專利名稱：S－芳基－半胱氨酸及其衍生物的制備方法
S-芳基半胱氨酸在多種藥物活性化合物合成中是有用的中間體。手性S-芳基-L-半胱氨酸已經(jīng)被成功地用于針對人體免疫缺陷病毒(HIV)，并且被用于治療AIDS(Kaldor等人，《藥物化學雜志(J.Med.Chem.)》，1997，40(24)，3979-3985)。
含有芳硫基的代表性的有效的并且緊密結(jié)合的人體免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑示于

圖1。
目前，許多制備S-芳基半胱氨酸的實用合成方法都包括外消旋混合物的制備。但是，這些化合物的外消旋混合物帶有許多缺點。S-芳基半胱氨酸外消旋混合物導致生產(chǎn)出來是外消旋藥物。眾所周知，手性藥物的某些生理學性質(zhì)依賴于這些藥物的立體化學結(jié)構(gòu)，而且，由于一些非所需的手性藥物的立體異構(gòu)體形式的存在使藥物具有非所需的副作用。因此，手性藥物的高對映選擇性合成將使藥物具有所需的治療活性，同時減少不必要的副作用。當然，手性藥物的合成可以包含外消旋混合物的分離步驟；但是，這常常要消耗很多時間和經(jīng)費。另外，除非能將無用的異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成所需的異構(gòu)體，否則，外消旋合成要丟棄一半化合物。而且，并非所有的外消旋化合物能夠通過分離得到產(chǎn)率令人滿意的所需對映體。
目前所用的S-芳基半胱氨酸的對映選擇性合成方法包括酶催化合成法(參見，例如，USP 5,756,319或歐洲專利申請No.754,759，它們都轉(zhuǎn)讓給了Mitsui Toatsu Chemicals，Inc.)，但實際上，只能制備有限的幾種S-芳基半胱氨酸。
目前，大多數(shù)對映選擇性制備S-芳基半胱氨酸的化學合成方法得到的都是外消旋混合物，使用精心選取的試劑將大大增加總體成本，或者對映選擇性水平太低以致無法用于藥物生產(chǎn)。
最近，D.W.Knight和A.W.Sibley(《化學學會雜志(J.Chem. Soc.)，Perkin Trans.1》，1997，2179-2187)報告了(S)-2-芐氧羰基氨基-3-甲基磺酰氧基-丙酸甲酯與新制的苯硫酚鈉在約0℃及DMF中反應，以98％的產(chǎn)率得到所需要的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯(或(R)-2-芐氧羰基氨基-3-苯硫基-丙酸甲酯)，其旋光度為[α]20D-17.2(c，1.8；MeOH)。該文獻中沒有報告產(chǎn)物中對映體的比例。而且，使用由氫化鈉，苯硫酚和DNF制備苯酚鈉的方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
因此，需要一種有效的，簡潔的和對映選擇性的適于大規(guī)模生產(chǎn)S-芳基半胱氨酸的方法，而且使用相對便宜的試劑。定義“烷基”包括具有1至大約10個碳原子的直鏈或支鏈基團。烷基可以任選被一個或多個取代基取代，例如，被鹵素，芳基，羥基，烷氧基，羧基，氧代和環(huán)烷基取代。也可以任選在烷基鏈中插入一個或多個氧，硫，或者取代的或未取代的氮原子。烷基的實例包括甲基，乙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基， 庚基，芐基和辛基。
“芳基”指至少有一個環(huán)的芳香基團，該環(huán)有一個共軛的π電子體系。芳基包括，但不限于碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基，聯(lián)芳基和雜環(huán)聯(lián)芳基，所有這些都可以任選被取代。
“雜環(huán)芳基”指至少具有一個在環(huán)上含有1-3個雜原子，其余部分為碳原子的雜環(huán)芳香環(huán)的基團。合適的雜原子包括，但不限于氧，硫和氮原子。雜環(huán)芳基的實例包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-烷基吡咯子基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并呋喃基，喹啉基和吲哚基。
優(yōu)選的芳基是下列取代的或未取代的芳基苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡嗪基(pyrazyl)和吡咯基。更優(yōu)選的芳基是下列取代的或未取代的芳基苯基，萘基和吡啶基，更進一步優(yōu)選的芳基是取代的或未取代的苯基這樣的芳基，最優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語“S-芳基”指其中芳香基團連接到硫原子的取代基?！癝-芳基”還可以指“芳基硫醚”基團。術(shù)語“S-芳基化作用”指用S-芳基取代化合物或基團的作用過程。
術(shù)語“金屬”包括堿金屬，堿土金屬，過渡金屬，貴金屬，鉑金屬，稀有金屬，稀土金屬，錒系金屬，輕金屬和重金屬。這些金屬的實例包括鋁，鐵，銅，鈷，鉀，鈉，錫和鋅。
術(shù)語“催化劑”指加入一定的百分比量即能顯著影響化學反應速率而其本身不消耗或經(jīng)歷化學變化的任何物質(zhì)，如《Hawley氏化學詞典縮寫本(Hawley’sCondensed Chemical Dictionary)》，第11版，N.Irving Sax和RichardJ.Lewis修訂，Sr.，Van Nostrand Reinhold Company，New York，第748頁(1987)中定義。
術(shù)語“化學計量的”指反應中使用或添加相對于所選底物，分子或化合物為等摩爾比或等摩爾量的試劑。
術(shù)語“手性”具有本領域技術(shù)人員已知的通常含義。
術(shù)語“對映體過量”指產(chǎn)品混合物中一種對映體的量與另一種對映體的量之差。例如，對映體過量96％指產(chǎn)品混合物中有98％的一種對映體和2％的另一種對映體。
本文使用了下列縮寫和術(shù)語“CBZ”指芐氧羰基。
“DMF”指二甲基甲酰胺。
“Tosylate”或“Tos”指對甲苯磺酸酯。
“Mesylate”或“Ms”指甲磺酸酯。
“TBPB”指溴化四丁基磷鎓。
“TBAB”指溴化四丁基銨。
“TBAC”指氯化四丁基銨。
