H,4.77；N,4.86.
實施例251-((2S)-羥基-3-(4-苯氧基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.169克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-苯氧基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.117克(38％)淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=63℃MS(m/e):470(M+)C29H30N2O4-C2H2O4理論值C,66.42；H,5.75；N,5.00.實測值C,66.23；H,5.88；N,5.07.
實施例261-((2S)-羥基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.300克(1.5毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲硫基苯基醚和0.349克(1.5毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.333克(51％)白色固體狀標(biāo)題化合物。
C24H28N2O3S理論值C,67.90；H,6.65；N,6.60.實測值C,68.08；H,6.70；N,6.63.[a]D25(甲醇)=-3.984°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=186-189℃MS(m/e):424(M+)C24H28N2O3S-C2H2O4理論值C,60.69；H,5.88；N,5.44.實測值C,60.69；H,5.74；N,5.43.[a]D25(甲醇)=-30.361°實施例271-((2S)-羥基-3-(4-甲硫基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.169克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基4-甲硫基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.104克(22％)白色固體狀標(biāo)題化合物。將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):424(M+)C24H28N2O3S-C2H2O4理論值C,60.69；H,5.88；N,5.44.實測值C,60.95；H,6.07；N,5.53.
實施例28
1-((2S)-羥基-3-(2,3-二甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.117克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2,3-二甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.152克(57％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H30N2O3理論值C,73.86；H,7.44；N,6.89.實測值C,73.59；H,7.26；N,6.90.[a]D25(甲醇)=+5.714°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=72℃MS(m/e):406(M+)C25H30N2O3-C2H2O4理論值C,65.31；H,6.50；N,5.64.實測值C,65.13；H,6.58；N,5.63.[a]D25(甲醇)=-21.016°實施例291-((2S)-羥基-3-(3,4-二甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.117克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基3,4-二甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.163克(61％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H30N2O3理論值C,73.86；H,7.44；N,6.89.實測值C,73.64；H,7.S3；N,6.82.[a]D25(甲醇)=+10.0381°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=117℃MS(m/e):406(M+)[a]D25(甲醇)=-5.455°實施例301-((2S)-羥基-3-(2,4-二甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.180克(1.0毫摩爾)(S)-縮水甘油基2,4-二甲基苯基醚和0.231克(1.0毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.318克(77％)淡粉色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H30N2O3理論值C,73.86；H,7.44；N,6.89.實測值C,73.70；H,7.28；N,6.61.[a]D25(甲醇)=+7.38°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=102℃MS(m/e):406(M+)[a]D25(甲醇)=-5.747°實施例311-((2S)-羥基-3-(2,4-二氯苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.144克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2,4-二氯苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.176克(60％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
C23H24N2O3Cl2理論值C,61.75；H,5.41；N,6.26.實測值C,61.50；H,5.60；N,6.13.[a]D25(甲醇)=+8.913°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=86℃MS(m/e):447(M+)[a]D25(甲醇)=-3.521°實施例321-((2S)-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.091克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲氧基-4-甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.142克(59％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C25H30N2O4-0.50 H2O理論值C,69.58；H,7.24；N,6.49.實測值C,69.45；H,7.24；N,6.43.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=81℃MS(m/e):422(M+)實施例331-((2S)-羥基-3-(2-甲基-4-甲硫基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.138克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲基-4-甲硫基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.184克(64％)淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C25H30N2O3S理論值C,68.46；H,6.90；N,6.39.實測值C,68.19；H,6.67；N,6.33.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=81℃MS(m/e):438(M+)C25H30N2O3S-C2H2O4理論值C,61.35；H,6.10；N,5.30.實測值C,61.55；H,6.14；N,5.18.
實施例341-((2S)-羥基-3-(3-甲基-4-乙?；窖趸?丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.135克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基3-甲基-4-乙?；交押?.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.147克(52％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):435(M+1)C26H30N2O4-C2H2O4-0.5 H2O理論值C,63.03；H,6.23；N,5.25.實測值C,62.87；H,6.02；N,5.31.
實施例351-((2S)-羥基-3-(2-甲基-4-乙酰基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.135克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲基-4-乙?；交押?.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.134克(49％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H30N2O4理論值C,71.87；H,6.96；N,6.45.實測值C,71.71；H,6.86；N,6.42.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=90℃MS(m/e):435(M+1)實施例361-((2S)-羥基-3-(2-苯甲?；?4-甲基苯氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.176克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-苯甲酰基-4-甲基苯基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.199克(61％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C31H32N2O4理論值C,74.98；H,6.49；N,5.64.實測值C,74.82；H,6.26；N,5.58.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=97℃MS(m/e):497(M+1)C31H32N2O4-C2H2O4理論值C,67.57；H,5.84；N,4.78.實測值C,67.76；H,6.00；N,4.85.
