專利名稱：可用于治療脂血異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的環(huán)狀化合物、藥物組合物和制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療脂血異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的環(huán)狀化合物，涉及含有該化合物的藥物組合物，還涉及這些化合物的制備方法。
本發(fā)明也涉及這些化合物用于生產打算用于脂血異常、動脈粥樣硬化和糖尿病治療的藥物產品的用途。
在大多數(shù)國家中，心血管疾病仍然是主要疾病之一和主要死亡原因。男人的約三分之一在60歲之前發(fā)展一種重大心血管疾病，女人顯示較低的風險(1比10)。隨著年齡增長，這種疾病變得甚至更加流行(65歲以后，女人對心血管疾病變得同男人一樣脆弱)。冠心病、腦血管意外、再狹窄和末梢血管疾病等血管疾病，仍然是世界各地死亡和障礙的主要原因。
盡管食譜和生活方式會加速心血管疾病的發(fā)展，但導致脂血異常的遺傳因素是心血管發(fā)作和死亡的一個顯著因素。
動脈粥樣硬化的發(fā)展似乎主要與脂血異常相聯(lián)系，脂血異常(dyslipidemia)系指血漿中脂蛋白水平異常。這種機能障礙在冠心病、糖尿病和肥胖癥中是特別明顯的。
意在解釋動脈粥樣硬化的發(fā)展的概念主要側重于膽固醇代謝和甘油三酯代謝。
然而，自從Randle等人的研究工作(Lancet,1963,785-789)以來，已經提出了一種獨創(chuàng)性概念葡萄糖-脂肪酸循環(huán)或Randle循環(huán)，用來描述脂代謝(就甘油三酯和膽固醇而言)和葡萄糖氧化之間的平衡的調控。按照這個概念，本發(fā)明者等人已經發(fā)展了一種原創(chuàng)性程序，其目的是找到能同時對脂和葡萄糖的代謝起作用的新型化合物。
Fibrates是有通過“過氧物酶體增殖劑活化受體”起作用的機制的眾所周知治療劑。這些受體是肝臟中脂代謝的主要調控者(PPARα異構形式)。近十年來，人們一直把噻唑烷二酮類描述為動物和人體中的強烈降血糖藥劑。已有人報告說噻唑烷二酮類是PPARs的另一種形式(PPARγ)的強烈選擇性活化劑(Lehmann等人，J.Bio1.Chem.,1995,270,12953-12956)。
本發(fā)明者等人已經發(fā)現(xiàn)一類新型化合物是PPARα和PPARγ異構形式的強烈活化劑。由于有這種活性，這些化合物有實質性的降血脂和降血糖效果。
本發(fā)明的化合物相當于下面式Ⅰ 式中X和Y彼此獨立，代表亞甲基；氧或硫原子；或-NRa-，其中Ra代表氫原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基或含1～4個選自O、S和N的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；所述芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；R代表氫原子；(C1-C7)烷基；苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；基團-(CH2)p-COORb，其中p是0～6的整數(shù)，Rb代表氫原子或(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基；含1～4個選自O、S和N的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；應理解的是R中存在的芳基和所述雜環(huán)可任選地被1個或多個選自下面定義的基團Z和(C1-C7)亞烷基鏈的取代基所取代；R1代表氫原子，(C1-C7)烷基；(C1-C7)羥烷基；(C6-C10)芳基，任選地被1個或多個下面定義的基團W取代；基團-P(O)(OR8)(OR9)，其中R8和R9獨立地是氫原子或(C1-C7)烷基；基團-(CH2)t-COORc，其中t是0～6的整數(shù)，Rc代表氫原子或(C1-C7)烷基；基團-CONR10R11，其中R10和R11獨立地代表氫原子、(C1-C7)烷基、基團RdO-CO-(C1-C7)烷基，其中Rd代表H或(C1-C7)烷基，或替代地，R10和R11合在一起形成一個-(CH2)r-鏈，其中r是1個等于4、5或6的整數(shù)；R2和R3獨立地代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；含1～4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；或芴基；R2或R3中存在的所述芳基、所述雜環(huán)和所述芴基任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；或者替代地，R2和R3合在-起形成1個-(CH2)r1-鏈，其中r1是1個等于2、3、4或5的整數(shù)；或者替代地，R2和R3合在一起形成基團(a) 其中A1和A2獨立地代表(C6-C10)芳基或含1～4個選自N、O和S的橋環(huán)雜原子的5～10員芳族雜環(huán)，所述芳基和所述雜環(huán)除帶有取代基R12和R13之外還任選地帶有1個或多個選自下面定義的基團Z的其它取代基；且其中R12和R12合在一起形成1個鏈-(CH2)m-E-(CH2)n-或-CHR14=CHR15-其中m和n獨立地是0～6的整數(shù)；E代表1個鍵、O、S、-NRe-，其中Re代表氫原子或(C1-C7)烷基，或替代地，E代表(C1-C7)亞烷基或(C6-C10)亞芳基鏈，或含1-4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員二價雜環(huán)基；和R14和R15獨立地選自氫原子、(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基；R4、R5、R6和R7獨立地代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基，任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；或含1～4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；Z選自鹵原子；羥基；硝基；氰基；苯基；苯基(C1-C7)烷基；三氟甲氧基；(C1-C7)烷基，任選地被1個或多個鹵原子取代；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)烷硫基；(C2-C7)酰硫基；(C1-C7)烷基磺?；?；(C1-C7)烷基亞磺酰基；氨基甲?；?；N-(C1-C7)烷基氨基甲?；?；N,N-二(C1-C7)烷基氨基甲酰基；(C1-C7)烷氨基；二(C1-C7)烷氨基；基團-A-COORf，其中Rf代表氫原子或(C1-C7)烷基，A代表(C1-C7)亞烷基、(C2-C7)亞鏈烯基、(C1-C7)氧亞烷基，其中該亞烷基鏈連接到基團COORf上，或替代地，A什么也不是，或者基團-B-P(O)(ORx)(ORy)，其中B取上述A的定義中之一，Rx和Ry獨立地取上述Rf的定義中之一。
W代表-G-COORg，其中G代表(C1-C7)亞烷基、(C2-C7)亞鏈烯基、(C1-C7)氧基烷基，其中該亞烷基鏈連接到基團COORg上，或替代地，G什么也不是，Rg代表氫原子或(C1-C7)烷基；或者替代地W代表-D-P(O)(ORz)(ORt)，其中D取上述G的定義中之一，Rz和Rt獨立地取上述Rg的定義中之一；及其藥物上可接受的鹽，應當理解的是(ⅰ)如果R2、R3、R5和R7代表氫原子、X和Y代表氧原子、R4代表甲基、以及R6代表氫原子或甲基，則R1和R與含有它們的碳原子一起不形成下列任何二價基團 (ⅱ)如果R4、R5、R6和R7代表氫原子、X和Y代表O、以及R代表吡啶基、哌啶基或取代的哌啶基，則R1不代表任選取代的苯基。
式Ⅰ包含下式化合物的所有類型的幾何異構體和立體異構體
式Ⅰ化合物的生理學上可接受的鹽包括與金屬，尤其與堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(如鈉、鉀、鈣、鎂和鋁)，或與堿如氨水、仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或嗎啉)，或與堿性氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)，或與糖胺(如麥格魯明)，或與氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的鹽。
按照本發(fā)明，“烷基”表示直鏈或支化的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基或庚基。當烷基被1個或多個鹵原子取代時，它優(yōu)選代表全氟烷基，尤其五氟烷基。
術語“烷氧基”表示連接到氧原子上的按上述定義的烷基。其例子是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基和己氧基。
術語“環(huán)烷基”表示含3～12個碳原子，優(yōu)選3～8個碳原子的單環(huán)或多環(huán)飽和烴基。更優(yōu)選的基團是單環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基。術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
術語“芳基”代表含6～10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，例如苯基或萘基。
術語“雜環(huán)”表示含3～10個環(huán)原子的芳族或非芳族性質的單環(huán)或雙環(huán)，其中1～4個為選自氧、硫和氮的相同或不同的雜原子，例如吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、酞嗪基(phthalazinyl)、嘌呤基、吲哚基、苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基和吡咯基。
術語“雜環(huán)”優(yōu)選表示噻吩基、呋喃基或吡咯基。
苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基優(yōu)選表示下式的基團 當R代表(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基或雜環(huán)時，該芳基和雜環(huán)可以被(C1-C7)亞烷基鏈取代。在這種情況下，所述亞烷基鏈的2個自由價鍵分別連接到芳基或雜環(huán)的2個成員上。若將該芳基或雜環(huán)表示為C，則所形成的結構可按如下方式表示 其中n代表1、2、3、4、5、6或7。
當R1代表基團-CONR10R11，其中R10和R11一起形成1個鏈-(CH2)r-時，R10、R11和它們所連接的氮原子一起形成1個含有橋環(huán)氮原子的5～7員含氮的環(huán)。
當R2或R3代表芴基時，它優(yōu)選9-芴基。
當R2和R3一起形成1個-(CH2)r1-鏈時，R2和R3以及它們所連接的碳原子一起優(yōu)選形成環(huán)丙基。