“PTC”指相轉(zhuǎn)移催化作用或催化劑。
“Aliquat 336”是氯化三辛?；谆@(TCMC)。
本發(fā)明涉及以高度對映體過量形式制備S-芳基半胱氨酸(它是多種藥物活性化合物的有用的中間體)的方法。尤其是本發(fā)明方法可以得到對映體富集的S-芳基L-或D-半胱氨酸。優(yōu)選通過本發(fā)明方法得到對映體過量超過約96％的S-芳基半胱氨酸，更優(yōu)選超過約98％，最優(yōu)選超過約99.5％。除非文中另有說明，否則認為所說的任何化合物都是指該化合物的單個對映體，以及化合物的外消旋體或非外消旋體混合物。圖1-4簡介圖1表示HIV蛋白酶抑制劑的代表性化合物，該化合物含有衍生自S-芳基半胱氨酸的部分。
圖2解釋用本發(fā)明方法從胱氨酸制備S-芳基半胱氨酸化合物的實施方案。
圖3解釋用本發(fā)明方法從半胱氨酸制備S-芳基半胱氨酸化合物的另一個實施方案。
圖4解釋用本發(fā)明方法從絲氨酸制備S-芳基半胱氨酸化合物的另一個實施方案。
如圖2所示，本發(fā)明提供了一種制備S-芳基半胱氨酸的方法，即包括將胱氨酸與金屬接觸，然后將所得化合物與芳基鹵在能夠有效產(chǎn)生S-芳基半胱氨酸的條件下反應一段時間。當胱氨酸被用作起始原料時，芳基鹵的用量優(yōu)選約1-6當量，更優(yōu)選約2-6當量，更進一步優(yōu)選約2-4當量，最優(yōu)選約3當量。優(yōu)選的鹵化物有碘化物，溴化物和氯化物，更優(yōu)選的鹵化物選自溴化物和碘化物，最優(yōu)選的鹵化物是溴化物。胱氨酸與金屬接觸的結(jié)果是使二硫鍵裂解，產(chǎn)生半胱氨酸的金屬硫醇鹽，它經(jīng)過偶合反應后形成所需的產(chǎn)物和金屬鹵化物。因此，可以裂解二硫鍵的任何金屬都可用于本發(fā)明方法。優(yōu)選的金屬包括鋁，鐵，銅，鈷，鉀，鈉，錫，鋅及它們的混合物，更優(yōu)選的金屬選自銅，鈉，錫，鋅及它們的混合物，最優(yōu)選的金屬是銅。反應溫度優(yōu)選為約80-150℃，更優(yōu)選約100-130℃，最優(yōu)選約115-125℃。反應時間可以根據(jù)金屬和/或芳基鹵的特性而變化，但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，要想以相當高的產(chǎn)率生產(chǎn)出所需的產(chǎn)品一般反應時間至少約為1小時，優(yōu)選至少約為15小時，更優(yōu)選至少約18小時。
如圖3所示，本發(fā)明還提供了制備S-芳基半胱氨酸的另一種方法，即將半胱氨酸與芳基鹵在金屬氧化物存在下反應。當半胱氨酸被用作偶合反應的起始原料時，芳基鹵的用量優(yōu)選為約1-5當量，更優(yōu)選約1.1-4當量，更進一步優(yōu)選約1.2-3當量，最優(yōu)選約1.5當量。優(yōu)選的金屬氧化物選自銅的氧化物，氧化鋅，氧化亞錫和它們的混合物，更優(yōu)選的金屬氧化物是銅的氧化物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用這種方法生產(chǎn)S-芳基半胱氨酸通過加熱混合物很容易實現(xiàn)。反應溫度優(yōu)選約80-150℃，更優(yōu)選約100-130℃，最優(yōu)選約115-125℃。多種芳基鹵可以與硫醇鹽反應生成S-芳基半胱氨酸化合物。優(yōu)選的芳基鹵是溴苯。
本發(fā)明制備S-芳基半胱氨酸的方法包括在偶合劑存在下，由胱氨酸或半胱氨酸產(chǎn)生下式所示的反應性硫醇鹽化合物，
其中，M是金屬，P1是氫或氨基保護基，P2是氫或羧酸保護基。
應該理解，上述結(jié)構(gòu)僅僅代表理想的硫醇鹽。準確的硫醇鹽結(jié)構(gòu)可以是，反應性中間體的二聚物，三聚物或其他多聚物形式，例如，不只一個硫醇基與金屬結(jié)合。而且，所說金屬也可以與其他可以在反應混合物中存在的配體如溶劑分子或物質(zhì)結(jié)合。任何使硫醇鹽和芳基鹵生成偶合產(chǎn)物的金屬或其衍生物都可以用于本發(fā)明。偶合劑通常選自下列物質(zhì)金屬，金屬氧化物，金屬鹽以及它們的混合物。本發(fā)明所說“金屬鹽”指任何有機或無機金屬鹽，其中金屬的氧化態(tài)非零。金屬鹽的實例包括二茂鐵，氯化鐵，乙酸鐵，乙酸亞鐵，乙酰丙酮鐵，乙酰丙酮亞鐵，氯化亞鐵，碘化銅，碘化亞銅，溴化銅，溴化亞銅，氯化銅，氯化亞銅，氟化銅，乙酸銅，乙酰丙酮化銅，氫氧化銅，銅的硫酸鹽，氰化銅，氧化銅和氧化亞銅。優(yōu)選的偶合劑選自銅，銅的鹵化物，銅的氧化物，鋅，鹵化鋅，氧化鋅，鋁，鹵化鋁，氧化鋁，鐵，鐵的氧化物，鐵的鹵化物，鈷，鈷的氧化物，鈷的鹵化物，錫，錫的氧化物，錫的鹵化物，鉀，氧化鉀，鹵化鉀，鈉，氧化鈉，鹵化鈉，以及它們的混合物。更優(yōu)選的偶合劑選自銅，銅的鹵化物，銅的氧化物，以及它們的混合物。最優(yōu)選的偶合劑選自銅，溴化銅，氧化銅，氯化銅，碘化銅，溴化亞銅，氯化亞銅，碘化亞銅，氰化亞銅，氧化亞銅，氟化銅，乙酸銅，乙酰丙酮化銅，硫酸銅，氫氧化銅，以及它們的混合物。
盡管本發(fā)明方法可以用金屬進行，也可以在MaXb形式的金屬鹽存在下進行，其中a和b代表對應于M或X的量，這取決于M和X的氧化態(tài)。所說金屬鹽可以是無機鹽，如金屬鹵化物，包括銅(I)或(II)的溴化物，氯化物或碘化物，以及上述其它金屬的鹵化物，或者是有機鹽，如銅(I)或(II)的乙酰丙酮化物，乙酸鹽，以及上述其它金屬的有機鹽。據(jù)信，當金屬銅和銅(II)鹽一起存在時，它們經(jīng)歧化反應形成銅(I)，后者可能是本發(fā)明方法的活性物質(zhì)。令人驚訝和沒有料到的是，我們發(fā)現(xiàn)，盡管銅(O)或其他金屬可能是有效的偶合劑，但除了銅(O)之外銅(I)或(II)鹽，如溴化銅(I)或(II)的存在可以增加反應速度。相對于芳基鹵的用量，優(yōu)選加入約0-100mol％的溴化銅(I)或(II)，更優(yōu)選加入約0.2-5mol％，最優(yōu)選加入約1-3mol％。通常加入約6mol％溴化銅(I)或(II)。應該認識到，胱氨酸或半胱氨酸中存在的其他官能團可以被保護或未被保護。
相對于芳基鹵的用量所用偶合劑的量一般約為0.3-1當量，優(yōu)選約0.5-0.75當量，更優(yōu)選約0.6-0.7當量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該反應之后，偶合劑或偶合劑的產(chǎn)物，例如，銅(I)鹽如溴化亞銅(copper bromide)，可以被分離出來，并可循環(huán)用于其他偶合反應。采用這種方法，偶合劑的成本和處理所得偶合劑產(chǎn)物(如溴化銅(I))的成本將大大降低。