實施例371-((2S)-羥基-3-(萘-2-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.132克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基萘-2-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.139克(49％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):428(M+)[a]D25(甲醇)=-5.814°C27H28N2O3-0.25 H2O理論值C,74.89；H,6.63；N,6.47.實測值C,74.71；H,6.67；N,6.37.
實施例381-((2S)-羥基-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.151克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基6-甲氧基萘-2-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.172克(57％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):458(M+)C28H30N2O4-C2H2O4理論值C,65.68；H,5.88；N,5.11.實測值C,65.43；H,6.10；N,5.06.
實施例391-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.228克(1.2毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.275克(1.2毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.283克(56％)白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O3理論值C,71.92；H,6.52；N,10.06.實測值C,71.76；H,6.66；N,9.99.[a]D25(甲醇)=+13.841°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=117-120℃MS(m/e):417(M+)[a]D25(甲醇)=-7.018°實施例401-((2S)-羥基-3-(吲哚-5-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.129克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-5-基醚和0.156克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.134克(47％)白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O3理論值C,71.92；H,6.52；N,10.06.實測值C,71.63；H,6.71；N,9.85.[a]D25(甲醇)=+7.505°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=122℃MS(m/e):417(M+)C25H27N3O3-C2H2O4理論值C,63.90；H,5.76；N,8.28.實測值C,63.87；H,5.76；N,8.17.[a]D25(甲醇)=-6.479°實施例411-((2R)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.335克(1.8毫摩爾)(R)-縮水甘油基吲哚-5-基醚和0.404克(1.8毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.397克(54％)白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O3-1.25 H2O理論值C,68.23；H,6.18；N,9.54.實測值C,68.51；H,6.28；N,9.44.[a]D25(甲醇)=-12.635°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=99℃MS(m/e):417(M+)C25H27N3O3-C2H2O4理論值C,63.90；H,5.76；N,8.28.實測值C,64.40；H,5.82；N,8.36.[a]D25(甲醇)=+8.547°實施例421-((2S)-羥基-3-(1-甲基吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.134克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基1-甲基吲哚-4-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.217克(76％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H29N3O3-0.25 H2O理論值C,71.62；H,6.82；N,9.64.實測值C,71.76；H,6.82；N,9.72.[a]D25(甲醇)=+22.414°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=86℃MS(m/e):431(M+)C26H29N3O3-C2H2O4理論值C,64.48；H,5.99；N,8.06.實測值C,64.21；H,5.89；N,7.95.[a]D25(甲醇)=-5.367°實施例431-((2S)-羥基-3-(2-甲基吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.134克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲基吲哚-4-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.198克(68％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H29N3O3-0.25 H2O理論值C,71.62；H,6.82；N,9.64.實測值C,71.35；H,6.60；N,9.36.[a]D25(甲醇)=+3.766°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=117℃MS(m/e):431(M+)C26H29N3O3-C2H2O4理論值C,64.48；H,5.99；N,8.06.實測值C,64.33；H,5.95；N,8.06.[a]D25(甲醇)=-9.96°實施例441-((2S)-羥基-3-(苯并呋喃-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.094克(0.5毫摩爾)(S)-縮水甘油基苯并呋喃-4-基醚和0.113克(0.5毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.088克(43％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):419(M+1)C25H26N2O4-C2H2O4理論值C,63.77；H,5.55；N,5.51.實測值C,63.79；H,5.66；N,5.54.
實施例451-((2S)-羥基-3-(苯并噻吩-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.090克(0.4毫摩爾)(S)-縮水甘油基苯并噻吩-4-基醚和0.100克(0.4毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.139克(73％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):434(M+)C25H26N2O3S-C2H2O4理論值C,61.82；H,5.38；N,5.34.實測值C,61.86；H,5.21；N,5.04.