芐基可被提及作為優(yōu)選的(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基。
當R2和R3一起形成基團(a) 其中A1、A2、R12和R13的定義同上時，A1和A2是烴基環(huán)或雜環(huán)式的環(huán)，含有至少1個烯鍵不飽和＞C=C＜，并分別帶有至少基團R12或R13作為取代基，但也可以帶有選自上面定義的基團Z的其它取代基。
A1和A2優(yōu)選代表被1～4個取代基Z取代的苯基。
要注意的是，上面給出的A1和A2的圖示表達說明A1和A2通過碳-碳單鍵(分別是鍵1-2，或1-2′)連接到同一碳原子(碳1)上，環(huán)A1或環(huán)A2的碳原子分別連接在該鍵中(分別是2，或2′)，成為SP2型，即與相鄰的碳原子形成1個雙鍵，位于α位(分別為3，或3′)。
取代基R12位于環(huán)A1上的任何位置，且類似地，R13通過A2的任何環(huán)成員連接到環(huán)A2上。但是，R12和R13優(yōu)選分別在α位取代SP2碳，即如上面圖中表示的類型(3和3′)的碳。
按照本發(fā)明，基團(a)的優(yōu)選含義是 術語“?；笔侵?C1-C7)烷基羰基，而術語“酰硫基”是指下式的(C1-C7)烷硫羰基 按照本發(fā)明，術語“亞鏈烯基”還表示帶有1個或多個乙烯類雙鍵的二價烴基，例如，-CH=CH-或 或 “氨基甲?；北硎臼?CO-NH2所示的一價基?！?C1-C7)烷基氨基甲?；北硎镜由媳?個C1-C7烷基取代的氨基甲?；岸?C1-C7)烷基氨基甲?；眲t表示氮原子上被2個C1-C7烷基取代的氨基甲?；?br> “(C1-C7)烷氨基”表示氮原子上被1個(C1-C7)烷基取代了的氨基，而“二(C1-C7)烷氨基”則表示氮原子上被2個(C1-C7)烷基取代了的氨基。
美國專利4,056,540描述了諸如在苯并二噁烷環(huán)的2位上含有羧酸官能的4-苯基-1,3-苯并二噁烷一類的化合物，這類化合物具有抗驚厥或抗心律失?；钚?。
最近，在Eur.J.Med.Chem.Ther.(歐洲藥物化學治療雜志)，1983,67中描述了具有低血脂活性的[4H]-1,3-苯并二噁英-2-羧酸及酯類。
但是，這類化合物的苯并二噁烷結構完全不同于本發(fā)明化合物的結構。
Tetrahedron Asymmetry，卷3,8期，1075-1086,1992描述了手性縮酮的不對稱合成，以及特別是下式的某些化合物的合成 其中R0代表-COOCH3或-CH2OH。
然而，該文獻根本沒有作出這些化合物的藥理學數(shù)據(jù)。此外，J.Med.Chem.(藥物化學雜志)，1969,51描述了2-芳基-2-α-哌啶基-1,3-二噁烷型的抗炎化合物。在這些化合物中，相應于下列通式之一的那些化合物較接近本發(fā)明的化合物 其中R′代表氫原子、氯原子或甲氧基；R01和R02代表氫原子、烷基或芳基；R03是甲基或甲氧基。
然而，這些化合物的抗炎活性根本無法與本發(fā)明化合物的低血脂和低血糖活性相比。
在本發(fā)明的化合物中，有一些是優(yōu)選的。
第一組優(yōu)選化合物包括上面定義的式Ⅰ化合物，其中X和Y代表氧原子。
第二組優(yōu)選的化合物包括其中R4、R5、R6和R7代表氫原子的式Ⅰ化合物。
第三組優(yōu)選化合物包括如下定義的式Ⅰ化合物，其中R代表氫原子；(C1-C7)烷基，苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；上面對式Ⅰ定義的雜環(huán)；(C6-C10)芳基；或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；應當理解的是，R中存在的芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個選自下列的取代基取代(C1-C7)亞烷基鏈、鹵原子、苯基、任選地被1個或多個鹵原子取代的(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基，或基團-A-COORf，其中A和Rf如同上面對式Ⅰ所定義的；R1代表氫原子；(C1-C7)烷基；-(CH2)t-COORc，其中t和Rc如同上面對式Ⅰ所定義的；R2和R3獨立地代表氫原子；基團(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；R2和R3中的芳基任選地被1個或多個選自鹵原子的基團取代；任選地被1個或多個鹵原子取代的(C1-C7)烷基；(C1-C7)烷氧基；N-(C1-C7)烷基氨基甲?；?C1-C7)烷氨基；硝基；氰基；和-A-COORf，其中A和Rf如同上面對式Ⅰ所定義的；或者替代地，R2和R3一起形成如同上面對式Ⅰ定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1個鏈-CH2)m-E-(CH2)n-，其中m、n和E如同上面對式Ⅰ所定義的，或鏈-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同上面對式Ⅰ所定義的；或者替代地R2和R3一起形成1個鏈-(CH2)r1-，其中r1是等于2、3、4或5的整數(shù)。
第四組優(yōu)選化合物包括如下定義的式Ⅰ化合物R代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；-(CH2)p-COORb，其中p和Rb如同上面對式Ⅰ所定義的；如同上面對式Ⅰ定義的-(C6-C10)芳基或雜環(huán)；應當理解的是所述芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個選自下列的取代基取代鹵原子、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、或-A-COORf，其中A和Rf如同上面對式Ⅰ所定義的；R1代表(C1-C7)烷基或-(CH2)t-COORc基團，其中t和Rc如同上面對式Ⅰ所定義的；基團-CONR10R11，其中R10和R11如同上面對式Ⅰ所定義的；R2和R3一起形成如同上面對式Ⅰ所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1個鏈-(CH2)m-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1個鍵。
在這些化合物中，如下定義的化合物是特別優(yōu)選的，其中R代表氫原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)p-COORb，其中p代表1、2或3,Rb代表氫原子或(C1-C4)烷基；任選地被選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或-A-COORf取代的苯基，其中A代表亞烷基或1個鍵，Rf代表H或(C1-C4)烷基；呋喃基；噻吩基；或吡咯基；R1代表(C1-C4)烷基；或者替代地-(CH2)t-COORc，其中t代表0、1、2、3或4,Rc代表氫原子或(C1-C4)烷基；R2和R3一起形成如同上面對式Ⅰ定義的基團(a)，A1和A2代表苯基，R12和R13一起形成1個鍵或1個(C1-C4)亞烷基鏈。
第五組優(yōu)選的化合物包括如下定義的式Ⅰ化合物，其中R代表(C6-C10)芳基，任選地被鹵原子取代；R1代表-COORc，其中Rc如同上面對式Ⅰ所定義的；R2和R3一起形成如同上面對式Ⅰ所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一個鏈-(CH2)m-E-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1個鍵，O或S。
第六組優(yōu)選的化合物包括如下定義的式Ⅰ化合物，其中R代表(C6-C10)芳基，任選地被鹵原子取代；R1代表-COORc，其中Rc如同上面對式Ⅰ所定義的；R2和R3一起形成如同上面對式Ⅰ所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一個鏈-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同上面對式Ⅰ所定義的。
第七種優(yōu)選的化合物包括如下定義的式Ⅰ化合物，其中基團R和R1中至少1個含有羧基，該羧基任選地處于酯化形式或酰胺形式。在這類化合物中，優(yōu)選的是這樣定義的化合物，其中R代表(CH2)p-COORb(有漏掉部分)，Rb如同上面對式Ⅰ的定義，或者替代地，R代表(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基，其中R中存在的芳基是被基團-A-COORf取代的，其中A和Rf如同上面對式Ⅰ的定義；或者替代地，R1代表-(CH2)t-COORc，其中t和Rc如同上面對式Ⅰ的定義；或者替代地，R1代表被-G-COORg取代的(C6-C10)芳基，其中G和Rg如同上面對式Ⅰ的定義；或者替代地，R1代表-CONR10R11，其中R10和R11如同上面對式Ⅰ的定義。
在該第七組優(yōu)選的化合物中，符合下列條件中至少1個條件的化合物是更優(yōu)選的-X和Y代表氧原子，-R4～R7代表氫原子；-基團R或R1中只有1個含有任選酯化或呈酰胺形式的羧基，而另一個則如同上面對第三組優(yōu)選化合物的定義，以及R2和R3如同上面對第三組優(yōu)選化合物的定義；-基團R或R1中只有1個含有任選酯化或呈酰胺形式的羧基，而另一個則如同上面對第四組優(yōu)選化合物的定義，以及R2和R3如同上面對第四組優(yōu)選化合物的定義當R含有任選地呈酯形式的羧基時，它優(yōu)選地代表被-COOH取代的苯基；被-A-COORf取代的苯基，其中A代表(C2-C5)亞鏈烯基，Rf代表H或(C1-C4)烷基；或被(C1-C4)烷氧羰基取代的苯基。
當R1含有任選地呈酯或酰胺形式的羧基時，它優(yōu)選地代表-(CH2)t-COORc，其中t是0、1、2、3或4,Rc是H或(C1-C4)烷基；或者替代地代表-CONR10R11，其中R10和R11如同上面對式Ⅰ的定義，但其中R10和R11不合在一起形成1個鏈-(CH2)r-。