本發(fā)明生產(chǎn)S-芳基半胱氨酸的方法中可以進一步包括氧化劑。所述氧化劑可以是能夠產(chǎn)生反應性偶合劑的任何化合物。優(yōu)選的氧化劑選自溴，碘，氯以及它們的混合物。
盡管本發(fā)明方法可以在沒有溶劑存在的情況下進行，但是，我們發(fā)現(xiàn)，較高沸點溶劑的存在提供可加熱到所需溫度的反應介質(zhì)。因此，所說溶劑的沸點要比所需的反應溫度高。優(yōu)選的溶劑選自乙腈，甘醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，更優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。反應時間根據(jù)金屬氧化物和/或芳基鹵的性質(zhì)變化，但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，要想以相當高的產(chǎn)率生產(chǎn)出所需的具有高對映選擇性的產(chǎn)品一般反應時間至少約為1小時，優(yōu)選至少約為15小時，更優(yōu)選至少約18小時。
一般，硫醇鹽都是就地制備，并且無需進一步純化即可使用。
通過將絲氨酸衍生物與芳基硫酚(aryl thiol)在堿存在下進行反應，即通過取代反應制備對映體富集的S-芳基半胱氨酸的本發(fā)明另一種實施方案如圖4所示?！敖z氨酸衍生物”指絲氨酸的羥基被離去基團取代的化合物。術(shù)語“離去基團”的含義是本領域技術(shù)人員眾所周知的。優(yōu)選的離去基團選自鹵原子(即氯。溴或碘)，甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，最優(yōu)選甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
根據(jù)本發(fā)明此實施方案，下式化合物與芳基硫酚在堿存在下反應，
其中，X是鹵原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
可使用的堿包括碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鋰；碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰；氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀；位阻胺，如三乙胺和二異丙基乙胺；氫化物，如氫化鈉，氫化鉀和氫化鋰；胺化物，如二異丙基氨化鋰和二異丙基氨化鈉；以及其他堿，如六甲基二甲基硅氮化鈉(sodium hexamethyl dimethyl silazide)。優(yōu)選的堿選自碳酸鹽，碳酸氫鹽和氫氧化物，更優(yōu)選的堿選自碳酸鹽和碳酸氫鹽，最優(yōu)選的堿是碳酸鹽。應該理解，芳基硫酚可以在加入任何帶離去基團的絲氨酸衍生物之前與上述堿反應，或者將堿加到芳基硫酚和絲氨酸衍生物的混合物中，或者將芳基硫酚加到堿和絲氨酸衍生物的混合物中。尤其是可以通過將氨基和羧基進行保護，然后將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團，由絲氨酸制備絲氨酸衍生物。
反應溫度可影響產(chǎn)物的對映體過量。為了使產(chǎn)物和/或原料的立體化學構(gòu)型損失最小，絲氨酸衍生物與芳基硫酚的反應溫度一般保持在約-5-約35℃，優(yōu)選約15-約30℃。優(yōu)選的反應時間約為1-48小時，更優(yōu)選約10-30小時，最優(yōu)選約20-25小時。
這個實施方案的方法可以進一步包括添加相轉(zhuǎn)移催化劑。術(shù)語“相轉(zhuǎn)移催化劑”是指添加到各成分反應混合物中的催化劑或試劑，它將一種或多種反應成分輸送到容易并能迅速與其他反應成分進行反應的位置?？捎玫南噢D(zhuǎn)移催化劑或試劑的實例綜述于C.M.Starks，C.L.Liotta和M.Halpern的《相轉(zhuǎn)移催化劑(Phase-Transfer Catalysis)》一書(Chapman & Hall，New York，1994)。特別優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑包括TBAB，TBAC，TBPB和Aliquat 336。
任何合適的溶劑都可以用于本發(fā)明此實施方案。但是，如果使用相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選使用相對非極性的溶劑?？捎玫南鄬Ψ菢O性的溶劑的實例包括甲苯，乙酸乙酯和己烷。優(yōu)選的相對非極性的溶劑選自甲苯，乙酸乙酯以及它們的混合物。
本發(fā)明上述方法中還可包括保護氨基酸(胱氨酸，半胱氨酸或絲氨酸)中的氨基。任何已知的氨基保護基都可以使用。一些保護基的實例在G.Barany和R.B.Merrifield于《肽(Peptides)》，第2卷，(E. Gross和J.Meienhoffer編輯，Academic Press，New York，N.Y.，第100-118頁(1980))上發(fā)表的“固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)”一文中和Green，T.的《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(John Wiley& Sons，Inc.，New York，N.Y.，1981，第218-287頁)一書中都有所描述。N-氨基保護基的實例包括乙酰基，甲?；?，苯甲?；?，取代的苯甲?；?，F(xiàn)MOC，Bspoc，Bsmoc，叔丁氧羰基(BOC)，叔戊氧羰基(Mcb)，2-(對聯(lián)苯基)-丙基-2-氧基羰基(Bpoc)，芐氧羰基(CBZ)，鄰苯二甲酰基，哌啶子基-氧基羰基，三氟乙?；?。其他N-氨基保護基包括可任選保護的α-氨基酸，該氨基酸與α-氨基酸的羧基部分相連。優(yōu)選的氨基保護基是氨基甲酸甲酯或CBZ。