實施例461-((2S)-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.145克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基2-甲基苯并噻唑-5-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.181克(61％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O3S理論值C,71.62；H,6.82；N,9.64.實測值C,71.76；H,6.82；N,9.72.[a]D25(甲醇)=+22.414°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=86℃MS(m/e):431(M+)C26H29N3O3-C2H2O4理論值C,64.48；H,5.99；N,8.06.實測值C,64.21；H,5.89；N,7.95.[a]D25(甲醇)=-5.367°實施例471-((2S)-羥基-3-(2,3-二氫化茚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.150克(0.8毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.180克(0.8毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.202克(61％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H30N2O3-0.25 H2O理論值C,73.82；H,7.15；N,6.62.實測值C,73.66；H,7.11；N,6.92.[a]D25(甲醇)=+9.158°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=85℃MS(m/e):418(M+)[a]D25(甲醇)=-5.254°實施例481-((2S)-羥基-3-(2,3-二氫化茚-5-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.125克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-5-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.160克(58％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H30N2O3-0.50 H2O理論值C,73.04；H,7.31；N,6.55.實測值C,72.68；H,7.13；N,6.74.[a]D25(甲醇)=-205.31°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=66℃MS(m/e):418(M+)[a]D25(甲醇)=-3.472°實施例491-((2S)-羥基-3-(7-甲基-2,3-二氫化茚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.134克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基7-甲基-2,3-二氫化茚-4-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.165克(58％)淡棕黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C27H32N2O3理論值C,74.97；H,7.46；N,6.48.實測值C,74.81；H,7.43；N,6.18.[a]D25(甲醇)=+3.61°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=94℃MS(m/e):432(M+)
C26H29N3O3-C2H2O4-0.25 H2O理論值C,66.08；H,6.60；N,5.31.實測值C,65.87；H,6.02；N,5.46.[a]D25(甲醇)=-9.058°實施例501-((2S)-羥基-3-(1,2,3,4-四氫萘-6-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.134克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基1,2,3,4-四氫萘-6-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.109克(38％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽，MS(m/e):433(M+1)C27H32N2O3-C2H2O4理論值C,66.65；H,6.56；N,5.36.實測值C,66.51；H,6.49；N,5.64.
實施例511-((2S)-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.132克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基喹啉-6-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.182克(65％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C26H27N3O3-1.5 H2O理論值C,68.40；H,6.62；N,9.20.實測值C,68.68；H,6.17；N,9.22.[a]D25(甲醇)=-24.39°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=91℃MS(m/e):430(M+1)C26H27N3O3-C2H2O4-H2O理論值C,62.56；H,5.81；N,7.82.實測值C,62.66；H,5.81；N,7.58.[a]D25(甲醇)=-5.367°實施例521-((2S)-羥基-3-(喹啉-7-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.132克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基喹啉-7-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.199克(71％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS(m/e):430(M+1)C26H27N3O3-C2H2O4-H2O理論值C,62.56；H,5.81；N,7.82.實測值C,62.76；H,5.75；N,7.53.
實施例531-((2S)-羥基-3-(久洛尼定(julolidin)-7-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.134克(0.5毫摩爾)(S)-縮水甘油基久洛尼定-7-基醚和0.125克(0.5毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.159克(61％)淡棕黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C29H35N3O3-0.5 H2O理論值C,72.85；H,7.48；N,8.79.實測值C,72.50；H,7.15；N,8.52.[a]D25(甲醇)=+7.59°將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=84℃MS(m/e):473(M+)[a]D25(甲醇)=-9.728°實施例541-((2S)-羥基-3-(二苯并呋喃-3-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.202克(0.8毫摩爾)(S)-縮水甘油基二苯并呋喃-3-基醚和0.192克(0.8毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.133克(34％)灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
C29H28N2O4-0.5 H2O理論值C,72.94；H,6.12；N,5.87.實測值C,73.01；H,6.01；N,5.87.
將該泡沫狀物轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=92℃MS(m/e):468(M+)C29H28N2O4-C2H2O4-0.75 H2O理論值C,65.08；H,5.55；N,4.90.實測值C,65.15；H,5.59；N,4.90.
