專利名稱：取代苯甲酰胺類、其制備以及作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺類，所述化合物是酶抑制劑，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如鈣蛋白酶(calpain)(即鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶)及其同工酶和組織蛋白酶例如組織蛋白酶B和L的抑制劑。
鈣蛋白酶是屬于半胱氨酸蛋白酶類的細胞內(nèi)蛋白水解酶，并存在于多種細胞內(nèi)。鈣蛋白酶是由鈣濃度增加而激活的，其分為由μ摩爾級濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶I或μ-鈣蛋白酶和由毫摩爾級濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶II或m-鈣蛋白酶(P.Johnson，Int.J.Biochem.1990，22(8)，811-22)?，F(xiàn)在有人提出還存在其它鈣蛋白酶同工酶的假說(K.Suzuki等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。
有人懷疑鈣蛋白酶在多種生理過程中起重要作用。這些作用包括裂解調(diào)控蛋白例如蛋白激酶C、細胞骨架蛋白例如MAP2和血影蛋白、肌肉蛋白、類風濕性關(guān)節(jié)炎中的蛋白降解、血小板活化中的蛋白、神經(jīng)肽代謝、有絲分裂中的蛋白、以及在M.J.Barrett等人，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等人，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的蛋白。
已經(jīng)在多種病生理過程中檢測到了鈣蛋白酶水平增高，例如心臟局部缺血(例如心肌梗塞)、腎局部缺血或中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血(例如中風)、炎癥、肌肉營養(yǎng)不良、眼睛內(nèi)障、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如創(chuàng)傷)、阿爾茨海默氏病等(參見上述K.K.wang的文獻)。人們懷疑這些疾病與細胞內(nèi)鈣水平持續(xù)增高有關(guān)。這導致鈣依賴性過程被過度激活，從而不再受生理調(diào)控的支配。因此，鈣蛋白酶過度活化也可能引起病生理過程。
所以有人提出鈣蛋白酶抑制劑可用于治療這些疾病的假說。各種研究證實了這個假說。Seung-Chyul Hong等人，Stroke 1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等人，Neurological Res.1995，17，249-58表明了鈣蛋白酶抑制劑在急性神經(jīng)變性疾病或局部缺血例如腦中風后發(fā)生的局部缺血中的神經(jīng)保護作用。同樣，實驗性腦損傷后，鈣蛋白酶抑制劑改善了記憶力缺陷以及所發(fā)生的神經(jīng)運動障礙的恢復(K.E.Saatman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6發(fā)現(xiàn)了鈣蛋白酶抑制劑對由于氧不足導致的腎損傷的保護作用。Yoshida，Ken Ischi等人，Jap.Circ.J.1995，59(1)40-8能表明鈣蛋白酶抑制劑對由局部缺血或再灌注引起的心臟損害的有利作用。因為鈣蛋白酶抑制劑抑制β-AP4蛋白的釋放，所以有人提出其在治療阿爾茨海默氏病中的潛在治療應(yīng)用(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，651-59)。鈣蛋白酶抑制劑還抑制白細胞介素-1α的釋放(N.Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6)，597-601)。此外，還發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶抑制劑具有對腫瘤細胞的細胞毒性作用(E.Shiba等人，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，SendaiJp，1994，25-28 Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl.)，1994，381)。K.K.Wang，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出了鈣蛋白酶抑制劑的其它可能應(yīng)用。
文獻中已經(jīng)描述過鈣蛋白酶抑制劑。然而，這些抑制劑主要是肽類抑制劑。然而，半胱氨酸蛋白酶例如鈣蛋白酶的許多已知可逆抑制劑是肽醛，尤其是二肽和三肽醛，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，Trends in Biol.Sci.1991，16，150-3)。在生理條件下，肽醛的缺點是由于具有很強的反應(yīng)性而經(jīng)常不穩(wěn)定，可迅速代謝，并且傾向于發(fā)生可能引起毒性作用的非特異性反應(yīng)(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，676-78)。
肽酮衍生物也是半胱氨酸蛋白酶抑制劑、尤其是鈣蛋白酶抑制劑。因此，例如，其中酮基是由吸電子基團例如CF3活化的酮衍生物是絲氨酸蛋白酶抑制劑。對于半胱氨酸蛋白酶，具有通過CF3或類似基團活化的酮的衍生物有很小活性或沒有任何活性(M.R.Angelastro等人，J.Med.Chem.1990，33，11-13)。迄今為止，人們發(fā)現(xiàn)只有其中一方面α-位離去基團引起不可逆抑制作用、并且另一方面羧酸衍生物活化酮基的酮衍生物是有效的鈣蛋白酶抑制劑(參見上述M.R.Angelastro等人的文獻；WO92/11850；WO92/12140；WO94/00095和WO95/00535)。然而，這些抑制劑中有許多是由肽衍生來的(Zhaozhao Li等人，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-29，以及上述M.R.Angelastro等人的文獻)。