氧基保護基可以在多種條件下被除去，包括在弱酸或弱堿條件下除去。優(yōu)選的保護基是那些可以被酸或堿解離，或在還原條件下被解離的保護基。例如，可以在堿存在下通過氨基酸與氯甲酸芐酯的反應對氨基加以保護。任何可以中和氯甲酸芐酯與氨基酸反應形成的酸性質(zhì)子的堿都可以使用。用于氨基保護反應的堿的實例包括碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鋰；碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰；氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈣，氫氧化鎂和氫氧化鉀；位阻胺，如三乙胺和二異丙基乙胺。優(yōu)選的堿選自碳酸鹽，碳酸氫鹽和氫氧化物，更優(yōu)選的堿選自碳酸鹽和碳酸氫鹽，最優(yōu)選的堿是碳酸氫鹽。在本發(fā)明一個具體實施方案中氨基是通過氨基酸與氯甲酸芐酯在碳酸氫鈉存在下反應實現(xiàn)保護的，得到N-芐氧羰基保護的氨基酸。
為了保護氨基酸上的羧基，任何已知的羧基保護基都可以使用。氨基酸的羧基部分的保護在E.Gross和J.Meienhofer編輯的《肽(The Peptides)》，第3卷，(Academic Press，N.Y.(1981)，第101-135頁)一書中和Green，T.的《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1981，第152-192頁)一書中都有所描述。羧基保護基的實例包括酯，如烷基酯，包括甲酯，乙酯，叔丁酯，甲氧基甲酯，2，2，2-三氯乙酯和2-鹵代乙酯；芐酯，如三苯甲酯，二苯甲酯，對-溴芐酯，鄰-硝基芐酯等；甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基酯，三乙基甲硅烷基酯，叔丁基二甲基甲硅烷基酯等；酰胺和酰肼。其他羧基保護基可以包括任選保護的α-氨基酸，該氨基酸與α-氨基酸的氨基部分相連。優(yōu)選的羧酸保護基是酯，更優(yōu)選的羧酸保護基是烷基酯，最優(yōu)選的羧酸保護基選自甲酯和乙酯。在本發(fā)明一個具體實施方案中在甲醇存在下通過氨基酸與亞硫酰氯反應將氨基酸的羧酸保護成甲酯。或者，在甲醇存在下通過氨基酸與鹽酸氣體反應將羧酸保護成甲酯。
上述方法還包括同時保護氨基酸的氨基和羧基。應該理解，氨基酸中的氨基和羧基可以按任何順序被保護。
從反應混合物中回收的本發(fā)明S-芳基半胱氨酸反應產(chǎn)物可以通過蒸餾或結(jié)晶進一步純化。例如，將得到的液體形式的反應產(chǎn)物溶解于甲苯，從相對非極性的重結(jié)晶溶劑中結(jié)晶，得到高純度產(chǎn)物。優(yōu)選的非極性重結(jié)晶溶劑選自己烷，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，苯，戊烷，醚類以及它們的混合物。S-芳基半胱氨酸可以鹽的形式回收。例如，在S-芳基半胱氨酸中加入酸，如鹽酸或有機酸，包括酒石酸，乙酸和/或檸檬酸，形成相應的容易分離的S-芳基半胱氨酸鹽?；蛘?，將游離的羧基與堿反應，生成可以成為固體的羧酸鹽?；蛘?，游離氨基和羧基的同時存在會形成兩性離子，從而以固體形式沉淀下來。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明。
實施例1用亞硫酰氯和胱氨酸制備N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯在一套層(jacketed)的500mL圓底燒瓶中放入胱氨酸(20g，83.2mmol)和甲醇(250mL)。將反應混合物冷卻至0-5℃，并加入亞硫酰氯(12.7mL，0.175mol)，同時保持反應溫度在10℃以下。添加結(jié)束后將反應加熱回流4小時，蒸餾除去過量甲醇。當開始產(chǎn)生沉淀時加水，然后在溶液中慢慢加入碳酸氫鈉(29.4g，0.35mol)，保持溫度在5℃以下。
加完碳酸氫鹽后慢慢加入氯甲酸芐酯(25mL，0.175mol)。反應混合物在5℃以下保持1小時后讓其慢慢升至室溫。將反應混合物加熱至30-40℃，分離有機相，水相用甲苯(3×20mL)洗滌。合并的有機溶液依次用碳酸氫鈉(25mL)，5％HCl和飽和NaCl洗滌一次，MgSO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空濃縮，得到44.25g油狀物(0.0825mol，產(chǎn)率99.1％)。
取出一部分油狀物(31.55g)用EtOAc-己烷重結(jié)晶，得到無色固體(24.95g，產(chǎn)率79.1％)。mp 70-72℃；A/N HPLC測定(純度)為97.5％。
實施例2用MeOH/HCl和胱氨酸制備N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯向冷卻的(-5至-10℃)甲醇溶液(100mL)中鼓入HCl氣體。溶液約吸收11.0g HCl氣體。向胱氨酸于100mL甲醇的漿液中加入上面制成的HCl/甲醇溶液。將混合物加熱回流。約1小時后得到清澈的溶液。將混合物總共加熱回流4小時，冷卻到室溫，并轉(zhuǎn)移到一個單頸圓底燒瓶中。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物，得到白色固體。
將白色固體懸浮于400mL甲苯中。加入NaHCO3(31.5g)于300mL水中的溶液，得到清澈的兩相溶液。在16-18℃滴加氯甲酸芐酯(25.0mL，0.175mol)，然后在16-18℃攪拌反應混合物4小時。
分離水相并用甲苯萃取(3×50mL)。合并的甲苯萃取液依次用水，稀碳酸鈉溶液，5％HCl溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用MgSO4干燥，并真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，加入己烷(175mL)，并在混合物中加入晶種。將溶液在室溫下攪拌過夜。濾出產(chǎn)物，用己烷EtQAc(9∶1，100mL)混合物洗滌，在45℃真空下干燥，得到87.4％產(chǎn)率的39.0g產(chǎn)物，A/N HPLC測定(純度)為98.5％。