實施例551-((2S)-羥基-3-(咔唑-2-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.157克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基咔唑-2-基醚和0.150克(0.7毫摩爾)4-羥基-4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.034克(11％)淡棕黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS(m/e):467(M+)實施例561-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-羥基-4-(異喹啉-3-基)哌啶由0.166克(0.88毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.200克(0.88毫摩爾)4-羥基-4-(異喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.125克(34％)淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O3-0.25 H2O理論值C,71.15；H,6.45；N,9.96.實測值C,70.84；H,6.55；N,9.43.[a]D25(甲醇)=-7.233°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=123℃MS(m/e):417(M+)C25H27N3O3-C2H2O4-H2O理論值C,61.70；H,5.56；N,7.99.實測值C,61.87；H,5.55；N,7.63.[a]D25(甲醇)=-18.382°實施例571-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶由0.152克(0.8毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.130克(0.8毫摩爾)4-(吡啶-3-基)哌啶開始，得到0.147克(52％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
C21H25N3O2-0.5 H2O理論值C,69.98；H,6.99；N,11.66.實測值C,70.18；H,6.89；N,11.44.[a]D25(甲醇)=+12.195°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=77℃MS(m/e)351(M+)[a]D25(甲醇)=-5.988°實施例581-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-(喹啉-3-基)哌啶由0.133克(0.7毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.149克(0.7毫摩爾)4-(喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.133克(40％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。
C25H27N3O2-0.25 H2O理論值C,73.96；H,6.83；N,10.35.實測值C,73.72；H,6.58；N,10.16.[a]D25(甲醇)=+3.876°將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=124℃MS(m/e):401(M+)[a]D25(甲醇)=-7.207°實施例591-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-(異喹啉-3-基)哌啶由0.083克(0.4毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.093克(0.4毫摩爾)4-(異喹啉-3-基)哌啶開始，得到0.072克(41％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。將該固體轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.p.=118℃MS(m/e):401(M+)C25H27N3O2-C2H2O4-H2O理論值C,63.64；H,5.74；N,8.25.實測值C,63.77；H,5.62；N,8.25.[a]D25(甲醇)=-15.2381°實施例60
1-((2S)-羥基-3-(吲哚-4-基氧基)丙-1-基)-4-(喹喔啉-3-基)哌啶由0.108克(0.6毫摩爾)(S)-縮水甘油基吲哚-4-基醚和0.122克(0.6毫摩爾)4-(喹喔啉-2-基)哌啶開始，得到0.137克(60％)淡棕黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。將該泡沫轉(zhuǎn)化成草酸鹽.MS(m/e):402(M+)C24H26N4O2-C2H2O4理論值C,63.40；H,5.73；N,11.38.實測值C,63.30；H,5.85；N,11.15.
本發(fā)明方法所使用的化合物和組合物對5-HT1F受體具有親和性，為5-HT1F受體的拮抗劑。本發(fā)明方法所使用的化合物與5-HT1F受體亞型的結(jié)合能力基本上可按N.Adham，等，Proceedings of the NationalAcademy of Sciences(USA),90,408-412(1993)所述的方法測定。