在α位具有含雜原子基團的酮衍生物也作為鈣蛋白酶抑制劑在文獻中描述過。因此，其中雜原子在酮的α位上的硫衍生物(參見EP603873)和氧衍生物(參見WO95/15749和R.E.Dolle等人，J.Med.Chem.1995，38，220-222)是已知的。在α位具有氨基或酰氨基的酮也是已知的，但是其結(jié)構(gòu)通常是衍生自肽。EP 603873提及了攜帶雜環(huán)的α-氨基。α-酰胺同樣在數(shù)篇文獻中描述過D.L.Flynn等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，4874-4881；S.Natarajan等人，J.Enzym.Inhib.1988，2，91-97；J.D.Godfrey等人，J.Org.Chem.1986，51，3073-3075；GB 2170200；EP 159156；EP 132304；US4470973和JP 59033260。其中所描述的大多數(shù)衍生物在酰胺殘基上被其它氨基酸衍生物取代。然而，D.L.Flynn等人(參見上文)描述了下式所示酰胺， 另一方面，沒有任何其中苯甲酰胺基具有取代基的衍生物被提及過。此外，大多數(shù)化合物是被提出作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
R.F.Meyer等人，J.Med.Chem.1982，25，996-996中描述了在苯甲酰胺片段上沒有取代基的磺酰胺類似物，其也是作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑被描述的。JP 06035142(CA 121，267626)描述了作為攝影材料的與通式I結(jié)構(gòu)類似的苯甲酰胺類似物，其中在R1上有雜環(huán)例如乙內(nèi)酰脲或其它對氧化反應(yīng)敏感的基團。
其中在苯甲酰胺且酮基α位上的取代基起重要作用、并且在α位有酰氨基或磺酰氨基的通式I新化合物沒有在現(xiàn)有技術(shù)中公開過，因此是新化合物。
在很多治療中，例如中風的治療中，活性組分是靜脈內(nèi)給藥的，例如以輸液形式給藥。鑒如此，需要提供在水中具有適當溶解度的鈣蛋白酶抑制劑來制備輸液。然而，許多現(xiàn)有技術(shù)中的鈣蛋白酶抑制劑的缺點是在水中的溶解度很小或根本不溶解，因此不適于靜脈內(nèi)給藥。這種活性物質(zhì)只能與可促進其在水中溶解的輔助物質(zhì)一起給藥(參見R.T.Bartus等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1994，14，537-544)。然而，這些輔助物質(zhì)例如聚乙二醇通常具有副作用，或甚至與活性組分不配伍。因此無需輔助物質(zhì)即可溶于水的非肽類鈣蛋白酶抑制劑具有顯著優(yōu)點。這類抑制劑在現(xiàn)有技術(shù)中幾乎沒有描述過，由此表現(xiàn)出特別的優(yōu)點。
本發(fā)明描述了苯甲酰胺衍生物。這些化合物是新的，并且通過合并上剛性結(jié)構(gòu)片段，有大量衍生物令人驚奇地表現(xiàn)出獲得半胱氨酸蛋白酶、例如鈣蛋白酶的有效非肽類抑制劑的可能性。此外，所有本發(fā)明通式I化合物都具有至少一個脂肪胺基團，因此能與酸形成鹽。這改善了通式I化合物的水溶解性，因此通式I化合物表現(xiàn)出靜脈內(nèi)給藥例如中風治療所需的靜脈內(nèi)給藥所必需的特征。
本發(fā)明涉及通式I取代苯甲酰胺類、其互變異構(gòu)體、可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、E和Z型異構(gòu)體、以及可能的生理可接受鹽， 其中各變量具有下述含義R1是直鏈或支鏈-C1-C6-烷基，其中該烷基鏈中的一個碳原子可被苯基環(huán)、環(huán)己基環(huán)、吲哚基環(huán)和SCH3取代，所述苯基環(huán)被最多兩個R4取代，其中R4是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基，R2可以是NR5CO-R6和NHR5SO2-R6，R3是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHSO2-C1-C4-烷基、NO2、-O-C1-C4-烷基、CN、COOH、CONH2、COO-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基、-SO2Ph、SO2NH-C1-C4-烷基、碘、SO2NH2和NH2，
A可以是芳香環(huán)和雜芳香環(huán)，例如萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，所述環(huán)可被R9和高達2個R8取代，B是一個鍵、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)o-S-(CH2)m-、-(CH2)o-SO-(CH2)m-、-(CH2)o-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、-(CH2)o-CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-，A和B也可一起形成 R5是氫和C1-C4-烷基，R6是氫、苯基、萘基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基，其中該烷基鏈中的碳原子可被苯基環(huán)取代，該苯基環(huán)自身又可被1個或2個R4取代，R8可以是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、-NHCO-C1-C4-烷基、苯基、NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基、吡啶和SO2-苯基，R9是氫、-CHR14-(CH2)p-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、六氫吖庚因、高哌嗪、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，該烷基也可以攜帶苯基環(huán)，該苯基環(huán)可以被最多2個R11取代，其中R11是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基；R13是氫和直鏈或支鏈C1-C6-烷基，n和p獨立地為0、1或2，且m和o獨立地為0、1、2、3或4。