實施例3用粗制的N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在一個250mL圓底燒瓶中加入N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(12.7g，237mmol)，銅粉(3.08g)和二甲基甲酰胺(130mL)。將攪拌的混合物加熱至70℃。在加料漏斗中裝入溴苯(即苯基溴)(10mL，95mmol)，然后在約70-80℃用30分鐘將其滴加到反應混合物中。將反應混合物在75-80℃保持35分鐘，然后升溫至90℃并保持25分鐘，加熱到100℃保持4小時，然后在110℃另外再加熱48小時。
用薄層色譜監(jiān)視反應。將反應混合物冷卻到50℃，并在50-60℃減壓蒸餾掉DMF，收集到80mL蒸餾液。用甲苯(150mL)和水(50mL)稀釋反應混合物。將所得反應混合物加熱回流30分鐘，然后用硅藻土餅迅速過濾溶液。硅藻土濾餅用過量甲苯洗滌，并用水稀釋混合物。分離各相，甲苯相用水、10％HCl/水(100mL，v/v)和飽和氯化鈉洗滌。
所得溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到淡黃色油狀物。將該油狀物溶解于甲苯(15mL)并加入晶種誘導結(jié)晶。加入己烷(15mL)，然后再另外加入60mL己烷，并將所得漿液在室溫下攪拌過夜。濾出產(chǎn)物，用過量己烷洗滌，空氣干燥，得到無色固體(產(chǎn)率80.7％；mp 62-64℃)。
實施例4用純化的N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯將銅粉(4.62g)，溴苯(15.0mL，142mmol)和DMF(55mL)加到250mL的三頸圓底燒瓶中。用外部油浴將所得混合物加熱到110℃。用2.5小時的時間向攪拌的混合物中加入純化的N-CBZ胱氨酸甲酯(19.05g，35.5mmol，測定純度為97.5％)于DMF(40mL)中的溶液。將所得混合物在110℃攪拌18小時，然后在130±2℃攪拌約24小時。
將所得混合物冷卻到65℃，然后在約50-60℃減壓蒸餾掉DMF，直到形成粘稠淤漿。用甲苯(150mL)稀釋，加熱至70-75℃并反應15-20分鐘。用硅藻土濾餅迅速過濾溶液。硅藻土濾餅用熱甲苯(70℃)洗滌。甲苯相依次用水(2×100mL)，10％HCl水溶液(1×100mL)，水(1×100ml)和飽和氯化鈉(1×100mL)洗滌。
紅棕色溶液用無水硫酸鎂干燥。溶液經(jīng)Filtrol-13濾餅(從Filtrol Corp.得到的經(jīng)過酸活化的粘土)過濾，得到黃色固體。濾餅用甲苯(100mL)洗滌。在40-45℃下減壓蒸除甲苯，直到形成油狀物。將該油狀物溶解于甲苯(25mL)中，加入己烷(25mL)，并加入晶種使混合物沉淀出所需產(chǎn)物。加入己烷(200mL)，將所得混合物在室溫下攪拌2.5天。濾出產(chǎn)物，用過量己烷洗滌，在45℃下真空干燥，以66.9％產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物(16.4g，A/N HPLC測定為98.3％)(由高效液相色譜按面積歸一化方法測定)。
實施例5由N-CBZ半胱氨酸甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在圓底燒瓶中裝入CBZ-半胱氨酸甲酯(5.4g，20.0mmol)，氧化銅(2.8g)和溴苯(4.2mL，39.9mmol)于二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液。將混合物加熱回流(145±2℃)19小時。HPLC分析表明，得到25.9％ N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯和6.0％N-CBZ S-芐基-半胱氨酸甲酯。
實施例6由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸將N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸(3.81g，7.5mmol)，銅粉(0.95g，15.0mmol)和溴苯(3.32mL，4.95g，31.5mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加熱至110℃并反應19小時。將所得混合物冷卻到80℃，然后在約80-95℃下減壓蒸餾除去二甲基甲酰胺，收集到15mL蒸餾液。
所得殘余物用甲苯(70mL)稀釋，并在70-75℃攪拌1小時。過濾產(chǎn)物并用過量甲苯洗滌。合并的有機相用10％HCl水溶液(1×70mL)，水(2×70mL)和飽和氯化鈉(1×70mL)洗滌。所得溶液用無水硫酸鎂干燥。
過濾溶液，濾餅用過量甲苯洗滌，有機溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到4.8g淡棕色油狀物，放置后固化。產(chǎn)率96.6％，4.8g，A/NHPLC測定為96.33％，含有3.67％相應的S-芐基酸。相轉(zhuǎn)移催化的親核取代反應用芳基硫酚對N-保護的絲氨酸酯的甲磺酸酯(Ms)和甲苯磺酸酯(Tos)進行相轉(zhuǎn)移催化的親核取代反應，制成相應的N-保護的S-芳基-L-半胱氨酸衍生物，這些都在下列有代表性的實驗中加以描述。表1-4列出了在不同反應條件下(包括改變相轉(zhuǎn)移催化劑的種類，反應的化學計量，堿和底物)進行的各種烷基化反應的結(jié)果。表1用苯硫酚進行相轉(zhuǎn)移烷基化反應
表2用苯硫酚進行相轉(zhuǎn)移烷基化反應
*預形成的NaSPh。表3用苯硫酚進行相轉(zhuǎn)移烷基化反應對甲苯磺酸酯作為底物
表4用苯硫酚進行相轉(zhuǎn)移烷基化反應
實施例7通過N-芐氧羰基-O-對甲苯磺?；?L-絲氨酸甲酯的取代制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯將1.231g(3.02mmol)N-芐氧羰基-O-對甲苯磺?；?L-絲氨酸甲酯，無水碳酸鉀粉末(0.626g，4.53mmol，1.5當量)，溴化四丁基磷鎓(TBPB，51mg，0.151mmol，5mol％)，苯硫酚(0.31mL，3.02mmol)和甲苯的混合物在25℃攪拌24小時。