本發(fā)明化合物的例子如下2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯，2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-噻酚-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-噻酚-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2,5,5-三苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2,5,5-三苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氟苯基)5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-呋喃-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(3-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(3-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-異丙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-苯乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-苯乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-聯(lián)苯-4-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(3,4-二氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(3,4-二氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-聯(lián)苯-4-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕乙酸乙酯，2-〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕乙酸，2-環(huán)乙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯甲酸乙酯，2-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯甲酸，2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-呋喃-2-基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(1-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(1-萘基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-異丙基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕甲醇，2-環(huán)己基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，〔2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基〕1-哌啶基酮，2-〔(2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)甲基〕異吲哚-1,3-二酮，5-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯，5-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸，2-(乙氧羰基甲氨基羰基)-2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基-[1,3]二噁烷，2-羧甲基氨基羰基-2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基-[1,3]二噁烷，2-(4-三氟甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)苯氧基〕-2-甲基丙酸，2-(4-三氟甲基苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氯苯基)-5,5-二(3-氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-5,5-二(3-氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，
2-(4-氯苯基)-螺[[1,3]二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯]-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-螺[[1,3]二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯]-2-羧酸，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-呫噸]-2-羧酸，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-呫噸]-2-羧酸，2-(4-氯苯基)-5-(9H-芴-9-基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2′-(4-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1,5′-[1,3]二噁烷]-2′-羧酸乙酯，2′-(4-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1,5′-[1,3]二噁烷]-2′-羧酸，5,5-二芐基-2-(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸甲酯，2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸乙酯，2-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸，2-(2-甲氧羰基乙基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸甲酯，2-(2-羧基乙基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)乙酸，4-(2-甲基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-基)苯甲酸甲酯，螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸丁酯，螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-苯基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸甲酯，2-苯基螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-[4-甲基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-[4-甲氧基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-[4-甲氧基苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-[4-氯苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-[4-氯苯基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-[2-噻吩基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-[2-噻吩基]螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸，2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]噁嗪烷(oxazinane)。
在這些化合物中，下列化合物是特別優(yōu)選的
2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸。
本發(fā)明的化合物和上述(ⅰ)和(ⅱ)中定義的化合物可用下列任何一種方法制備。
通常，式(Ⅰ)的化合物可通過下式的化合物 式中X、Y和R2～R7如同上面對式Ⅰ的定義，應當理解的是，X或Y也可以代表被基團Ra的前體官能基取代的氮原子，與下面式Ⅲ的酮反應來制備，RCO-R1式中R和R1如同上面對式Ⅰ的定義。
當式Ⅰ中X和Y是氧原子時，可采用方法A、B、C或D。
方法A式Ⅱ的二醇 式中R2～R7如同為式Ⅰ所定義的，與式Ⅲ的羰基衍生物反應RCOR1式中R和R1如同上面為式Ⅰ所定義的，得到式Ⅰ的化合物，其中X和Y代表氧原子。
所采用的反應是一種環(huán)化反應。該反應在標準狀況下既可在特定催化劑存在下進行，如下列文獻所述S.Fukusawa等人，Synlett(合成通訊)，1995,1077,G.C.G.Pals,J.Chem.Research(化學研究雜志)，1996,426,B.P.Bandgar,Synth.Commun.(合成通訊)，1997,27(4),627,K.Ishihara,Synlett,1987,839,S.B.Lee,Synthesis(合成)，1991,368,或者也可在沒有催化劑的條件下進行，如下列文獻所述F.A.J.Mekens,Synthesis,1981,501,H.Suemune等人，Chem.Pharm,Bull.(化學藥物通報)，1990,38(11),3155。
該反應典型地在能與水形成共沸物的非質子傳遞溶劑如甲苯中，在50～150℃，更好在90～120℃的溫度下，在過量的化合物Ⅲ的存在下進行?；衔铫笈c二醇Ⅱ的摩爾比優(yōu)選為1.1～2，例如為1.3～1.7。
為了提高收率，有人推薦在酸催化劑如對甲苯磺酸的存在下使二醇與羰基化合物反應，同時除去反應介質中的水。
例如，可讓二醇與羰基衍生物Ⅲ在0.2當量的對甲苯磺酸的存在下，在甲苯的回流溫度下，在迪安-斯達克裝置中反應6～8小時。
作為一種變換形式，該反應可在鹵代脂肪烴中在15～30℃的溫度下在路易斯酸的存在下進行。在這種情況下，二醇Ⅱ與羰基衍生物Ⅲ的摩爾比優(yōu)選為1.5～3，更優(yōu)選為1.8～2.2。
例如，可以使二醇Ⅱ與2當量的衍生物Ⅲ在二氯甲烷中，在1當量BF3-乙醚化物存在下，在室溫下反應12～48小時。
方法B式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物可按如下方法制備使式Ⅱ的二醇的堿金屬鹽或堿土金屬鹽與式Ⅳ的二鹵化合物反應， 式中R2～R7如同上面對式Ⅰ所定義的， 式中R和R1如同上面對式Ⅰ所定義的，X代表鹵原子。
用作反應物的二醇Ⅱ的金屬鹽是這樣的-種鹽，其中2個羥基官能既可被相同的堿土金屬陽離子M2+鹽化，也可被2個堿金屬陽離子M+鹽化。優(yōu)選的是用堿金屬鹽，特別是鈉鹽為原料進行該反應。
按照本發(fā)明的1個優(yōu)選具體實施方案，該金屬鹽是通過金屬氫化物(例如氫化鈉)對式Ⅱ的二醇的作用在反應介質中原位形成的。
該二醇鹽與化合物Ⅳ的反應優(yōu)選在極性非質子傳遞溶劑如醚中，在15～30℃的溫度下進行，最好二醇Ⅱ的金屬鹽稍微過量。
為了提高收率，該方法可以例如在一種冠醚存在下進行，如在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(歐洲藥物化學與化學治療雜志)，1983,67中所述。
舉例說，1.1～1.5當量二醇Ⅱ與其中X代表氯的化合物Ⅳ，在無水二噁烷溶劑中在氫化鈉和18-冠-6醚存在下，于室溫下(20℃)反應。