其中各變量定義如下的通式I化合物是優(yōu)選的A是分別可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一個鍵、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和芐基，R2是NH-SO2-R6和NH-CO-R6，R3是氫和COOH，R6是直鏈或支鏈C1-C4-烷基和苯基，R9是氫、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R13可以是直鏈或支鏈C1-C4-烷基。
其中各變量定義如下的通式I化合物是特別優(yōu)選的A是可被R9取代的苯基，B是-CH＝CH-，并且B在通式I苯甲酰胺的鄰位上，R1是丁基和芐基，R2是NH-SO2-R6，R3是氫，R6是直鏈或支鏈C1-C4-烷基和苯基，R9是氫、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、
-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R13是直鏈或支鏈C1-C4-烷基，R14可以是氫、甲基、乙基。
式I化合物可以作為外消旋體、對映異構(gòu)純化合物或非對映異構(gòu)體使用。如果需要對映異構(gòu)純化合物，可通過例如用適當?shù)男庑詨A或酸將式I化合物或其中間體進行常規(guī)外消旋體拆分來獲得對映異構(gòu)純化合物。另一方面，對映異構(gòu)化合物可通過使用市售化合物例如旋光性氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸來類似地制得。
本發(fā)明還涉及式I化合物的內(nèi)消旋體或互變異構(gòu)體，例如其中式I上的酮基呈烯醇互變異構(gòu)體的式I化合物。
本發(fā)明還包括式I化合物的生理可接受鹽，所述鹽可通過將通式I化合物與適當酸或堿反應(yīng)來制得。適當?shù)乃岷蛪A列在例如Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，Vol.10，pp.224-285中。這些酸和堿包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等，和氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等。
通式I新化合物可通過下文中描述的不同方法(參見反應(yīng)方案1)制得。
將苯甲酸II與合適的氨基醇III反應(yīng)以生成苯甲酰胺類IV，其中在適當時，所述苯甲酸可由其酯類似物通過在室溫或最高達溶劑沸點的高溫下、用酸例如鹽酸或堿例如氫氧化鋰或氫氧化鈉在水溶液中或在水/溶劑混合物例如水/醇或水/四氫呋喃中水解來方便地獲得。對于苯甲酸II與適當氨基醇III的反應(yīng)，需要使用在C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，page 972 et seq.，或Houben-Weyl，Methoden der Organi schenChemie，4th edition，E5，Chapter V.中詳細描述的常規(guī)肽偶合法。優(yōu)選使用其中羧酸基COOH轉(zhuǎn)化成COL基的II的“活化”酸衍生物進行反應(yīng)。L是離去基團，例如Cl、咪唑和N-羥基苯并三唑。然后將該活化酸與胺反應(yīng)以生成酰胺類IV。在無水惰性溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃和二甲基甲酰胺中于-20-+40℃溫度下進行該反應(yīng)。
氨基醇III是由類似的醇VII制得的(使用常規(guī)合成方法。參見J.C.Barrish等人，J.Med.Chem.1994，37，1758-1768)。這需要將上述類似的醇VII與酸或磺酸反應(yīng)，以生成相應(yīng)的酰胺或磺酰胺VIII。然后除去通常是BOC或Cbz的保護基Z。這需要使用常規(guī)方法，例如與BOC酸例如三氟乙酸或鹽酸在溶劑例如二氯甲烷或水與醇或四氫呋喃的混合物中進行反應(yīng)。
可將醇衍生物IV氧化成新的醛衍生物I?？刹捎枚喾N常規(guī)氧化反應(yīng)(參見C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，page 604 et seq.，)，例如Swern氧化和類Swern氧化(T.T.Tidwell，Synthesis，1990，857-70)、使用次氯酸鈉/TEMPO進行氧化(上文中S.L.Harbenson等人的文獻)、或Dess-Martin氧化(J.Org.Chem.1983，48，4155)。根據(jù)所采用的方法(參見上述文獻)，優(yōu)選在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中用氧化劑例如DMSO/吡啶×SO3、DMSO/草酰氯、或DMSO/DCC或EDC于-50-+25℃溫度下進行該氧化反應(yīng)。
反應(yīng)方案1 或者，可按照類似于II和III連接的方式，將氨基醇III與苯甲酸V反應(yīng)，以生成苯甲酰胺衍生物VI。在該反應(yīng)中，R’是隨后能容許轉(zhuǎn)化成本發(fā)明AB基團的官能團(參見下文)。因此，在VI中，R’可以是例如硝基，隨后可通過常規(guī)方法將其催化還原，例如在水溶性溶劑例如醇中、以鈀/炭作為催化劑、用氫氣將其還原，以生成類似的苯胺(R’＝NH2)。然后可將該氨基轉(zhuǎn)化成酰胺或磺酰胺。這需要以類似于(II+III)連接的方式，將該苯胺與羧酸或磺酸衍生物反應(yīng)。
可分別采用其它基團及其轉(zhuǎn)化，并按照類似于制備AB-取代的苯甲酸衍生物所提及的方法進行反應(yīng)。
當IV中的R3是羧酸酯時，可在水系統(tǒng)或水/溶劑混合物、例如水/醇和水/四氫呋喃中、于室溫或高溫下(最高達溶劑沸點的溫度)、用堿和酸例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和鹽酸將其水解成羧酸。然后如上所述將其氧化成I。
反應(yīng)方案2 羧酸酯II的合成已在某些實例中描述過，或者可通過常規(guī)化學方法制得。