加水(20mL)并分離各相。有機相用水(20mL)洗滌，硫酸鎂干燥，然后過濾。在30-35℃和30mmHg下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到一種油狀物。將該油狀物在25℃真空(約0.5mmHg)干燥18小時，得到無色固體(0.986g，產(chǎn)率94.6％)。
實施例8通過N-芐氧羰基-O-甲磺酰基-L-絲氨酸甲酯的取代制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯用注射器將苯硫酚(0.31mL，0.333g，3.02mmol)加到N-芐氧羰基-O-甲磺?；?L-絲氨酸甲酯(1.00g，3.02mmol)，無水碳酸鉀粉末，溴化四丁基銨(TBAB，49mg，0.151mmol，5mol％)和甲苯(20mL)的懸浮液中，然后將該懸浮液在25℃下攪拌22小時。加水(20mL)并分離各相。有機相用水(20mL)洗滌，加入10mL乙酸乙酯，硫酸鎂干燥后，過濾。在35℃和35mmHg下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮，得到濕的無色固體。
將該固體溶解于二氯甲烷，并在4mm硅膠色譜板上分離。用己烷(250mL)，含10％乙酸乙酯的己烷(800mL)，乙酸乙酯(200mL)和甲醇(200mL)洗脫。合并各洗脫級分，在30-35℃和75mmHg下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余的油狀物用己烷研制，在25℃真空(＜0.5mmHg)干燥所得固體7.5小時，得到0.255g無色固體(色譜純化產(chǎn)率24.5％，測定結(jié)果為98.2％R0.50％S)。
實施例9由N-芐氧羰基-O-對甲苯磺?；?L-絲氨酸甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯將12.31g(30.2mmol)N-芐氧羰基-O-對甲苯磺酰基-L-絲氨酸甲酯，6.26g(45.3mmol，1.5當量)無水碳酸鉀粉末，512mg(1.51mmol，5.0mol％)溴化四丁基磷鎓，100mL甲苯和3.1mL(3.33g，30.2mmol)苯硫酚的混合物在25℃攪拌31小時。
反應過程用液相色譜(LC)監(jiān)測1小時后，殘留85％甲苯磺酸酯；5小時后殘留55％；25小時后殘留4.6％；30小時后再也監(jiān)測不到殘留的甲苯磺酸酯。加水(40mL)并分離各相。有機相用20mL水洗滌，然后在常壓下蒸餾，濃縮甲苯的體積(浴溫125℃，干燥N2下)。蒸餾后殘留溶液的重量為28.75g。
溶液冷卻后含有少量固體殘余物(相分離后來自甲苯里殘余的水中的鹽)。通過重力過濾除去這些固體。母液用80mL已烷慢慢稀釋。抽濾出沉淀物，在漏斗上用20mL己烷洗滌，然后在25℃真空干燥22小時，得到8.309g無色固體，mp.64.7-65.2℃；產(chǎn)率79.9％。LC測定的光學純度0.1％S。
實施例10由N-芐氧羰基-O-對甲苯磺?；?L-絲氨酸甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯將30.00g(73.63mmol)N-芐氧羰基-O-對甲苯磺酰基-L-絲氨酸甲酯，15.27g(110mmol，1.5當量)無水碳酸鉀粉末，1.249g(3.68mmol，5.0mol％)溴化四丁基磷鎓，150mL甲苯和7.6mL(8.11g，73.6mmol)苯硫酚的混合物在25℃攪拌8天。
加水(75mL)并分離各相。有機相用75mL水洗滌，然后在減壓下蒸餾，濃縮甲苯的體積(浴溫125℃，干燥N2下)。蒸餾后殘留溶液的重量為41.6g。
殘余的油狀物用100mL己烷烯釋。抽濾出沉淀物，在漏斗上用75mL己烷洗滌，然后在25℃真空干燥19小時，得到22.75g無色固體，產(chǎn)率89.5％。LC測定光學純度0.5％S。LC測定的化學純度97.9％。
實施例11由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯和3-溴茴香醚制備N-CBZ S-(3-甲氧基苯基)-L-半胱氨酸甲酯將原料N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(3.0g，5.6mmol)以10∶1的溶劑比溶解于無水DMF中。向其中加入2.0當量銅粉(0.71g，11.2mmol)和4.0當量3-溴茴香醚(4.1g，22.3mmol)，然后將混合物加熱到120-130℃。攪拌過夜后用HPLC檢測反應混合物，其中原料的殘余量已小于5％。冷卻反應混合物，減壓除去DMF和大部分過量的3-溴茴香醚。將粗制的殘余物用10倍體積的甲苯溶解，過濾除去銅和銅鹽。
濾液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗滌一次，然后用飽和鹽水洗滌一次。減壓濃縮有機相，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，得到2.73g(產(chǎn)率65％)淡黃色油狀物。
實施例12由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯和2-溴-6-甲氧基萘制備N-CBZ S-(2-(6-甲氧基萘基))-L-半胱氨酸甲酯將N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(2.75g，5.12mmol)以10∶1的溶劑比溶解于無水DMF中。向其中加入2.0當量銅粉(0.65g，10.2mmol)和4.37當量2-溴-6-甲氧基萘(5.3g，22.4mmol)，然后將混合物加熱到120-130℃。攪拌過夜后用HPLC檢測反應混合物，原料的殘余量已小于5％。之后冷卻反應混合物，減壓除去DMF。將粗殘余物用10倍體積的甲苯溶解，過濾除去銅和銅鹽。
濾液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗滌一次，然后用飽和鹽水洗滌一次。減壓濃縮有機相，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，得到1.96g(產(chǎn)率45％)淡棕色油狀物。