方法C式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物也可以通過縮醛轉移反應制得，更具體說，通過式Ⅱ的二醇與式Ⅴ的縮酮反應制得， 式中R2～R7如同上面為式Ⅰ所定義的， 式中R和R1如同上面為式Ⅰ所定義的，R16和R17獨立地代表(C1-C7)烷基或合在一起形成1個-(CH2)r′-型的亞烷基鏈，其中r′是1個等于4、5或6的整數(shù)。
該反應最好在一種能與水形成共沸物的非質子傳遞溶劑如甲苯中，在80～150℃的溫度下，例如在90～120℃的溫度下進行。為了提高產率，最好在過量的式Ⅱ的二醇(1.5～3當量，優(yōu)選1.8～2.2當量)和一種酸催化劑，如對甲苯磺酸存在下進行該方法。
可以從J.Am.Chem,Soc.(美國化學會志)，1958,80,6613文章得到啟發(fā)。
例如，2當量二醇Ⅱ與1當量化合物Ⅴ在0.2當量對甲苯磺酸存在下，在維持在回流的甲苯中在迪安-斯達克裝置中反應1～4小時。
方法D式Ⅰ中X和Y代表氧原子的化合物可從式Ⅱ的二醇按照下面的反應方案3通過形成中間體甲硅烷基衍生物來合成 方案3在該方案中，R和R1～R7如同對式Ⅰ所定義的，T1～T3獨立地代表(C1-C4)烷基。
按照該方法，二甲硅烷基衍生物Ⅺ是按傳統(tǒng)方法制備的。為了做此工作，本領域技術人員可以參考例如Tetrahedron 1994,50,42,12143和Chem.Lett.(化學通訊)，1994,263。該二甲硅烷基衍生物Ⅺ最好在酮Ⅲ的存在下原位形成，衍生物Ⅺ在形成時與酮Ⅲ進行反應。在這種情況下，這2個反應優(yōu)選在極性非質子傳遞溶劑如鹵代脂族烴中進行。酮Ⅲ與二醇Ⅱ的摩爾比優(yōu)選為1.1～2，更優(yōu)選為1.3～1.7。例如，甲硅烷基化通過烷氧基三烷基硅烷衍生物(其中烷基部分是C1-C6)的作用進行。最好是讓大量過量的烷氧基三烷基硅烷與二醇Ⅱ在三氟甲磺酸酯催化劑存在下進行反應。三烷氧基三烷基硅烷與二醇的摩爾比，例如為2～6，更好為3～5。
反應介質的溫度一般維持在-40～-10℃之間。
例如，1當量酮Ⅲ可以和1.3當量二醇Ⅱ在無水二氯甲烷中在4當量異丙氧基三甲基硅烷存在下在約-20℃以及在0.01當量三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下進行反應。反應時間一般為3小時。
通式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物可市購，或很容易采用有機化學的標準方法從活性化合物制得。
為了合成式Ⅴ的縮醛，本領域技術人員也可參考Synthesis(合成)1983,203。
式Ⅱ的某些二醇在文獻中有記載。
式Ⅱ的二醇可用下列a)、b)或c)中任選一種方法制得。
方法a)該反應方案表示如下 方案4在該方案中，A1、A2、R12和R13如同對式Ⅰ所定義的Alk代表(C1-C6)烷基。
為了從酮Ⅷ合成環(huán)氧化合物Ⅶ，本領域技術人員可從《美國化學會志》，1958,80,6389或該雜志1931,53,205中所述研究得到啟發(fā)。
例如，可以在堿如堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽的存在下使式Ⅷ的酮與式Ⅸ的化合物進行反應 式中Grp代表離去基團(如氯原子)Alk代表(C1-C6)烷基。該反應最好在極性非質子傳遞溶劑如醚中，在不超過45℃的溫度下進行。由于在某些情況下該反應是放熱的，因此，在反應過程中，必須對反應介質進行冷卻。相對于化合物Ⅷ而言，使用過量的化合物Ⅸ是有利的?；衔铫c化合物Ⅷ的摩爾比為1.2-2是適當?shù)摹?br> 例如，化合物Ⅷ與1.5當量氯乙酸乙酯在氫化鈉或乙醇鈉的存在下在四氫呋喃中進行反應，反應介質的溫度維持在45℃以下。
式Ⅵ的醛可從環(huán)氧化物Ⅶ按傳統(tǒng)方法制得?？蓞⒖祭鏙.Med.Chem.(藥物化學雜志)1968,11,380。
通常，式Ⅶ的環(huán)氧化物在步驟2中用諸如氫氧化鉀之類的堿在15～120℃的溫度下進行處理。例如，當Alk代表乙基時，環(huán)氧化物Ⅶ在KOH存在下回流8小時。
為了將所得到的式Ⅵ的醛轉化為式Ⅱ的二醇，可按J.Med.1969,12,462和美國化學會志，1949,2031中所述實施該方法。
例如，在堿如碳酸鉀(1～2當量)的存在下用甲醛水溶液(1.2～2當量的甲醛)處理醛Ⅵ就得到二醇Ⅱ。反應溫度優(yōu)選為15～130℃，更優(yōu)選為80～120℃。
式Ⅷ的酮可從市場上購得或很容易從商品化合物制備。
方法b)實施該方法的另一種方法用下面方案5說明 方案5用酮Ⅷ開始，按照類似于J.Org.Chem.(有機化學)，1972,35,25,4075，中所述方法，通過生成中間體環(huán)氧化物Ⅹ來制備醛Ⅵ。為了將醛Ⅵ轉化為式Ⅱ的二醇，可按上面方法a)所述實施該方法。典型地，醛Ⅵ在乙醇中，與例如0.2摩爾37％甲醛水溶液在作為堿的碳酸鉀(0.05mol)的存在下，在回流下反應20小時。將其量約為乙醇1/5的水加入到反應介質中是有利的。
方法c)按照第三種變換方法，式Ⅱ的二醇可按下面的反應方案6制得，其中Alk代表(C1-C6)烷基，A1、A2、R12和R13如同上面對式Ⅰ所定義的 方案6酯Ⅺ可在四氫呋喃中在-70～-30℃的溫度下通過丁基鋰的作用進行金屬取代。然后用甲醛水溶液在0～25℃對反應混合物進行處理。得到α-羥甲基衍生物。該化合物在適當還原劑的作用下以通常的方式被還原。作為還原劑可提及氫氧化鋰鋁。在這種情況下，還原反應在2小時后完成，反應介質的溫度維持在低于10℃。
式Ⅱ的某些化合物是新的。按照本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明涉及選自下列的式Ⅱ的二醇-2,2-二(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇；-2,2-二(3-三氟甲基苯基)丙烷-1,3-二醇；-5-羥甲基-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基甲醇；和-(9-羥甲基-9H-呫噸-9-基)甲醇；這些都是新化合物。式Ⅺ的酯是商品，或容易從商品制得。下面的方法E允許生成式Ⅰ中X代表O,Y代表S的式Ⅰ化合物。方法E按照該方法，式Ⅻ的化合物與式Ⅲ的酮反應 式中R2～R7如同上面對式Ⅰ所定義的。
RCO-R1Ⅲ該反應可按類似于下列出版物中所述的方法進行，這些出版物同樣也是說明式Ⅻ化合物制備方法E.L.Eliel等人，美國化學會志，1962,84,2377A.J.Liepa等人，Aust.J.Chem(澳大利亞化學雜志)，1986,39,1747,R.Caputo等人，Synthesis(合成)，1987,386B.Burczyk等人，Synthesis(合成)，1982,831F.E.Ziegler等人，Tetrahedron Lett.,1978,31,2767基于Caputo等人在Synthesis(合成)，1987,386中所述的技術在于使酮Ⅲ與化合物Ⅻ在聚苯乙烯基二苯基碘磷鎓碘化物存在下在極性非質子傳遞溶劑如乙腈中，在10～40℃，優(yōu)選室溫(約20℃)進行反應。用無水乙腈在20℃進行反應時，反應在30分鐘～2小時內完成。
為了合成其中X和Y是基團-NRa-的式Ⅰ化合物，可采用下面的方法F。
方法F按照該方法，二胺ⅩⅢ與式Ⅲ的酮反應 式中R2～R7如同對式Ⅰ所定義的，R18和R19獨立地具有為式Ⅰ中Ra給出的含義之一，或代表導致這些含義中任何一種含義的前體基團，RCO-R1Ⅲ進行該反應的操作條件很容易由本領域的技術人員確定，他們可按例如下列文獻中所述條件實施該方法P.M.Hardy等人.，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1977,1954T.Araki等人.，Macromolecules(大分子),1995,21(7),1988Carpentier等人.，Tetrahedron,1985,41(18),3803R.Gosmini等人.，Synlett，(合成通訊)1991,111A.Alexakis等人.，Synlett，(合成通訊)1991,625M.Gray等人.，Synlett，(合成通訊)1991,729T.Okawara等人.，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(化學通訊)，1990,20,1385典型地，ⅩⅢ與Ⅲ的反應在非質子傳遞溶劑如芳烴中在80～150℃，優(yōu)選90-120℃的溫度下進行。
Ⅲ與ⅩⅢ的摩爾比可為1～5，更好為1～3。為了提高反應動力學和收率，該反應可有利地在酸催化劑如對甲苯磺酸酸的存在下進行。
例如，1當量的ⅩⅢ與1～3當量的酮Ⅲ在回流的甲苯中在0.2-2.2當量對甲苯磺酸存在下在迪安-斯達克裝置中反應6～24小時。
當R18或R19代表Ra的前體基團時，ⅩⅢ與Ⅲ反應之后要跟著一個將所得化合物轉化成式Ⅰ化合物的步驟。
該轉化反應的操作條件容易由本領域的技術人員用其所具有的一般知識來確定。
類型ⅩⅢ的化合物可按例如H.P.Kaufmann等人在Chem.Ber.,1959,2810中所述方案進行合成。
為了合成其中X代表O,Y代表-NRa-的式Ⅰ化合物，可實施下面的方法G。
方法G下面的化合物ⅩⅣ 式中R2～R17如同對式Ⅰ所定義的，R20具有上面為R17給出的含義之一，與式ⅢRCO-R1的酮反應，式中R和R1如同對式Ⅰ所定義的。
其中Ra不是氫的式Ⅰ化合物可從其中Ra是H的相應的式Ⅰ化合物通過N-烷基化制得。N-烷基化反應按本領域中技術人員已知的方法進行，例如通過烷基碘或硫酸二烷酯的作用實現(xiàn)。
化合物ⅩⅣ與酮Ⅲ的反應的操作條件是這類反應技術中通常所采用的那些條件。這些條件可從下列任何一種出版物中得出W.Schneider等人.，Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.,1966,299,997G.Bernath等人.，Pharmazie,1983,38,2,89E.D.Bergmann等人.，J.Chem,Soc.,1963,3736E.Biekert等人.，Chem.Ber.,1961,1664通常，在方法F的情況下所述的操作條件可能是合適的。
例如，可讓氨基醇ⅩⅣ與1～3當量的酮Ⅳ在回流的甲苯中在0.2～1.2當量對甲苯磺酸的存在下在迪安-斯達克裝置中反應4～10小時。
氨基醇ⅩⅣ例如可按C.A.Grob等人在Helv.Chem Acta,1972,501中所述方案制備。
上面引用的出版物也敘述了式ⅩⅣ的氨基醇的制備方法。
其中X和Y代表S的式Ⅰ化合物可通過實施下面的方法H來制備。
方法H按照該方法，式ⅩⅤ的二硫醇與式ⅢRCO-R1的酮反應 式Ⅲ和式ⅩⅤ中，R和R1～R7如同上面對式Ⅰ所定義的。
該方法優(yōu)選在極性非質子傳遞溶劑如醚中，在15～30℃，更好在18～25℃的溫度下，在稍微過量的酮Ⅲ的存在下進行。
化合物ⅩⅤ與化合物Ⅲ的摩爾比在1～2，優(yōu)選在1.3～1.7之間。
一般地說，作為該反應的補充可以參考I.Shahak等人，J.Chem.Soc.1966,1005,G.A.Olah等人，Synthesis(合成)，1981,282。
例如，化合物ⅩⅤ與1.2當量的酮Ⅲ在二噁烷中在20℃進行反應，直至反應完成(5分鐘～2小時一般就足夠了)為止。
式ⅩⅤ的二硫醇按本身已知的方法制備。作為例子特別可參閱J.Houk等人，美國化學會志，1987,6825-6836和E.L.Eliet等人，美國化學會志，1976,3583-3590。
本發(fā)明化合物的降血脂和降血糖活性是由于它們能使PPARα和PPARγ型受體活化所致。PPARα受體的活化，在實例4化合物的情況下，是用大鼠原生肝細胞來說明的。