膜的制備由生長到100％匯合的轉(zhuǎn)染Ltk-細胞制備膜。用磷酸鹽緩沖鹽水將細胞洗滌兩次，從培養(yǎng)碟中將其刮入5毫升冰冷卻的磷酸鹽緩沖鹽水中，在4℃下以200×g的轉(zhuǎn)速離心5分鐘。將沉淀物重新懸浮在2.5毫升冰冷卻的Tris緩沖液(20mM Tris HCl,pH=7.4,23℃,5mM EDTA)中，并用Wheaton組織研磨機勻化。隨后，將溶胞產(chǎn)物在4℃下以200×g的轉(zhuǎn)速離心5分鐘，棄去大量破碎的沉淀。收集上清液，并在4℃下以40000×g的轉(zhuǎn)速離心20分鐘。將離心所得沉淀用冰冷卻的Tris洗滌緩沖液洗滌一次，并在23℃下重新懸浮在含50mMTrisHCl和0.5mM EDTA,pH=7.4的最終緩沖液中。將膜制劑保存在冰上，在2小時內(nèi)用于放射配體結(jié)合測定。按Bradford的方法(Anal.Biochem.,72,248-254(1976))測定蛋白質(zhì)濃度。
放射性配體結(jié)合使用根據(jù)Herrick-Davis和Titeler的報道(J.Neurochem.,50,1624-1631(1988))，對5-HT1D測定條件略加修改的方法，省略配體掩蔽，進行[3H-5-HT]的結(jié)合。在96孔微滴定板中，在37℃下，在總體積為250μl的緩沖液(50mM Tris,10mM MgCl2,0.2mM EDTA,10mM優(yōu)降寧，0.1％抗壞血酸鹽，pH=7.4,37℃)中完成放射性配體結(jié)合試驗。在0.5nM到100nM的12個不同濃度下，使用[3H]5-HT進行飽和劑量的研究。使用4.5-5.5nM[3H]5-HT進行置換研究。使用10-12個濃度的化合物進行競爭試驗中的藥物結(jié)合概況的研究。根據(jù)決定平衡結(jié)合條件的早期研究，飽和研究和置換研究的培養(yǎng)時間均為30分鐘。在10mM 5-HT的存在下測定非特異性結(jié)合。通過加入50毫升膜勻漿物(10-20μg)開始結(jié)合。通過使用48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg,MD)預(yù)浸漬(0.5％聚乙烯亞胺)的濾器快速過濾來結(jié)束反應(yīng)。隨后用冰冷卻的緩沖液(50mM Tris HCl,pH=7.4,4℃)將濾器洗滌5秒鐘，干燥，置于含2.5毫升Readi-Safe(Beckman,Fullerton,CA)的小瓶中，使用Beckman LS 5000TA液體閃爍計數(shù)器測量放射活性。[3H]5-HT的記數(shù)效率平均為45-50％。通過計算機輔助的非線性回歸分析(Accufit and Accucomp,LundenSoftware,Chagrin Falls,OH)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。使用Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.,22,3099-3108(1973))IC50值轉(zhuǎn)化成Ki值。所有試驗重復(fù)三次。將典型的式Ⅰ化合物進行上述測定試驗，發(fā)現(xiàn)它們對5-HT1F受體具有親和力。
R.L.Weinshank等在WO93/14201中報道，通過測量5-羥色胺和5-羥色胺能藥物在由5-HT1F受體轉(zhuǎn)染的NIH3T3細胞中抑制毛喉素刺激cAMP產(chǎn)生，證明5-HT1F受體功能性地與G-蛋白偶合。在GDP從G蛋白的α-亞基上釋放及隨后的GTP結(jié)合中，也可測得G-蛋白-偶合的受體的激動活性。穩(wěn)定類似物[35S]GTPγS的結(jié)合為該受體活性的指示。正如通過[35S]GTPγS結(jié)合的測量，5-HT1F受體體外活性基本上按Wainscott，等，Euroean Journal of Pharmacology,352,117-124(1998)所述進行。
膜的制備通過離心收集用人類5-HT1F受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染并在懸浮液中生長的小鼠LM(tk-)細胞，將其再懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)中，按每份2×108細胞分成若干份，在-70℃下冷凍直到測定。測定的當(dāng)天，將分好的細胞解凍，再懸浮于35毫升50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在4℃下以39,800×g的速度離心10分鐘。將所得沉淀再懸浮于50mMTris-HCl(pH7.4)中，在37℃下培養(yǎng)10分鐘，在4℃下以39,800×g的速度離心10分鐘。將所得沉淀再懸浮及離心一次，將最終的沉淀再懸浮于4mM MgCl2,160mM,0.267mM EGTA,67mM Tris-HCl(pH7.4)中，這樣200毫升等分樣品含大約15-25毫克蛋白質(zhì)。[35S]GTPγS的結(jié)合該測定按修改的公開的(Sim等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,7242-7246(1995)；Thomas等，J.Rec.Signal Transduct.Res.,15,199-211(1995))條件進行。已有兩種測定形式可用于5-HT1F配體效力和體內(nèi)活性(效能)的測定，一種是真空過濾(Wainscott等，Eur J.Pharmacol.,352,117-124(1998))，一種是閃爍親近測定。使用真空過濾測定[35S]GTPγS的結(jié)合培養(yǎng)液的總體積為800微升。