實施例13由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯和3-溴吡啶制備N-CBZ S-(3-吡啶基)-L-半胱氨酸甲酯將N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(3.0g，5.6mmol)以10∶1的溶劑比溶解于無水DMF中。向其中加入2.0當量銅粉(0.71g，11.2mmol)和4.0當量3-溴吡啶(3.5g，22.3mmol)，然后將混合物加熱到120-130℃。攪拌過夜后用HPLC檢測反應混合物以確定原料的殘余量已小于5％。之后，冷卻反應混合物，減壓除去DMF。將粗殘余物用10倍體積的甲苯溶解，過濾除去銅和銅鹽。
濾液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗滌一次，然后用飽和鹽水洗滌一次。減壓濃縮有機相，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，得到2.05g(產(chǎn)率53％)紅棕色油狀物。
實施例14由胱氨酸二甲酯鹽酸鹽和3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯制備N，N’-雙-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-胱氨酸二甲酯將胱氨酸二甲酯鹽酸鹽(5.36g，0.0157mol)，3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(6.67g，0.0314mol)和三乙胺(6.35g，0.0628mol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后將所得混合物在室溫下攪拌過夜。
有機相先后用2N鹽酸(2×20mL)和水(2×20mL)洗滌，然后將其用MgSO4干燥，之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到淡黃色固體。用100mL甲苯研制所得固體，得到淡黃色晶狀固體。濾出固體，并在50℃下真空干燥，得到N，N’-雙-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-胱氨酸二甲酯(4.30g，產(chǎn)率44.1％)。對母液進行硅膠柱色譜分離(50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫)，可得到第二批產(chǎn)物。
實施例15由N，N’-雙-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-胱氨酸二甲酯和溴苯制備N-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在氮氣氛下在一個裝有頂部攪拌器(overhead stirrer)的50mL三頸圓底燒瓶中加入N，N’-雙-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-胱氨酸二甲酯(4.3g，0.00693mol)，溴苯(6.5g，4.4mL，0.0416mol)，銅(0.92g，0.0145mol)和二甲基甲酰胺(25mL)，并將所得混合物在120±3℃下加熱19小時。
在80-85℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到棕色殘余物。將該殘余物溶解于30mL二氯甲烷中，然后依次用3N鹽酸(20mL)和水(2×20mL)洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到淡黃色固體(3.6g，產(chǎn)率53％)。
實施例16用銅粉和催化劑CuBr2由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯將N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(84.00g，7.45mmol)，銅粉(4.72g，74mmol)，溴化銅(CuBr2，1.84g，8.23mmol)，溴苯(2.4mL，22.7mmol)和二甲基甲酰胺(24mL)在一個50mL圓底燒瓶中混合。攪拌所得混合物，同時在溫度為140℃的油浴中反應3小時。
HPLC分析顯示還殘留1.5％的原料。在120℃及50mmHg條件下蒸餾以除去二甲基甲酰胺。殘余物用15mL甲苯稀釋，用硅藻土濾餅過濾，除去固體。濾液用30mL 1M HCl洗滌兩次，并用30mL水洗滌一次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去甲苯。
將剩余物溶解于約5mL甲苯，并在40℃慢慢加入己烷(50mL)，使其開始產(chǎn)生沉淀。將混合物冷卻到室溫，過濾，然后用20mL己烷洗滌產(chǎn)物。在50℃下真空干燥固體，得到3.05g灰白色固體(產(chǎn)率59％)。mp.61.9-63.5℃。
實施例17用銅粉和催化劑CuBr2由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在經(jīng)過氮氣清洗并裝有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中加入N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(2.0g，3.73mmol)，銅粉(0.5g，7.87mmol)，二甲基甲酰胺(10mL)和溴苯(2.0mL，1.34g，8.54mmol)。
將所得混合物在攪拌下加熱至115-125℃反應22小時。向反應混合物中加入兩滴溴，然后將該混合物再加熱22小時，這時已沒有原料殘留。HPLC分析表明，得到的產(chǎn)物中有88.4％是所需的N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯。
實施例18由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在一個裝有溫度計，機械攪拌器和氮氣入口管的250mL圓底燒瓶中加入N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(13.25g，0.025mol)，銅粉(4.0g，0.0625mol)和溴化銅(II)(0.34g，0.00152mol)。向該混合物中加入溴苯(31.6mL，0.3mol)和二甲亞砜(67mL，4A分子篩干燥)。