更具體地說，本發(fā)明化合物對脂代謝(?；鵆oA氧化酶)或脂輸送(apo A-Ⅰ,apo C-Ⅲ)涉及的基因表達的影響，是用按照以前描述的Berry和Friend的初步程序(Berry M,Friend D.,1969.F.Cell.Biol.43:506-520)的改進得到的初級培養(yǎng)物中大鼠肝細胞模型進行研究的(Berth0u L.,SaladinR.,YaQoob P.,Branellec D.,Calder P.,FruchartJC.,Denéfle P.,Auwerx J.,Staels B.,1995,Eur.J.Biochem.,232,179-187)。這些基因用PPAR以一種協(xié)調方式調制，因而代表著主要在肝組織中表達的PPARα的活化的良好標記(Braissant O.,Foufelle F.,Scotto C.,Dauca M.,Wahli W.；1995.Endocrinology,137,354-366)。肝細胞的分離進行如下膠原酶“原位”肝灌輸(Wistar大鼠，其體重范圍為200～250g)，將該組織均化，用尼龍過濾，低速離心分離，以每碟107個細胞的速率培養(yǎng)(當用錐蟲藍試驗估計的生存率超過90％時)。這些細胞從接種開始(化合物溶于DMSO中)就用補加了10％胎牛血清，0.2％(質量/體積)牛血清清蛋白(BSA)、3g/l葡萄糖和26mM碳酸氫鹽、2mM谷氨酰胺和抗生素的L15培養(yǎng)基刺激。在5％CO2/95％空氣的潮濕氣氛中于37℃培養(yǎng)24小時之后，將這些細胞溶解于硫氰酸胍溶液中，其RNA用苯酚萃取(pH4/氯仿)、用分光光度計檢測、轉移到一張膜上(Dot blot,Northern blot)、按照以前描述的程序用特定分子探針雜化(Staels B.,Van Tol A.,Andreu T.,Auwerx J；1992,Atherioscler.Thromb.12,286-294)。人體PO酸性核蛋白體磷蛋白的純系36B4編碼的cDNA(Masiakowski P.,Breathnach R.,Bloch J.,Gannon F.,Krust A.,Chambon P.；1982,Nucl.Acids Res.10,7895-7903)，其組織表達是穩(wěn)定的，用來作為對照探針。
這些cDNA探針，借助于Boehringer Mannheim公司銷售的試劑盒，用無規(guī)引子，進行32P標記。這些膜按照以前所述的程序，以每個探針1.5×106cpm/ml進行雜化(Staels B.,Van Tol A.,Andreu T.,Auwerx J.,1992.Atherioscler.Thromb.12,286-294)。它們用0.5×SSC緩沖劑和0.1％SDS在室溫洗滌一次10分鐘，用同一種緩沖劑在65℃洗滌兩次30分鐘，然后進行放射自顯影照像(X-OMAT-AR膠片，柯達公司)。放射自顯影照片用光密度測定法分析(Biorad GS 670光密度測定儀)。
研究了實例4化合物對肝基因表達的影響。
ACO基因的肝表達因用實例4化合物(25μM)處理24小時而增加。當這些肝細胞用屬于ARα配體和活化劑的fibrates(Devchand P.,Keller H.,Peters J.,Vasquez M.,Gonzales F.,Wahli W.,1996.Nature；384,39-43)處理時，這種響應典型地具有以前觀察到的效應(Berthou L.,Saladin R.,YaQoob P.,Branellec D.,CalderP.,Fruchart JC.,Denéfle P.,Auwerx J.,Staels B.,1995.Eur.J.Biochem.,232,179-187)(Staels B.,Vu-Dac N,Kosykh V.A.,Saladin R,Fruchart J.C.Dallongeville J.,Auwerx J.；1995.J.Clin.Invest.95,705-712)。這些結果表明本發(fā)明化合物是通過PPARα起作用的。在兩個獨立實驗中再現(xiàn)了類似結果。
用實例4化合物(25μM)處理24小時的初級培養(yǎng)物中大鼠肝細胞ACO基因的mRNA編碼的表達。
數(shù)值表示為相對于基準值的數(shù)值(％)。
在實例4化合物的情況下，類似地證實了PPARγ的活化。
PPARγ活化的分析依據(jù)的是，在表達PPARγ的細胞中，在PPAR的控制下，使得能表達一個報告者基因(CAT(氯霉素乙酰轉移酶))的DNA轉染。以前所描述的報告者質粒J3TKCAT(Fajas L,AuboeufD,RaspéE,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,Laville M,Fruchart J.C.Deeb S.Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.272:18779-18789)包含質粒pBLCAT4中皰疹單式病毒的胸苷激酶基因的啟動子上游克隆的人體apo A-Ⅱ基因的PPAR響應元素的三個復制件(StaelsB.,Vu-Dac N,Kosykh V.A.,Saladin R,Fruchart J.C.DallongevilleJ.,Auwerx J.；1995.J.Clin.Invest.95,705-712)。所使用的細胞是用SV40病毒轉化而且表達了PPARγ和綠猴CV1細胞和COS細胞(Forman B,Tontonoz P,Chen J,Brun R,Spiegelman B,EvansR.,1995.Cell.83:803-812)這些細胞以每碟30萬個細胞的速率(直徑5cm碟)接種，并按照以前所描述的工藝(Fajas L,Auboeuf D,Raspé E,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,LavilleM,Fruchart J.C.,Deeb S,Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.(生物化學雜志)272:18779-18789)用500ng報告者DNA轉染。5～6小時后，這些細胞用PBS洗滌2次，用含10％胎牛血清的新鮮培養(yǎng)基培養(yǎng)36小時。轉染后，將細胞溶解，按照以前描述的程序測定CAT活性(Fajas L,Auboeuf D,Raspé E,Schoonjans K,Lefebvre A.M.,Saladin R,Najib J,Laville M,Fruchard J.C.,Deeb S,Vidal-Puig A,Flier J,Briggs M,Staels B,Vidal H,Auwerx J.；1997.J.Biol.Chem.(生物化學雜志)272:18779-18789)用相對于對照值的數(shù)值表示。


圖1中給出了實例4化合物的效果。
當這些細胞在實例4化合物的存在下培養(yǎng)時，用J3TKCAT構筑物轉染的Coc細胞的CAT報告者基因的活性增加。另一方面，當Cos細胞用缺乏PPAR響應元素的pBLCAT4質粒轉染時，實例4化合物是不起作用的。
圖1中，T代表每個報告者(TKCAT或J3TKCAT)的對照值。
在最終試驗中，實例4化合物的降血脂和降血糖活性是用db/db小鼠評估的。
兩個月大的db/db小鼠用實例4化合物(100mg/kg/日)經口處理15天。每個研究組包含7只動物。處理3天(D3)和15天(D15)后，在無禁食、輕度麻醉后取出后眶樣品。
進行了下列測定。
D3和D15的糖血(葡萄糖氧化酶)試驗以及D15血清的脂參數(shù)試驗(COBAS)甘油三酯、總膽固醇(CHOL)、HDL膽固醇(HDL-C)和游離脂肪酸(FFA)(BioMérieux和Wako化學品公司的試劑盒)。
得到的結果列于以下表中。此表中給出的測定值是平均值±標準誤差。
*:p＜0.05,Mann-Whitney試驗中相對于對照組而言。
本發(fā)明的一個主題也是一種藥物組合物，其中包含至少一種選自上述式Ⅰ化合物、下面定義的式ⅩⅥ的化合物以及這些化合物的藥物上可接受的鹽的活性成分，以及至少一種藥物上可接受的載體，其中式ⅩⅥ化合物的定義如下 式中R和R1合在一起形成一個下列的基團 其中R2、R3、R5和R7代表氫原子；X和Y代表氧原子；R4代表甲基；R6代表氫原子或甲基。
這類組合物可以以立即釋放或受控緩釋的顆粒、明膠膠囊或片劑形式經口給藥，以可注射溶液形式經靜脈輸注給藥，以經皮粘貼劑形式經皮給藥，或以溶液、軟膏或凝膠形式局部給藥。
經口給藥用的固體組合物按如下方法制備將填料以及合適的話，粘合劑、崩解劑、潤滑劑、染料或香味增強劑加入到活性成分中，然后將所得混合物成形為片、包衣片、顆粒、粉末或膠囊。
填料的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、結晶纖維素和二氧化硅，粘合劑的例子包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油，染料可以是任何經批準用于藥品的染料。香味增強劑的例子包括可可粉、草本薄荷、芳香粉、油狀薄荷、冰片和肉桂粉。無需說，片劑或顆粒都可以適當?shù)赜锰恰⒚髂z等進行包覆。
含有本發(fā)明化合物作為活性成分的注射劑的制備方法如下合適時將所述化合物與pH調節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、補強劑和/或防腐劑混合，然后按照標準方法將所得混合物轉變成靜脈、皮下或肌肉注射劑。如合適的話，可采用標準方法將所制得的可輸注劑型進行冷凍干燥。
懸浮劑的例子包括甲基纖維素、吐溫-80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、粉狀黃蓍樹膠、羧甲基纖維素鈉和多乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
增溶劑的例子包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、吐溫-80、煙酰胺、多乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙基酯。
此外，穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和醚，而防腐劑則包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明也涉及選自上面定義的式Ⅰ化合物、上面定義的式ⅩⅥ化合物、下面定義的式ⅩⅦ的化合物，以及這些化合物的藥物上可接受的鹽的活性成分用于制造用于預防或治療脂血異常(dyslipidaemia)、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥品的用途，其中所述式ⅩⅦ的化合物的定義如下 式中X和Y代表氧原子；
R4、R5、R6和R7代表氫原子；R代表吡啶基、哌啶基、任選地被1個或多個選自上面為式Ⅰ所定義的基團Z和(C1-C7)亞烷基鏈的基團取代的吡啶基，以及任選地被1個或多個選自上面定義的基團Z和(C1-C7)亞烷基鏈的基團取代的哌啶基；以及R1代表任選地被1個或多個上面為式Ⅰ所定義的基團W取代的苯基。
下面的實例以非限制方式說明本發(fā)明。