將200微升水中的試驗化合物(可使用冰醋酸和/或二甲基甲酰胺[DMSO]使某些化合物增溶)加入到400微升含MgCl2,NaCl,EGTA,GDP和[35S]GTPγS的Tris-HCl中(pH7.4)。加入膜制劑(200微升)，將該試管在37℃培養(yǎng)30分鐘。MgCl2,NaCl,EGTA,GDP,[35S]GTPγS和Tris的最終濃度分別為3mM,120mM,0.2mM,10μM,0.1nM和50mM。為了進行測定5-HT刺激[35S]GTPγS結(jié)合的抑制的實驗，5-HT的最終濃度為1μM。使用Brandel cellharvester(model MB-48R,brandel,Gaithersburg,MD)，通過使用已用水或20mM Na4P2O7潤濕的并用4毫升冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.4)預(yù)冷卻的Whatman GF/B濾器真空過濾終止培養(yǎng)。然后將濾器立刻用4毫升冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.4)洗滌。通過液體閃爍光譜法測定濾器數(shù)據(jù)俘獲的[35S]GTPγS的量。使用閃爍親近測定法測定[35S]GTPγS的結(jié)合培養(yǎng)在96孔測定板中進行，培養(yǎng)的總體積為200微升。將在50微升測定緩沖液(Tris-HCl中的MgCl2,NaCl,EGTA,pH7.4)中的[35S]GTPγS和鳥苷-5’-二磷酸酯加入50微升試驗化合物的水溶液(可使用冰醋酸和/或二甲基甲酰胺[DMSO]使某些化合物增溶)。然后加入用于閃爍親似測定法(SPA)的在緩沖液(20,25或50微升)中的小麥胚凝集素(WGA)顆粒(Amersham Life Sciences,Inc.,ArlingtonHeights,IL)。加入膜勻漿物(80,75或50微升)，將試驗板用密封帶(Wallac,Inc.,Gaithersburg,MD)覆蓋，在室溫下培養(yǎng)2小時。MgCl2,NaCl,EGTA,GDP,[35S]GTPγS和Tris的最終濃度分別為3mM,120mM,0.2mM,10μM,0.25nM和50mM。為了進行測定5-HT刺激[35S]GTPγS結(jié)合的抑制活性的實驗，5-HT的最終濃度為1μM。將試驗板在室溫下以200×g的速度離心10分鐘。使用Wallac MicroBetaTrilux Scintillation Counter(Wallac,Inc.,)測定結(jié)合在膜上的[35S]GTPγS的量，即對WGA SPA顆粒的親近值。數(shù)據(jù)分析使用De lean等所述的(De lean等，Mol.Pharmacol.,2l,5-16(1982))四參數(shù)邏輯斯諦方程對濃度-反應(yīng)曲線(得到[35S]GTPγS結(jié)合刺激的EC50和Emax值或得到抑制5-HT刺激[35S]GTPγS結(jié)合的IC50和Emax值)進行非線性回歸分析。修改該公式，使[35S]GTPγS結(jié)合刺激的的斜率為正數(shù)。通過非線性回歸分析，測定由相對于作為各濃度-反應(yīng)曲線標(biāo)準的10μM 5-HT的[35S]GTPγS結(jié)合百分率表示的選擇的化合物的效能值(Emax)。也可計算相對于10μM 5-HT刺激的[35S]GTPγS結(jié)合的作為單一測定點的化合物的效能值，它可作為這些測定板的標(biāo)準。為了計算5-HT刺激[35S]GTPγS結(jié)合的抑制率，使用Cheng-Prusoff公式(Cheng and Prusoff Biochem.Pharmacol.,22,3099-3108(1973))將IC50值轉(zhuǎn)化成Ki值。另外，表示試驗化合物效能值(Emax)的5-HT刺激[35S]GTPγS結(jié)合的最小值也可由作為各曲線標(biāo)準的相對于10μM 5-HT單獨的[35S]GTPγS結(jié)合的百分率計算。
通過T.J.Sajdyk和A.Shekhar所述的(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,283,969-977(1997))群體相互作用測定，和焦慮完全證實試驗(S.E.File,Journal of Neuroscience Methods,2,219-238(1980))證明5-羥色胺5-HT1F拮抗劑可用于治療焦慮疾病。下面概述該測定方法。動物所有試驗都使用雄性Wister大鼠(Harlan laboratories,275-300克)。將大鼠在控制的室溫(72°F)下單獨飼養(yǎng)12小時(白天/黑夜)循環(huán)。隨意為大鼠提供食物和水。試驗化合物將約40毫克試驗化合物稱重，加入20毫升玻璃瓶中。在該固體中加入80微升乳酸(85％)。超聲混合2分鐘，以1毫升的增量加入4毫升蒸餾水。繼續(xù)將該混合物繼續(xù)超聲混合，直到所有固體溶解。超聲混合后，通過加入稀氫氧化鈉水溶液升高該混合物的pH值，直到該混合物的pH值達到約5.5。原始記錄將每只大鼠稱重，按20毫克/公斤體重的劑量腹膜內(nèi)注射試驗化合物。將試驗動物放回它們的飼養(yǎng)籠，1小時后開始其行為的原始記錄。首先測定各動物在試驗中的基準活性，然后在使用化合物兩天后測定。