其中B是一個鍵的化合物可通過常規(guī)芳族偶合法制得，例如用鈀催化、采用硼酸衍生物和鹵化物的Suzuki偶合，或芳族鹵化物的銅催化偶合。烷基橋基團(B＝-(CH2)m-)可通過將類似的酮還原、或通過將有機鋰化合物例如鄰苯基噁唑烷或其它有機金屬化合物烷基化而制得(參見I.M.Dordor等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，1247-52)。
醚橋衍生物可通過用鹵化物將相應(yīng)的醇或苯酚烷基化而制得。亞砜或砜可通過將相應(yīng)的硫醚氧化來制得。鏈烯基和鏈炔基橋連化合物可通過例如用芳族鹵化物與適當?shù)逆溝N和鏈炔烴進行Heck反應(yīng)來制得(參見I.Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2754-59)。查耳酮類是通過將苯乙酮和醛縮合制得的，并且適當時可通過氫化轉(zhuǎn)化成類似的烷基衍生物。酰胺和磺酰胺是按照與上述方法相類似的方法由胺和酸衍生物制得的。
本發(fā)明式I苯甲酰胺衍生物是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如鈣蛋白酶I和II以及組織蛋白酶B和L的抑制劑。
已經(jīng)用文獻中記載的酶測試法測定了苯甲酰胺I的抑制作用，以酶活性被抑制50％時所測定的抑制劑濃度(＝IC50)作為作用標度。以該方式測定酰胺I抑制鈣蛋白酶I、鈣蛋白酶II和組織蛋白酶B的作用。
組織蛋白酶B測試按照類似于S.Hasnain等人，J.Biol.Chem.1993，268，235-40的方法測定組織蛋白酶B抑制作用。將用抑制劑和DMSO制得的2μL抑制劑溶液(終濃度100μM-0.01μM)加到88μL組織蛋白酶B(得自人肝臟的組織蛋白酶B(Calbiochem)，在500μM緩沖液中稀釋至5單位)中。將該混合物在室溫(25℃)預培養(yǎng)60分鐘，然后通過加入10μL 10mM Z-Arg-Arg-pNA(在含有10％DMSO的緩沖液中)來啟動反應(yīng)。用微量滴定板讀數(shù)計在405nM監(jiān)視反應(yīng)30分鐘。然后由最大梯度確定IC50。
鈣蛋白酶I和II測試在含有50mM tris-HCl、0.1M NaCl、1mM二硫蘇糖醇、0.11mM CaCl2、pH為7.5的緩沖液中，用螢光鈣蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(溶于DMSO中，濃度為25mM，Bachem/Switzerland)測定鈣蛋白酶抑制劑的抑制特性。從紅細胞中分離出人μ-鈣蛋白酶，經(jīng)過幾個色譜法純化步驟(DEAE-瓊脂糖，苯基瓊脂糖，Superdex 200和Blue Sepharose)之后，獲得了純度＞95％的酶，其中該酶的純度是通過SDS-PAGE、Western印跡分析和N-末端序列分析測定的。在Spex-Fluorolog熒光計中于λex＝380 nm和λem＝460nm處測定裂解產(chǎn)物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的熒光度。在60分鐘的測定期間內(nèi)，底物的裂解與時間呈線性關(guān)系，并且如果測試是在12℃進行的話，鈣蛋白酶的自動催化活性很低。將抑制劑和鈣蛋白酶底物以DMSO溶液形式加到該測試混合物中，其中DMSO的終濃度不能超過2％。
將在測試混合物中的10μl底物(終濃度為250μM)和10μl μ-鈣蛋白酶(終濃度為2μg/ml，即18nM)依次加到含有緩沖液的1ml比色杯中。測定15-20分鐘鈣蛋白酶介導的底物裂解。然后加入10μl抑制劑(50-100μM的DMSO溶液)，測定40分鐘對裂解的抑制。
Ki值是依據(jù)可逆抑制的經(jīng)典公式確定的Ki＝I/(vo/vi)-1；其中I＝抑制劑濃度，vo＝加入抑制劑前的初速度，vi＝平衡中的反應(yīng)速度。
速度是由v＝AMC釋放/時間，即高度/時間計算的。
通過測試3(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺(實施例1)，發(fā)現(xiàn)在1μM的濃度下鈣蛋白酶I被抑制了50％以上，因此實施例1化合物的Ki＜1μM。
鈣蛋白酶是細胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶。為了阻止細胞內(nèi)蛋白被鈣蛋白酶斷裂，鈣蛋白酶抑制劑必須穿越細胞膜。有些已知的鈣蛋白酶抑制劑例如E64和亮抑蛋白酶肽只能非常困難地越過細胞膜，因此，雖然它們是良好的鈣蛋白酶抑制劑，但是在細胞內(nèi)的作用很弱。人們的目標是發(fā)現(xiàn)具有更強膜進入能力的化合物。我們使用人血小板來確定鈣蛋白酶抑制劑穿越膜的能力。
鈣蛋白酶介導的血小板中酪氨酸激酶pp60src的斷裂血小板活化后，酪氨酸激酶pp60src被鈣蛋白酶裂解。Oda等人在J.Biol.Chem.，1993，268，12603-12608中描述了對此的詳細研究。該文章指出，pp60src的裂解可被calpeptin—一種鈣蛋白酶抑制劑阻止?；谠摮霭嫖恼?，我們測定了本發(fā)明化合物的細胞有效性。將用檸檬酸鹽處理的新鮮人血以200g的轉(zhuǎn)速離心15分鐘。收集富含血小板的血漿，并用血小板緩沖液(血小板緩沖液68mMNaCl、2.7mM KCl、0.5mM MgCl2×6 H2O、0.24mM NaH2PO4×H2O、12mM NaHCO3、5.6mM葡萄糖、1mM EDTA、pH7.4)進行1∶1稀釋。離心并用血小板緩沖液洗滌后，將血小板濃度調(diào)節(jié)至107個細胞/ml。在室溫分離人血小板。
在測試混合物中，將分離的血小板(2×106)與不同濃度的抑制劑(溶于DMSO中)在37℃預培養(yǎng)5分鐘。然后用1μM離子載體A23187和5mM CaCl2將血小板活化。培養(yǎng)5分鐘后，以13000rpm轉(zhuǎn)速將血小板短暫離心，把離心丸置于SDS樣本緩沖液中(SDS樣本緩沖液20mM Tris-HCl、5mM EDTA、5mM EGTA、1mM DTT、0.5mM PMSF、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、10μg/ml胃蛋白酶抑制劑、10％甘油和1％SDS)。在12％強度的凝膠中分離蛋白，通過Western印跡法鑒定pp60src及其52kDa和47kDa裂解產(chǎn)物。使用購自BiomolFeinchemikalien(Hamburg)公司的多克隆兔子抗體抗-Cys-src(pp60c-rc)。用偶合有HRP的山羊第二代抗體(Boehringer Mannheim，F(xiàn)RG)檢測該初生抗體。依據(jù)已知方法進行Western印跡測定。