下列縮略語用于質子核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)中s代表單重峰、d代表雙重峰、t代表三重峰、q代表四重峰、o代表八重峰，以及m代表多重峰。化學位移δ以ppm表示，m.p.代表熔點，b.p.代表沸點。
實例12-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯22.8g(0.1M)2,2-二苯基-1,3-丙二醇和100g(0.98M)丙酮酸甲酯的混合物在500ml圓底燒瓶中在氮氣氛圍中加熱至70℃。分批加入22.4g(0.156M)P2O5。此時發(fā)生放熱反應，溫度升至98℃。讓該混合物冷卻至室溫，然后慢慢倒入到冰水中。該混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用氫氧化鈉和水洗滌。將萃取物濃縮，殘留物用閃色譜法精制，(洗脫液70 CH2Cl2/50環(huán)己烷)。然后使該產物從40ml二異丙基醚中重結晶。得到7g熔點為116℃的產物。
實例22-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸7g 2-甲基-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸甲酯在2.6gNaH存在下在120ml甲醇和30ml水的混合物中回流。反應結束后將介質濃縮，所得固體物溶于300ml水中。用HCl酸化后，濾出所形成的白色固體物。使其從50ml環(huán)己烷和50ml二異丙醚的混合物中重結晶。得到4.1g熔點為148-150℃的產物。
實例32-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯將42.5g(0.2M)2-氧代-2-(4-氯苯基)乙酸乙酯加入到盛有400ml CH2Cl2的500ml反應器中。然后加入22.8g(0.1M)2,2-二苯基丙烷-1,3-二醇和14.2g(0.1M)BF3·Et2O。在室溫下攪拌72小時，讓混合物發(fā)生反應。將反應混合物倒入到NaHCO3溶液中。有機相用飽和NaCl溶液洗滌。用Na2SO4干燥并經濃縮后得到很稠的油狀物。加入150ml異丙醚，形成白色沉淀物。過濾后得到30g熔點為156-158℃的產物(收率71％)。 實例425-〔4-(5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-基)-苯基〕-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯在裝配有迪安-斯達克裝置的250ml反應器中加入下列物料70ml甲苯、3.5g(0.011M)5-(4-二乙氧基甲基苯基)-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯、5.0g(0.011M)2,2-二苯基丙二醇和0.5g對甲苯磺酸。
將混合物回流1小時，同時除去蒸出的第一餾分。冷卻至室溫后，反應介質用5％NaHCO3溶液洗滌。靜置沉降后分離出有機相，并用Na2SO4干燥。濃縮至干后得到稠的油狀物。
用95環(huán)己烷/5乙酸乙酯的混合物作為洗脫液將產物進行閃色譜精制。
由此得到3.5g泡沫狀產物，使其從二異丙基醚中重結晶，給出2.3g熔點為115-117℃的產物。
實例523,3′-二(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯在氮氣氛圍下往盛有80ml四氫呋喃的500ml圓底燒瓶中加入23.6ml(0.220M)氯乙酸乙酯和30g(0.137M)4,4′-二氟二苯甲酮。將總共8.8g 60％氫化鈉分批每隔30分鐘加入到該介質中。加完后發(fā)生放熱反應，在此期間用冰浴使反應維持在40-45℃。在室溫下放置一夜后，加入稀鹽酸使介質水解，然后用醚萃取。經濃縮后得到62g橙色油狀物，該產物用閃色譜法精制(洗脫液70環(huán)己烷/30 CH2Cl2)。得到34.7g慢慢結晶出來的產物，該產物最后用40ml戊烷研制。再次進行閃色譜精制(洗脫液95環(huán)己烷/5二異丙基醚)后得到27.5g純酯。NMR(CDCl3):0.88(3H,t,J=7.1Hz)；3.81(1H,s)；3.83-3.93(2H,m)；6.85-6.95(4H,m)；7.11-7.16(2H,m)；7.25-7.30(2H,m).
2-二(4-氟苯基)乙醛27.5g 3,3′-二(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯在210ml乙醇中的混合物在55ml KOH(20％水溶液)存在下在500ml圓底燒瓶中回流8小時。將反應介質濃縮。殘留物溶解在600ml水中。過濾除去不溶物，濾液用鹽酸酸化，然后用醚萃取。經150℃濃縮處理(油浴)后得到17.5g 2-二(4-氟苯基)乙醛油狀物。NMR(CDCl3):4.88-4.89(1H,m)；7.04-7.20(8H,m)；9.89-9.90(1H,m)。
2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇17.5g 2-二(4-氟苯基)-乙醇、16.1ml(0.153M)37％甲醛、7.6g碳酸鉀、18ml水和70ml乙醇的混合物在250ml圓底燒瓶中回流7小時。介質濃縮后，將殘留物溶解于200ml水中，然后用二氯甲烷萃取，經濃縮后得到21.1g油狀物。該產物用閃色譜法精制(洗脫液98二氯甲烷/2甲醇)后得到17.8g 2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇(熔點=74℃)。NMR(CDCl3):2.16-2.18(2H,m，能與D2O交換)；4.11-4.21(4H,m)；6.91-7.18(8H,m)。
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(實例51)1.7g對甲苯磺酸在120ml甲苯中在裝有迪安-斯達克裝置的250ml圓底燒瓶中回流30分鐘。加入8g(0.0302M)2,2′-二(4-氟苯基)-1,3-丙二醇和7g(0.0332M)(4-氯苯基)氧代乙酸乙酯，然后將混合物回流8小時。將反應介質冷卻，用200ml乙醚稀釋，用標準氫氧化鈉洗滌，靜置沉降后分離出有機相，將其干燥并濃縮。殘留物用異辛烷洗滌，然后從異丙醚中重結晶。得到熔點為150℃的白色固體物。
2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸(實例52)2.8g 2-(4-氯苯基)-5,5-二(4-氟苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯在含有0.7g NaOH的60ml甲醇和15ml水中回流7小時。濃縮后，殘留物用水稀釋，攪拌直至得到溶液為止。該溶液用醚洗滌，水相用HCl酸化。濾出所形成的固體物，用水和戊烷洗滌。產物從100ml甲苯中重結晶(熔點=228-230℃，重1.9g)。
實例543,3′-二(3-三氟甲基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯在40℃，在氮氣氛圍下往盛有16.2ml(0.15M)氯乙酸乙酯、29.9g(0.0938M)3,3′-二(三氟甲基)二苯甲酮和80ml四氫呋喃的500ml圓底燒瓶中加入5.9g 60％氫化鈉、所述氫化鈉分成三份，每30分鐘加入1份。混合物在40℃再攪拌2小時，然后在室溫攪拌過夜。介質用50ml HCl水解，然后用醚萃取。萃取物用水洗滌后進行干燥和濃縮，所得油狀物用閃色譜法精制(洗脫液95環(huán)已烷/5異丙醚)，得到31g乙酯。NMR(CDCl3):0.89-0.93(3H,m)；3.90-3.98(3H,m)；7.38-7.66(8H,m)。
2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛31g 3,3′-二(3-三氟甲基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯和56.7ml 20％KOH水溶液在210ml乙醇中回流8小時。然后將反應介質濃縮，所得殘留物溶解于水中，用醚洗滌。將水相酸化，然后用醚萃取。殘留物在150℃油浴上加熱1小時。粗產物用閃色譜法精制(洗脫液70 CH2Cl2/30庚烷)，得到15.5g 2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛。NMR(CDCl3):4.86-4.89(1H,m)；7.06-7.88(8H,m)；9.77-9.78(1H,m)。
2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇12.2g 2-二(3-三氟甲基苯基)乙醛、7.7ml 37％甲醛、3.5g碳酸鉀、8.8ml水和35ml乙醇的混合物在500ml圓底燒瓶中回流6小時。將反應介質濃縮，殘留物用水稀釋后用醚萃取。經濃縮后殘留物用閃色譜法精制(洗脫液98 CH2Cl2/2 MeOH)。用20ml戊烷研制后得到5g 2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇(熔點=70℃)。NMR(CDCl3):2.35(2H,m，能與D2O交換)；4.26(4H,m)；7.18-7.48(8H,m)。
2-(4-氯苯基)-5,5′-二(3-三氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(實例53)1.2g對甲苯磺酸在90ml甲苯中在裝配有迪安-斯達克裝置的250ml圓底燒瓶中回流。加入4.9g(4-氯苯基)氧代乙酸乙酯和7.1g2-二(3-三氟甲基苯基)-1,3-丙二醇。繼續(xù)回流8小時。將反應介質冷卻，用150ml乙醚稀釋，用1N氫氧化鈉洗滌，然后干燥。所得殘留物用閃色譜法精制(洗脫液95 CH2Cl2/5庚烷)，得到2.8g產物(熔點=110℃)。
2-(4-氯苯基)-5,5′-二(3-三氟甲基苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸(實例54)2.8g上面的酯在60ml甲醇、15ml水和0.6g NaOH中回流5小時進行處理。然后將反應介質濃縮，所得殘留物溶解于100ml水中。用醚洗滌后，水相用鹽酸酸化。用醚萃取，將萃取物濃縮，使所得產物從甲苯中重結晶，得到1.4g熔點為197-199℃的產物。
實例552-(9H-芴-9-基)丙二酸二乙酯在氮氣氛圍下將16.3g(0.051M)丙二酸乙酯的甲苯(300ml)溶液加入到500ml反應器中。在室溫下分批加入4.6g(0.056 M)60％NaH的油懸浮液。將溫度升至32℃。然后使反應介質在80℃保持15分鐘。形成白色肉湯。
在此溫度下加入25g(0.051M)9-溴芴的甲苯(60ml)溶液。讓該混合物在80℃反應8小時。在低于20℃的溫度下加入100ml冰-冷水。靜置沉降后分離出有機相，然后用水洗滌。用Na2SO4干燥后濃縮至干。得到要進行結晶的油狀物(31g)。
在160ml二異丙基醚中進行重結晶，得到23.7g熔點為71℃的產物(收率70％)。NMR(CDCl3):1.0(3H,t,J=7.1Hz)；3.9(1H,d,J=5.5Hz)；4.0(2H,q,J=7.1Hz)；4.6(1H,d,J=5.5Hz)；7.1-7.3(4H,m)；7.5(2H,d,J=7.4Hz)；7.7(2H,d,J=7.4Hz).