通過群體相互作用試驗測量被試驗的焦慮。試驗裝置為具有打開的頂?shù)膱怨棠竞?36英寸長×36英寸寬×12英寸高)。將電視攝像機固定在群體相互作用盒的上面，記錄所有行為試驗。試驗期間，將服用試驗化合物的大鼠，與單獨飼養(yǎng)并與已服試驗化合物的大鼠不相識的雄性Wistar大鼠一起放入群體相互作用盒。對服用試驗化合物的大鼠觀察5分鐘。記錄服用試驗化合物的大鼠與其他大鼠相互影響(即修飾，嗅，爬)的時間。所有試驗在光照下進行。相互影響時間的增加表示焦慮的減輕。相反，相互影響時間的減少表示焦慮的加重。統(tǒng)計學(xué)分析群體相互作用數(shù)據(jù)按以秒為單位的總的相互作用時間分析，比較對照組和服藥組的原始數(shù)據(jù)。統(tǒng)計學(xué)分析由成對的斯氏t-試驗進行。p＜0.01即具有統(tǒng)計學(xué)意義。
使用實施例37化合物作為5-羥色胺5-HT1F拮抗劑進行該測定，發(fā)現(xiàn)劑量為20毫克/公斤時，與對照組相比，明顯增加了群體相互作用時間。
用于本發(fā)明方法的化合物或組合物的適用性測定如下1．證明對5-HT1F受體的親和性；以及2．如果已經(jīng)證明對5-HT1F受體的親和性，測定其為完全拮抗劑，部分拮抗劑，或反向激動劑。
焦慮疾病為混雜型疾病。大部分普通類型的焦慮疾病描述如下。驚恐疾病驚恐疾病的特征為突然發(fā)生的強烈的恐懼，害怕，或驚悸。驚恐疾病常常無緣無故地發(fā)生，持續(xù)時間可長可短。發(fā)作時患者常常呼吸短促，心悸，胸部疼痛或不舒服，窒息或感覺窒息，以及無法控制的恐懼。廣泛性焦慮障礙廣泛性焦慮障礙的特征為至少持續(xù)6個月的持續(xù)和過度的焦慮和煩惱。它與生理焦慮癥狀如肌肉疼，疲勞，睡眠困難，出汗，頭暈，和惡心有關(guān)。特定恐怖特定恐怖為與特定物體或環(huán)境有關(guān)的持續(xù)，緊張，和非理性害怕，導(dǎo)致回避該物體或環(huán)境。社交恐怖社交恐怖為擔(dān)心可能存在于被他人注意的一種或多種環(huán)境下的持續(xù)恐懼或擔(dān)心，或擔(dān)心他或她做令人羞辱的事情或作事方式令人羞辱的持續(xù)恐懼。社交恐怖可包括極端害羞癥。強迫觀念與行為疾病強迫觀念與行為疾病的特征為導(dǎo)致焦慮的強迫和中和焦慮時的強迫。一般的強迫觀念包括對污物，病菌，或污染的恐懼和對傷害其他人的恐懼；一般的強迫行為為過度的清潔，計算，反復(fù)核對，和儲藏。外傷后緊張疾病外傷后緊張疾病的特征為伴隨驚醒增加綜合癥和回避與外傷有關(guān)的刺激的嚴重外傷事件的反復(fù)回憶。患者可能變得偏執(zhí)，以至于影響正常的生活。
公開于美國精神病學(xué)協(xié)會(DSM))的精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊第4版，將上述疾病和本發(fā)明方法治療的其他焦慮疾病進行了分類。為了方便讀者，本申請將DSM編碼提供如下。
無廣場恐怖的驚恐 DSM300.01有廣場恐怖的驚恐 DSM300.21無驚恐史的廣場恐怖 DSM300.22特定恐怖 DSM300.29社交恐怖 DSM300.23強迫觀念與行為疾病 DSM300.3外傷后緊張疾病 DSM309.81急性緊張疾病 DSM308.3廣泛性焦慮障礙 DSM300.02由于一般疾病引起的焦慮疾病 DSM293.84引起焦慮疾病的物質(zhì)醇類 DSM291.89苯丙胺(或苯丙胺-類似物)DSM292.89咖啡因 DSM292.89
大麻DSM292.89可卡因 DSM292.89迷幻劑 DSM292.89吸入劑 DSM292.89苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定-類似物) DSM292.89氨替比林，安眠藥，或抗焦慮藥DSM292.89其他[未知]物質(zhì) DSM292.89無特別原因的焦慮疾病DSM300.00分離焦慮疾病DSM309.21性欲低下疾病DSM302.79所有這些疾病，無論單獨或結(jié)合存在于個體哺乳動物，均可使用本發(fā)明方法治療或預(yù)防。
盡管本發(fā)明方法所使用的化合物可直接給藥，而不需制成任何制劑，但這些化合物通常是以藥物組合物的形式給藥的，該藥物組合物中含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種活性組分。這些藥物組合物可通過各種途徑給藥，其中包括口服，直腸，經(jīng)皮，皮下，靜脈，肌肉，和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明方法所使用的許多化合物可制備成有效的注射或口服組合物。這些組合物按制藥技術(shù)領(lǐng)域已知方法制備，含有至少一種活性化合物。參見REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(16 thed.1980)。
在制備本發(fā)明使用的組合物時，一般將活性組分與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或被如膠囊，香囊，紙或其他包容物包封。用作稀釋劑的賦形劑可為固體，半固體，或液體物質(zhì)，它作為活性組分的輔料，載體或介質(zhì)。因此，該組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，香囊，扁囊，酏劑，懸浮液，乳劑，溶液，糖漿，氣霧劑(固體或液體介質(zhì))，膏劑(含至多10％重量比活性化合物)，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液，和無菌包裝的粉劑。
在制劑過程中，活性化合物在與其他組分混合前，可能需要研磨，形成大小合適的顆粒。如果活性化合物是基本上不溶的，通常將其顆粒研磨至小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常通過研磨調(diào)節(jié)顆粒大小，使其基本上均勻地分布在制劑中，例如，顆粒大小約為40目。