通過光密度法定量測定pp60src的裂解，所用對照是未活化血小板(對照1未裂解)和用離子載體與鈣處理的血小板(對照2相當于100％裂解)。ED50值是顏色反應(yīng)的強度降低50％時抑制劑的濃度。
皮層神經(jīng)元中谷氨酸鹽誘導的細胞死亡該測試是按照Choi D.W.，Maulucci-Gedde M.A.和KriegsteinA.R.，“谷氨酸鹽在皮層細胞培養(yǎng)物中的神經(jīng)毒性”.J.Neurosci.1989，7，357-368中描述的方法進行的。從15天大小的小鼠胚胎中把皮質(zhì)解剖為兩半，通過酶處理(胰蛋白酶)獲得了獨立細胞。將這些細胞(神經(jīng)膠質(zhì)和皮層神經(jīng)元)接種到24孔板上。3天(涂布昆布氨酸(laminin)的培養(yǎng)板)或7天(涂布鳥氨酸的培養(yǎng)板)后，用FDU(5-氟-2-去氧尿嘧啶核苷類)進行有絲分裂處理。將細胞培養(yǎng)15天后，加入谷氨酸鹽來誘導細胞死亡(15分鐘)。除去谷氨酸鹽后，加入鈣蛋白酶抑制劑。24小時后，通過測定細胞培養(yǎng)物上清液中的乳酸脫氫酶(LDH)來確定細胞損傷。
有人提出鈣蛋白酶也在細胞程序死亡中起作用的假說(M.K.T.Squier等人，J.Cell.Physiol.1994，159，229-237；T.Patel等人，F(xiàn)aseb Journal 1996，590，587-597)。因此，在另一模型中，在鈣離子載體存在下、在人細胞系中用鈣誘導細胞死亡。鈣蛋白酶抑制劑必須進入細胞內(nèi)并抑制其中的鈣蛋白酶以阻止誘導的細胞死亡。
NT2細胞中鈣介導的細胞死亡可在人細胞系NT2中，在離子載體A 23187存在下、用鈣誘導細胞死亡。在實驗前20小時，將細胞以105個細胞/孔的量置于微量滴定板中。20小時后，在2.5μM離子載體和5μM鈣存在下、將細胞與不同濃度的抑制劑培養(yǎng)。5小時后，將0.05ml XTT(細胞增殖試劑盒II，Boehringer Mannheim)加到該反應(yīng)混合物中。約17小時后，依據(jù)制造商的使用說明，用SLT Easy Reader EAR 400測定光密度。細胞死亡一半時的光密度是由不使用抑制劑、在或不在離子載體存在下培養(yǎng)細胞的兩個對照組計算的。
在很多神經(jīng)性疾病或心理障礙中，都發(fā)生谷氨酸鹽活性增加，并導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)過度興奮或毒性作用。谷氨酸鹽通過多種受體介導其作用。其中有兩種受體通過特異性激動劑被劃分為NMDA受體和AMPA受體。因此，這些谷氨酸鹽介導作用的拮抗劑可用于治療這些疾病，尤其是治療神經(jīng)變性疾病例如亨廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病，低氧、缺氧、局部缺血和損傷后發(fā)生的神經(jīng)毒害疾病，例如中風和創(chuàng)傷后發(fā)生的神經(jīng)毒害疾病，或用作抗癲癇劑(參見Arzneim.Forschung 1990，40，511-514；TIPS，1990，11，334-338；Drugsof the Future 1989，14，1059-1071)。
抗興奮性氨基酸誘導的腦過度興奮的保護作用(小鼠中的NMDA和AMPA拮抗作用)腦內(nèi)給予興奮性氨基酸(EAA)，結(jié)果誘導了嚴重的過度興奮，導致動物(小鼠)在短時間內(nèi)痙攣和死亡。可通過系統(tǒng)給予例如腹膜內(nèi)給予中樞活性物質(zhì)(EAA拮抗劑)來抑制這些癥狀。因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中EAA受體的過度激活在多種神經(jīng)性疾病的發(fā)病機制中起重要作用，所以可從體內(nèi)檢測到的EAA拮抗作用得出這樣的結(jié)論，即這種物質(zhì)可用于治療這類CNS障礙。為了測定這種物質(zhì)的效力，通過提前腹膜內(nèi)給予測試物質(zhì)，確定50％動物的由固定劑量NMDA或AMPA引起的癥狀被消除時的ED50值。
本發(fā)明苯甲酰胺衍生物I是半胱氨酸衍生物例如鈣蛋白酶I和II以及組織蛋白酶B和L的抑制劑，因此可用于控制與鈣蛋白酶或組織蛋白酶的酶活性增加有關(guān)的疾病。因此本發(fā)明酰胺I可用于治療局部缺血、創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下出血和中風后發(fā)生的神經(jīng)變性疾病，和神經(jīng)變性疾病例如多發(fā)性梗塞性癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病和癲癇，以及可用于治療心臟局部缺血后的心臟損傷、血管閉塞后再灌注引起的損傷、腎局部缺血后的腎臟損傷、骨骼肌損傷、肌肉營養(yǎng)不良、由于平滑肌細胞增殖所導致的損傷、冠狀血管痙攣、腦血管痙攣、眼睛內(nèi)障、血管成形術(shù)后的血管再狹窄。此外，本發(fā)明酰胺I可用于腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的化學治療，并且可用于治療其中白細胞介素-1水平增加的疾病，例如炎癥和風濕性疾病。
除了常規(guī)藥物輔料以外，本發(fā)明藥物制劑還含有治療有效量的化合物I。
對于局部外用給藥，例如以粉劑、軟膏劑或噴霧劑形式給藥，制劑中活性組分的濃度可以為常規(guī)濃度。按重量計，活性組分的含量一般為0.001-1％，優(yōu)選為0.001-0.1％。
對于內(nèi)部給藥，制劑以單一劑量給藥。每單次劑量為0.1-100mg/kg體重。根據(jù)所治療疾病的類型和嚴重程度，每天給予一個或多個劑量的制劑。