2-(9H-芴-9-基)丙烷-1,3-二醇在氮氣氛圍下往500ml反應器中依次加入200m1麻醉醚和4.5g(0.118M)LiAlH4。在低于20℃的溫度下加入9.6g(0.0296M)2-(9H-芴-9-基)丙二酸二乙酯在100ml麻醉醚中的溶液。在室溫下讓該混合物反應2小時，然后再回流2小時。
使反應介質冷卻至0℃，小心地加入100ml水。該混合物用稀H2SO4酸化后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮至干。所得油狀物從130ml異丙醚中重結晶。得到6.3g熔點為101℃的白色固體物(收率88％)。NMR(CDCl3):2.2(2H,s,能與D2O交換)；2.9(1H,m)；3.8-4.0(4H,m)；4.3(1H,d,J=2.7Hz)；7.4-7.6(4H,m)；7.7(2H,d,J=7.4Hz)；7.9(2H,d,J=7.4Hz)。
2-(4-氯苯基)-5-(9H-氟-9-基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯(實例55)該產物由如下方法制得按照已經描述的方法使上面的二醇與2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯反應，然后在對甲苯磺酸的存在下在甲苯中進行回流。

實例779-羥甲基-9H-呫噸-9-羧酸乙酯1.5g(5.9mmol)9H-呫噸-9-羧酸乙酯在20ml THF和1.6mlDMPU的混合物在惰性氛圍下冷卻至-50℃。在攪拌下往該介質中滴加4ml(6.4mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)，然后在-40℃將該介質攪拌10分鐘。待該反應介質溫熱至10℃后，將由氮氣流夾帶的升華仲甲醛5.4g(0.18mol)產生的甲醛物流鼓泡進入反應介質中。在室溫攪拌2小時后，將該懸浮液分散于50ml水中。反應介質用100ml乙醚萃取2次。合并的有機相用Na2SO4干燥。經蒸發(fā)后，殘留的油狀物進行硅膠柱色譜精制，洗脫液CH2Cl2，得到1.1g黃色油狀物(收率68％)。NMR(CDCl3):1.07(3H,t,J=7.1Hz)；2.38(1H,t,J=7.4Hz)；3.9(2H,d,J=7.5Hz)；4.1(2H,q,J=7.1Hz)；6.9-7.26(8H,m).
(9-羥甲基-9H-呫噸-9-基)甲醇1.1g(3.8mmol)上面制備的酯在10ml THF中的溶液滴加到0.18g(4.7mmol)LiAlH4分散在30ml THF中的混合物中，并用Cardice浴冷卻。在室溫下攪拌2小時后，往該反應介質中小心地加入20ml水。該混合物用100ml EtOAc萃取2次。合并的有機相用Na2SO4干燥。蒸發(fā)至干后得到0.7g黃色油狀物(收率75％)。NMR(CDCl3):1.36(2H,m)；3.83(4H,d,J=6.0Hz)；6.95(2H,t,J=7.9Hz)；6.96(2H,d,J=7.9Hz)；7.11(2H,t,J=7.9Hz)；7.32(2H,d,J=7.9Hz).
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,9′-呫噸]-2-羧酸乙酯(實例77)在室溫下在攪拌下將0.3ml BF3·OEt2滴加到1g(4.7mmol)對氯苯基氧代乙酸乙酯和0.7g上面制備的二醇在20ml CH2Cl2的混合物中。在室溫下攪拌2小時后，反應介質用20ml飽和NaHCO3洗滌2次。有機相用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)。殘留的油狀物進行硅膠柱色譜精制，用EtOAc/環(huán)己烷混合物(1∶9)洗脫。得到0.4g灰白色結晶，用丙酮進行重結晶后收集到0.32g白色結晶(收率25％)。熔點=131-132℃。
實例782-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,9′-呫噸]-2-羧酸將0.09g(0.2mmol)實例77制備的酯、0.5g(9mmol)KOH、20ml乙醇和10ml水的混合物攪拌回流3小時。冷卻后，反應介質用濃鹽酸溶液酸化至pH=5，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘留的油狀物用適當溶劑進行結晶，分離出0.06g白色固體(收率=64％)。熔點=244-246℃。
實例79(5-羥甲基-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基)甲醇將11g(0.05mol)5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-甲醛(按L.SALISBURY,J.Org.Chem.(有機化學雜志)，1972,37,4075制備)、66ml乙醇、16.2ml(0.2mol)37％甲醛水溶液、11ml水和6.6g(0.05mol)K2CO3的混合物回流20小時。然后在攪拌下將反應介質倒入到1升水中，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘留物質用60ml絕對乙醇研制，以米色固體分散，將其濾出并干燥，得到5g產物(收率40％)。熔點=162-163℃。NMR(DMSO d6):3.9-5(4H,m)；7(2H,s)；7.2-7.5(8H,m)。
2-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯]-2-羧酸乙酯(實例79)2.9g(15mmol)對甲苯磺酸一水合物和500ml甲苯在裝有迪安-斯達克裝置的反應器中回流直至水完全除去為止。然后加入12.6g(0.05mol)上面制備的二醇和16g(75mmol)對氯苯基氧代乙酸乙酯。將混合物回流8小時。冷卻后，反應介質用300ml飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后再用300ml水洗滌。有機相用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)。殘留的油狀物在硅膠柱上進行色譜精制，用5/95的EtOAc/環(huán)己烷混合物洗脫。產物用異丙醚洗滌后進行干燥，得到3g白色固體(收率14％)。熔點=206-208℃。
實例802-(4-氯苯基)螺[1,3-二噁烷-5,5′-5′H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯]-2-羧酸將0.6g(8mmol)氫氧化鉀、17ml水、70ml乙醇和1.8g(4mmol)按實例12制備的酯的混合物回流5小時。然后蒸出溶劑。將所得膠狀物溶于50ml水中，水相用醚洗滌，然后酸化。水相用CH2Cl2萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘留物用適當溶劑進行重結晶，得到1.1g白色固體(收率65％)。熔點＞260℃。 實例812-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]噁嗪烷(oxazinane)該產物通過使3-氨基-2,2-二苯基-1-丙醇與4-氯苯甲醛在回流的甲苯中在對甲苯磺酸的存在下反應5小時制得。
采用通常的后處理就可得到該產物熔點=169-170℃NMR(CDCl3):1.72(1H，能與D2O交換)；3.69-4.25(3H,m)；4.9-4.96(1H,m)；5.31(1H,s)；7.19-7.6(14H,m)。
權利要求
1．式Ⅰ的化合物 式中X和Y彼此獨立，代表亞甲基；氧或硫原子；或-NRa-，其中Ra代表氫原子、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基或含1～4個選自O、S和N的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；所述芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；R代表氫原子；(C1-C7)烷基；苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；基團-(CH2)p-COORb，其中p是0～6的整數(shù)，Rb代表氫原子或(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基；含1～4個選自O、S和N的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；應理解的是R中存在的芳基和所述雜環(huán)可任選地被1個或多個選自下面定義的基團Z和(C1-C7)亞烷基鏈的取代基所取代；R1代表氫原子，(C1-C7)烷基；(C1-C7)羥烷基；(C6-C10)芳基，任選地被1個或多個下面定義的基團W取代；基團-P(O)(OR8)(OR9)，其中R8和R9獨立地是氫原子或(C1-C7)烷基；基團-(CH2)t-COORc，其中t是0～6的整數(shù)，Rc代表氫原子或(C1-C7)烷基；基團-CONR10R11，其中R10和R11獨立地代表氫原子、(C1-C7)烷基、基團RdO-CO-(C1-C7)烷基，其中Rd代表H或(C1-C7)烷基，或替代地，R10和R11合在一起形成一個-(CH2)r-鏈，其中r是1個等于4、5或6的整數(shù)；R2和R3獨立地代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；(C6-C10)芳基；(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；含1～4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)；或芴基；R2或R3中存在的所述芳基、所述雜環(huán)和所述芴基任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；或者替代地，R2和R3合在一起形成1個-(CH2)r1-鏈，其中r1是1個等于2、3、4或5的整數(shù)；或者替代地，R2和R3合在一起形成基團(a) 