合適的賦形劑的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，和甲基纖維素。另外，制劑中還可包括潤滑劑，如滑石，硬脂酸鎂，和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如甲基-和丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑和芳香劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明組合物，以便在患者服用后快速，持續(xù)或緩慢釋放活性組分。
本發(fā)明組合物優(yōu)選地配制成單位劑量形式，每單位劑量含約0.05到約100毫克，更優(yōu)選約1.0到約30毫克活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”指適于人類或其他哺乳動物患者使用的物理分割單一劑量單位，各單位含有預(yù)先計算可產(chǎn)生所需治療效果的量的活性物質(zhì)和合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的。例如，每天的正常劑量范圍是約0.01到約30毫克/公斤體重。治療成年患者時，特別優(yōu)選的劑量范圍是約0.1到約15毫克/公斤/天，單劑量或分劑量使用。但是，很顯然實際使用化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況決定，例如，被治療的疾病，所選擇的給藥方式，所使用的具體化合物，患者的年齡，體重，和個體的反應(yīng)，以及患者癥狀的嚴重程度，因此上述劑量范圍不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在某些情況下，劑量低于上述范圍的下限可能更合適，而在另一些情況下可使用更大的劑量并不會導(dǎo)致任何有害的副作用，條件是在一天中將這樣的大劑量分成數(shù)個較小的劑量使用。
制劑實施例1制備含有下列組分的硬明膠膠囊組分 量(毫克/膠囊)實施例37化合物30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0混合上述組分，按340毫克的量裝入硬明膠膠囊。
制劑實施例2制備含有下列組分的片劑組分量(毫克/片劑)實施例37化合物 25.0微晶纖維素 200.0膠體二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0混合上述組分，按240毫克的量壓片。
本發(fā)明方法使用的另一優(yōu)選制劑為經(jīng)皮釋放制劑(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可用于以可控制的量連續(xù)或間斷地釋放本發(fā)明化合物。釋放藥物的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和用途為公知技術(shù)。例如，參見1991年6月11日公開的US專利5,023,252，此處引入作為參考。這樣的貼劑可有不同的結(jié)構(gòu)，用于連續(xù)，脈沖，或根據(jù)需要釋放藥物。
有時常常需要或必須將藥物組合物直接或間接送入大腦。直接釋放技術(shù)一般包括將藥物釋放導(dǎo)管放入患者的腦室系統(tǒng)以通過血腦屏障。1991年4月30公開的US專利5,011,472描述了一種用于將生物因子轉(zhuǎn)移到體內(nèi)特定解剖區(qū)域的植入釋放系統(tǒng)，該文獻作為參考在此被引用。
通常優(yōu)選間接技術(shù)，它一般包括將親水性藥物轉(zhuǎn)化成脂溶性藥物或前藥來制備掩蔽藥物的組合物。藥物掩蔽一般通過阻隔藥物中存在的羥基，羰基，硫酸根基，和伯胺基，從而使藥物脂溶性更強，更易通過血腦屏障?；蛘?，親水藥物的釋放可通過高張溶液的動脈內(nèi)輸液提高，其也可以短暫地打開血腦屏障。
用于本發(fā)明方法的釋放化合物的制劑的類型取決于所使用的具體化合物，給藥途徑和化合物所需的藥代動力學(xué)模型，和患者的狀況。
權(quán)利要求
1．一種治療或預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的5-羥色胺5-HT1F受體拮抗劑。
2．一種治療或預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的5-羥色胺5-HT1F受體完全拮抗劑。
3．一種治療或預(yù)防焦慮疾病的方法，其中包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的5-羥色胺5-HT1F受體部分拮抗劑。
4．權(quán)利要求1-3任何一項的方法，其中5-羥色胺5-HT1F受體拮抗劑相對于其他5-羥色胺受體選擇作用于5-羥色胺5-HT1F受體。
5．權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中焦慮疾病選自驚恐疾病，廣泛性焦慮障礙，特定恐怖，社交恐怖，強迫觀念與行為疾病，和外傷后緊張疾病。
6．權(quán)利要求1-5任何一項的方法，其中哺乳動物為人類。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防焦慮疾病的方法,其中包括對需要治療的哺乳動物使用5－羥色胺5－HT
文檔編號C07D471/04GK1315830SQ99809056
公開日2001年10月3日 申請日期1999年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月27日
發(fā)明者L·A·菲布斯, T·J·薩蒂克 申請人:伊萊利利公司