根據(jù)給藥所需的劑型，本發(fā)明藥物制劑含有除活性組分以外的常規(guī)賦形劑和稀釋劑。對于局部外用給藥制劑，可使用藥物輔料例如乙醇、異丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氫化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、石蠟油、凡士林和羊毛脂。對于內(nèi)部給藥制劑，合適的實例是例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明藥物制劑還可含有抗氧化劑例如生育酚、丁基化對甲氧酚以及丁基化羥基甲苯，矯味劑，穩(wěn)定劑，乳化劑和潤滑劑。
本發(fā)明藥物制劑所含有的除活性組分以外的物質(zhì)和在藥物制劑制備中所使用的物質(zhì)在毒理學方面是可接受的，并且與活性化合物相配伍。本發(fā)明藥物制劑是以常規(guī)方法制得的，例如通過將活性化合物與其它常規(guī)賦形劑和稀釋劑混合而制得。
本發(fā)明藥物制劑可以通過多種給藥途徑給藥，例如口服給藥，非胃腸道給藥例如靜脈內(nèi)輸注、皮下、腹膜內(nèi)給藥，和局部給藥。因此可采用的劑型有片劑、乳劑、輸液和注射液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、撲粉劑和噴霧劑。
實施例實施例13(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺 a)N(1-硝基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O-叔丁基酯將31.8g(0.52mol)硝基甲烷和12.5ml二乙胺溶于125ml乙醇中。然后分批加入43.3g(0.17mol)N(2(S)-3-苯基丙-1-醛-3-基)氨基甲酸O-叔丁基酯(A.W.Konradi等人，J.Am.Chem.Soc.1994，1316-1323)。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物真空濃縮。把殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用5％濃度的檸檬酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相干燥，并真空濃縮，獲得了51.4g(95％)產(chǎn)物。
b)N(2(R，S)-3(S)-1-銨-4-苯基丁-2-醇-3-基)-O-叔丁基氨基甲酸酯乙酸鹽將58.9g(0.19mol)中間體1a溶于750ml四氫呋喃/甲醇(2/1)中，加入58g鈀/硫酸鋇(5％)和10ml冰醋酸后，用氫氣還原。然后將該混合物過濾，把濾液真空濃縮。將殘余物用乙醚處理，產(chǎn)物以乙酸鹽形式結(jié)晶出來。
c)N(2(R，S)-3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯將2.5g(7.3mmol)中間體1b溶于25ml吡啶中。然后在0℃迅速滴加溶于5ml無水四氫呋喃中的1.36g(7.7mmol)苯磺酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把所得殘余物用水處理，緩慢地結(jié)晶出了產(chǎn)物。獲得了2.6g(89％)產(chǎn)物。
d)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)苯磺酰胺將2.2g(5.1mmol)中間體1c溶于50ml二氯甲烷，加入50ml飽和氯化氫乙醚溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把殘余物用乙醚處理，產(chǎn)物以鹽酸鹽形式緩慢地析出來。產(chǎn)量為1.8g(97％)。
e)3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酸乙酯在0℃，將溶于250ml四氫呋喃的34.3g(0.15mol)2-萘磺酰氯滴加到在400ml四氫呋喃中的25g(0.15mol)3-氨基苯甲酸乙酯和63ml(0.45mol)三乙胺中。然后將該混合物加熱回流1小時。將有機溶劑真空除去，把殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯相干燥，并真空濃縮。獲得了55g(100％)產(chǎn)物。
f)3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酸將55g(0.15mol)中間體7a溶于400ml四氫呋喃，加入400ml 4M氫氧化鈉溶液。將該混合物在60℃攪拌1.5小時。將有機溶劑真空除去。把剩余水相在稀鹽酸中攪拌。將所得沉淀溶于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥并真空濃縮。然后用二氯甲烷處理殘余物。隨后獲得了37.3g(75％)產(chǎn)物。
g)3(2-萘基磺酰氨基)-N(2(R，S)-3-(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-醇-3-基)苯甲酰胺將0.87g(2.7mmol)中間體1f和0.36g(2.7mmol)1-羥基苯并三唑溶于5ml無水二甲亞砜。然后將0.95g(2.7mmol)中間體1d和0.94g(9.3mmol)三乙胺在5ml無水二甲亞砜中的溶液加到第一份溶液中。之后加入0.56g(2.9mmol)N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，將該混合物在室溫攪拌16小時。然后將該反應(yīng)混合物與約100ml氯化鈉/碳酸氫鈉水溶液混合，析出了產(chǎn)物。產(chǎn)量0.54g(88％)。
h)3(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺將0.2g(0.32mmol)中間體1g和0.16g(1.6mmol)三乙胺溶于5ml無水二甲亞砜。然后在室溫加入0.2g(1.3mmol)吡啶/三氧化硫復合物，把該混合物攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物倒入50ml氯化鈉/碳酸氫鈉水溶液中，析出了產(chǎn)物。產(chǎn)量0.16g(80％)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.1(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.6(1H)，7.0-8.2(21H)，8.4(1H)，8.8(1H)和10.6(寬的)ppm.