其中A1和A2獨立地代表(C6-C10)芳基或含1～4個選自N、O和S的橋環(huán)雜原子的5～10員芳族雜環(huán)，所述芳基和所述雜環(huán)除帶有取代基R12和R13之外還任選地帶有1個或多個選自下面定義的基團Z的其它取代基；且其中R12和R13合在一起形成1個鏈-(CH2)m-E-(CH2)n-或-CHR14=CHR15-其中m和n獨立地是0～6的整數(shù)；E代表1個鍵、O、S、-NRe-，其中Re代表氫原子或(C1-C7)烷基，或替代地，E代表(C1-C7)亞烷基或(C6-C10)亞芳基鏈，或含1-4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員二價雜環(huán)基；和R14和R15獨立地選自氫原子、(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基；R4、R5、R6和R7獨立地代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C6-C10)芳基，任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；或含1～4個選自O、N和S的橋環(huán)雜原子的3～10員雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被1個或多個下面定義的基團Z取代；Z選自鹵原子；羥基；硝基；氰基；苯基；苯基(C1-C7)烷基；三氟甲氧基；(C1-C7)烷基，任選地被1個或多個鹵原子取代；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)烷硫基；(C2-C7)酰硫基；(C1-C7)烷基磺酰基；(C1-C7)烷基亞磺?；话被柞；?；N-(C1-C7)烷基氨基甲?；籒,N-二(C1-C7)烷基氨基甲?；?；(C1-C7)烷氨基；二(C1-C7)烷氨基；基團-A-COORf，其中Rf代表氫原子或(C1-C7)烷基，A代表(C1-C7)亞烷基、(C2-C7)亞鏈烯基、(C1-C7)氧亞烷基，其中該亞烷基鏈連接到基團COORf上，或替代地，A什么也不是，或者基團-B-P(O)(ORx)(ORy)，其中B取上述A的定義中之一，Rx和Ry獨立地取上述Rf的定義中之一。W代表-G-COORg，其中G代表(C1-C7)亞烷基、(C2-C7)亞鏈烯基、(C1-C7)氧基烷基，其中該亞烷基鏈連接到基團COORg上，或替代地，G什么也不是，Rg代表氫原子或(C1-C7)烷基；或者替代地W代表-D-P(O)(ORz)(ORt)，其中D取上述G的定義中之一，Rz和Rt獨立地取上述Rg的定義中之一；及其藥物上可接受的鹽，應當理解的是(ⅰ)如果R2、R3、R5和R7代表氫原子、X和Y代表氧原子、R4代表甲基、以及R6代表氫原子或甲基，則R1和R與含有它們的碳原子一起不形成下列任何二價基團 (ⅱ)如果R4、R5、R6和R7代表氫原子、X和Y代表O、以及R代表吡啶基、哌啶基或取代的哌啶基，則R1不代表任選取代的苯基。
2．按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中X和Y代表氧原子。
3．按照權利要求1或2所述的式Ⅰ化合物，其中R4、R5、R6和R7代表氫原子。
4．按照權利要求1～3中任何一項所述的式Ⅰ化合物，其中R代表氫原子；(C1-C7)烷基，苯二甲酰氨基(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；權利要求1中定義的雜環(huán)；(C6-C10)芳基；或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；應當理解的是，R中存在的芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個選自下列的取代基取代(C1-C7)亞烷基鏈、鹵原子、苯基、任選地被1個或多個鹵原子取代的(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基，或基團-A-COORf，其中A和Rf如同權利要求1中所定義的；R1代表氫原子；(C1-C7)烷基；-(CH2)t-COORc，其中t和Rc如同權利要求1中所定義的；R2和R3獨立地代表氫原子；基團(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基；R2和R3中的芳基任選地被1個或多個選自鹵原子的基團取代；任選地被1個或多個鹵原子取代的(C1-C7)烷基；(C1-C7)烷氧基；N-(C1-C7)烷基氨基甲?；?；(C1-C7)烷氨基；硝基；氰基；和-A-COORf，其中A和Rf如同權利要求1中所定義的；或者替代地，R2和R3一起形成如同權利要求1中定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1個鏈CH2)m-E-(CH2)n-，其中m、n和E如同權利要求1中所定義的，或鏈-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同權利要求1中所定義的；或者替代地R2和R3一起形成1個鏈-(CH2)r1-，其中r1是等于2、3、4或5的整數(shù)。
5．按照權利要求1～4中任何一項所述的式Ⅰ化合物，其中R代表氫原子；(C1-C7)烷基；(C3-C12)環(huán)烷基；-(CH2)p-COORb，其中p和Rb如同權利要求1中所定義的；如同權利要求1中定義的-(C6-C10)芳基或雜環(huán)；應當理解的是所述芳基和所述雜環(huán)任選地被1個或多個選自下列的取代基取代鹵原子、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、或-A-COORf，其中A和Rf如同權利要求1中所定義的；R1代表(C1-C7)烷基或-(CH2)t-COORc基團，其中t和Rc如同權利要求1中所定義的；基團-CONR10R11，其中R10和R11如同權利要求1中所定義的；R2和R3一起形成如同權利要求1中所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成1個鏈-(CH2)m-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1個鍵。
6．按照權利要求1～4中任何一項所述的式Ⅰ化合物，其中R代表(C6-C10)芳基，任選地被鹵原子取代；R1代表-COORc，其中Rc如同權利要求1中所定義的；R2和R3一起形成如同權利要求1中所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一個鏈-(CH2)m-E-(CH2)n-，其中m和n代表0,E代表1個鍵，O或S。
7．按照權利要求1～4中任何一項所述的式Ⅰ化合物，其中R代表(C6-C10)芳基，任選地被鹵原子取代；R1代表-COORc，其中Rc如同權利要求1中所定義的；R2和R3一起形成如同權利要求1中所定義的基團(a)，其中A1和A2代表苯基；R12和R13一起形成一個鏈-CHR14=CHR15-，其中R14和R15如同權利要求1中所定義的。
8．按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物，該化合物選自2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-5,5-二苯基[1,3]二噁烷-2-羧酸，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸乙酯，2,5,5-三(4-氯苯基)-[1,3]二噁烷-2-羧酸，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)螺[[1,3]二噁烷-5,9′-芴]-2-羧酸。
9．按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括下式的化合物 式中X、Y和R2-R7如同權利要求1中所定義的，應當理解的是X或Y也可以代表被Ra的前體官能基取代的氮原子，與式Ⅲ的羰基衍生物的反應，RCO-R1Ⅲ式中R和R1如同權利要求1中所定義的。
10．按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物的制備方法，其中，X和Y代表氧原子，該方法包括式Ⅱ的二醇的堿金屬鹽或堿土金屬鹽 式中R2～R7如同權利要求1中所定義的，與式Ⅳ的二鹵化合物的反應 式中R和R1如同權利要求1中所定義的，X代表鹵原子。
11．選自下列的二醇-2,2-二(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇；-2,2-二(3-三氟甲基苯基)丙烷-1,3-二醇；-5-羥甲基-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基甲醇；和-(9-羥甲基-9H-呫噸-9-基)甲醇。
12．藥物組合物，其中包含有效量的至少1種選自按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物和權利要求1的(ⅰ)中定義的式Ⅰ化合物的活性成分以及至少1種藥物上可接受的載體。
13．按照權利要求12的組合物，該組合物呈快速釋放片劑、受控緩釋片劑、明膠膠囊、可注射溶液或軟膏形式。
14．選自按照權利要求1所述的式Ⅰ化合物和權利要求1的(ⅰ)或(ⅱ)中定義的式Ⅰ化合物的活性成分用于制造預期用于預防或治療脂血異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療脂血異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的環(huán)狀化合物,并涉及制備這類化合物的方法。本發(fā)明的化合物相當于式Ⅰ,其中基團X、Y、R、R
文檔編號C07D407/04GK1309655SQ99808783
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月9日 優(yōu)先權日1998年7月17日
發(fā)明者J·J·貝爾特隆, D·格里爾, E·拉斯佩, J·－J·蔡勒爾 申請人:默克專利股份公司