將攪拌的混合物加熱至130℃反應1小時15分鐘，這時已沒有原料殘留。HPLC分析表明，含有94.3％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，而且不含有起始原料。將所得混合物冷卻到120℃再保持18小時，分析表明反應已經(jīng)完成。
HPLC分析顯示各種成分分別為81.7％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，3.9％芐醇，4.2％二苯硫醚和3.4％ N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸芐酯。
實施例19由N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯制備N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯在一個裝有溫度計，機械攪拌器和氮氣入口管的250mL圓底燒瓶中加入N，N’-雙芐氧羰基胱氨酸二甲酯(6.7g，0.013mol)，銅粉(2.0g，0.0315mol)和溴化銅(II)(0.2g，0.895mmol)。向該混合物中加入溴苯(15.8mL，23.56g，0.15mol)和二甲亞砜(33mL，4A分子篩干燥)。
將攪拌的混合物加熱至100℃反應18小時，采樣分析表明反應已完成。HPLC分析表明，含有88.8％的N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，而且不含有起始原料。將所得混合物冷卻到室溫，分析表明反應已經(jīng)完成。
HPLC分析顯示各種成分分別為88.8％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，2.5％芐醇，0.5％氨基甲酸甲酯，2.1％二苯硫醚和1.2％二苯二硫。
權(quán)利要求
1.一種制備S-芳基-L-半胱氨酸的方法，該方法包括將下式硫醇鹽與芳基鹵反應，
其中，M是金屬；P1是H或氨基保護基；及P2是H或羧酸保護基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中P1是氨基保護基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中P1是芐氧羰基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中P2是羧基保護基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中P2是甲基。
6.權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中M是銅。
7.權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中所說芳基鹵是溴苯。
8.權(quán)利要求1-7任一項的方法，該方法還包括使用選自下列的反應溶劑二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
9.權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所說硫醇鹽采用以下方法制備將可任選被保護的半胱氨酸或胱氨酸與選自金屬，金屬氧化物，金屬鹽或它們的混合物的偶合劑反應，如果需要，可在氧化劑存在下進行所述反應。
10.權(quán)利要求9的方法，其中起始原料是胱氨酸，偶合劑是銅，并且該偶合劑可任選與溴化銅和/或溴化亞銅結(jié)合使用。
11.權(quán)利要求10的方法，其中用溴作為氧化劑。
12.權(quán)利要求9的方法，其中起始原料是半胱氨酸，偶合劑是金屬氧化物，優(yōu)選銅的氧化物。
13.一種制備對映體過量超過約96％的S-芳基半胱氨酸的方法，該方法包括將下式所示的化合物與芳基硫酚在堿存在下進行反應，
其中，X是鹵原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；P1是氨基保護基；及P2是羧基保護基。
14.權(quán)利要求13的方法，該方法還包括使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所說相轉(zhuǎn)移催化劑選自TCMC，TBAB和TBPB。
16.權(quán)利要求13-15任一項所述的方法，其中所說氨基保護基選自氨基甲酸甲酯和芐氧羰基。
17.權(quán)利要求13-16任一項所述的方法，其中所說羧基保護基是甲酯基。
18.權(quán)利要求13-17任一項所述的方法，其中所說堿選自氫氧化鈉，碳酸氫鈉和碳酸鉀。
19.權(quán)利要求13-18任一項所述的方法，該方法還包括使用選自甲苯，乙酸乙酯或它們的混合物的溶劑。
20.用權(quán)利要求1-19任一項所述的方法制備的對映體過量超過96％的S-芳基-L-半胱氨酸。
21.N，N’-雙-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲?；?-胱氨酸二甲酯。
22.N-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯。
23.N，N’-雙-甲氧羰基-胱氨酸二甲酯。
24.N-甲氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了對映體過量超過約96%的S－芳基半胱氨酸的制備方法。本發(fā)明特別提供了由胱氨酸,半胱氨酸或絲氨酸制備S－芳基半胱氨酸的對映選擇性方法。
文檔編號C07B61/00GK1245165SQ9911125
公開日2000年2月23日 申請日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月29日
發(fā)明者J·D·布朗, R·R·道爾, P·J·哈林頓, D·A·約翰斯頓, H·N·翰特里, G·K·羅威, R·J·托普平 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司