實施例2N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酸乙酯將50g(0.22mol)2-溴苯甲酸乙酯、30g(0.29mol)4-乙烯基吡啶和75ml(0.54mol)三乙胺溶于750ml二甲基甲酰胺。然后加入0.36g乙酸鈀(II)、0.96g三鄰甲苯基膦和1ml水，將該混合物加熱回流3小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機相干燥并真空濃縮。把殘余物在環(huán)己烷/石油醚中重結(jié)晶，獲得了45.3g(83％)產(chǎn)物。
b)2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酸將45g(0.18mol)中間體2a溶于200ml四氫呋喃，加入400ml 4M氫氧化鈉溶液，然后將該混合物回流4小時。冷卻后，把該混合物用600ml水稀釋，并用乙酸中和，結(jié)晶出了產(chǎn)物。
產(chǎn)量為38.2g(95％)。
c)N(2(R，S)-3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1g類似的方法，將0.75g(2.1mmol)中間體1d和0.47g(2.1mmol)中間體2b進行反應(yīng)，獲得了0.97g(87％)產(chǎn)物。
d)N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1h類似的方法將0.87g中間體2c氧化，獲得了0.78g產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.1(1H)，3.9(1H)，4.1(1H)，4.8(1H)，7.0-8.2(18H)，8.6(2H)和8.9(1H)ppm.
實施例3N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯將2.5g(7.3mmol)中間體1b溶于25ml吡啶。然后在0℃迅速滴加溶于5ml無水四氫呋喃中的0.88g(7.7mmol)甲磺酰氯。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。把該反應(yīng)混合物真空濃縮，將所得殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。然后將乙酸乙酯相干燥并真空濃縮，獲得了2.2g(82％)產(chǎn)物。
b)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)甲磺酰胺將1.85g(5.1mmol)中間體3a溶于50ml二氯甲烷，加入50ml飽和氯化氫乙醚溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把所得殘余物用乙醚處理，產(chǎn)物以鹽酸鹽形式緩慢地析出來。產(chǎn)量為1.5g(97％)。
c)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1g類似的方法，將0.6g(2.0mmol)中間體3b與0.46g(2.1mmol)中間體2b進行反應(yīng)，獲得了0.62g(65％)產(chǎn)物。
d)N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1h類似的方法將0.5g中間體3c氧化，獲得了0.35g產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.7-3.0(3H)，3.1-3.4(2H)，4.1-4.4(2H)，4.9(1H)，7.1-8.0(13H)，8.5(2H)和9.0(1H)ppm.
實施例4N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺
a)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照與1g類似的方法，將0.8g(2.0mmol)中間體3b與0.86g(2.1mmol)中間體1f進行反應(yīng)，獲得了1.2g(81％)產(chǎn)物。
b)N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照與1h類似的方法將1.1g中間體4a氧化，獲得了0.73g產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8-3.0(3H)，3.1-3.3(2H)，3.9-4.2(2H)，4.8(1H)，7.0-8.2(17H)，8.4(1H)，8.8(1H)和10.8(寬的)ppm.
實施例5N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-1-苯甲酰氨基酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯將2.5g(7.3 mmol)中間體1b溶于25ml吡啶。然后在0℃迅速滴加溶于5ml無水四氫呋喃中的1.1g(7.7mmol)苯甲酰氯。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。用碳酸氫鈉水溶液將該反應(yīng)混合物稀釋至10倍體積，結(jié)晶出了產(chǎn)物。獲得了1.3g(46％)產(chǎn)物。
b)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)苯甲酰胺將1.2g(3.0mmol)中間體5a溶于50ml二氯甲烷，加入20ml飽和氯化氫乙醚溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把所得殘余物用乙醚處理，產(chǎn)物以鹽酸鹽形式緩慢地析出來。產(chǎn)量為1.0g(99％)。
c)N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照與1g類似的方法，將0.52g(2.0mmol)中間體5b與0.53g(1.6mmol)中間體1f進行反應(yīng)，獲得了0.89g(92％)產(chǎn)物。
d)N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照與1h類似的方法將0.78g中間體5c氧化，獲得了0.72g產(chǎn)物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.3(1H)，4.3(2H)，4.7(1H)，7.0-8.3(20H)，8.4(1H)和8.7-8.9(2H)ppm.
實施例6N(3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1g類似的方法，將0.4g(1.25mmol)中間體5b與0.28g(1.25mmol)中間體2b進行反應(yīng)，獲得了0.54g(88％)產(chǎn)物。
b)N(3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照與1h類似的方法將0.48g中間體6a氧化，獲得了0.42g產(chǎn)物。
MSm/e＝489(M+)
下述化合物是通過與上述實施例相似的方法制得的實施例73(4(1(N，N-二甲基氨基)-1-乙基)苯基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.7-1.0(3H)，1.0-1.8(12H)，2.9-3.2(8H)，3.9-4.2(2H)，4.6(1H)，7.2-8.0(14H)ppm.
實施例8N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(4(1(哌啶-1-基)-1-乙基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.8(3H)，1.1-1.8(10H)，3.1(1H)，3.9(2H)，4.4(1H)，7.2-8.1(14H)和8.7(1H)ppm.
實施例93(4(1(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基)苯基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(6H)，1.1-1.6(6H)，2.3-2.8(11H)，3.1(1H)，3.9-4.1(2H)，4.7(1H)和7.2-8.0(14H)ppm.
下述實施例化合物是按照與上述實施例類似的方法制得的N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N((3S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-芐基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-芐基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲氧基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲氧基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲基巰基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲基巰基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巰基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；2-苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2-苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；4(萘-2-基酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；4(萘-2-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；
N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；3(萘-2-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；3-苯基磺酰氨基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3-苯基磺酰氨基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；2-苯基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-苯基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；
2-(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯磺酰氨基苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基)苯氧基苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基)苯氧基苯甲酰胺；N(4-環(huán)己基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(4-環(huán)己基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2-苯甲酰基-1-乙烯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；3(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮(pyrimidione)；3(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；3(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?萘并[c]嘧啶酮；2(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲?；交?苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲?；?6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺；2(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]鄰苯二甲酰亞胺。
權(quán)利要求
1.式I苯甲酰胺類、其互變異構(gòu)體、可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、E和Z型異構(gòu)體、以及可能的生理可接受鹽， 其中各變量具有下述含義R1是直鏈或支鏈-C1-C6-烷基，其中該烷基鏈中的一個碳原子可被苯基環(huán)、環(huán)己基環(huán)、吲哚基環(huán)和SCH3取代，所述苯基環(huán)被最多兩個R4取代，其中R4是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基，R2可以是NR5CO-R6和NHR5SO2-R6，R3是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHSO2-C1-C4-烷基、NO2、-O-C1-C4-烷基、CN、COOH、CONH2、COO-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基、-SO2Ph、SO2NH-C1-C4-烷基、碘、SO2NH2和NH2，A可以是芳香環(huán)和雜芳香環(huán)，例如萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，所述環(huán)可被R9和高達2個R8取代，B是一個鍵、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)o-S-(CH2)m-、-(CH2)o-SO-(CH2)m-、-(CH2)o-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、-(CH2)o-CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-，A和B也可一起形成 R5是氫和C1-C4-烷基，R6是氫、苯基、萘基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基，其中該烷基鏈中的碳原子可被苯基環(huán)取代，該苯基環(huán)自身又可被1個或2個R4取代，R8可以是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、-NHCO-C1-C4-烷基、苯基、NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基、吡啶和SO2-苯基，R9是氫、-CHR14-(CH2)p-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、六氫吖庚因、高哌嗪、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，該烷基也可以攜帶苯基環(huán)，該苯基環(huán)可以被最多2個R11取代，其中R11是氫、直鏈或支鏈C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基；R13是氫和直鏈或支鏈C1-C6-烷基，n和p獨立地為0、1或2，且m和o獨立地為0、1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是分別可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一個鍵、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和芐基，R2是NH-SO2-R6，R3是氫和COOH，R6是直鏈或支鏈C1-C4-烷基和苯基，R9是氫、-CHR14-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R13是直鏈或支鏈C1-C4-烷基，R14可以是氫、甲基、乙基。
3.權(quán)利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是分別可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一個鍵、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和芐基，R2是NH-CO-R6，R3是氫和COOH，R6是直鏈或支鏈C1-C4-烷基和苯基，R9是氫、-CHR14-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R13是直鏈或支鏈C1-C4-烷基，R14可以是氫、甲基、乙基。
4.權(quán)利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是可被R9取代的苯基，B是-CH＝CH-，并且B在通式I苯甲酰胺的鄰位上，R1是丁基和芐基，R2是NH-SO2-R6，R3是氫，R6是直鏈或支鏈C1-C4-烷基和苯基，R9是氫、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、嗎啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R13是直鏈或支鏈C1-C4-烷基。
5.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺在治療疾病中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，例如鈣蛋白酶和組織蛋白酶、尤其是鈣蛋白酶I和II以及組織蛋白酶B和L的抑制劑的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺在制備用于治療其中鈣蛋白酶活性增加的疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺在制備用于治療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)元損傷的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療由局部缺血、創(chuàng)傷或大出血引起的神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)元損傷的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療中風和顱腦創(chuàng)傷的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏舞蹈病的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是在制備用于治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物在制備用于治療心臟局部缺血后的心臟損傷和由于血管閉塞后的再灌注所導致的損傷的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物在制備用于治療腎局部缺血后的腎損傷的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物在制備用于治療由平滑肌細胞增殖所導致的損傷、和血管成形術(shù)后的血管再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物在制備用于治療腦血管痙攣和冠狀血管痙攣的藥物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺在制備用于治療腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺在制備用于治療其中白細胞介素-1水平增加的疾病的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-4任一項的苯甲酰胺在治療免疫性疾病例如炎癥和風濕性疾病中的應(yīng)用。
21.口服、非胃腸道或腹膜內(nèi)給藥的藥物制劑，其中每一單位制劑包含至少一種權(quán)利要求1-4任一項的式I苯甲酰胺和常規(guī)藥物輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)苯甲酰胺、基互變異構(gòu)體、可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、E和Z型異構(gòu)體、以及可能的生理可接受鹽,其中各變量R
文檔編號C07C311/21GK1306509SQ99807638
公開日2001年8月1日 申請日期1999年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月20日
發(fā)明者W·盧比施, A·梅勒, H·-J·特雷貝爾, M·克諾普 申請人:Basf公司