專利名稱：整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成方法以及它們作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的用途。更具體地講，本發(fā)明的化合物為整聯(lián)蛋白受體ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗劑，可以用于抑制骨吸收，治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動脈粥樣硬化癥、炎癥、傷口愈合、病毒性疾病、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
背景技術(shù)：
人們認(rèn)為通過作用于整聯(lián)蛋白受體可以介導(dǎo)多種疾病和紊亂，因此整聯(lián)蛋白受體拮抗劑為一類有用的藥物。整聯(lián)蛋白受體為異源二聚體的跨膜蛋白，通過該蛋白細(xì)胞可以與胞外基質(zhì)和其它細(xì)胞連接并傳送(見S.B.Rodan和G.A.Rodan的“整聯(lián)蛋白在破骨細(xì)胞中的作用”，Journal of Endocrinology，第154卷，S47-S56(1997)，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，在此的化合物可以用于抑制骨吸收。通過稱為破骨細(xì)胞的細(xì)胞的作用可以介導(dǎo)骨吸收。破骨細(xì)胞為直徑約達(dá)400mm的大的多核細(xì)胞，它們可以吸收脊椎動物的礦化組織，主要是碳酸鈣和磷酸鈣。破骨細(xì)胞為活性的游動細(xì)胞，它們可以沿骨表面遷移，并且可以與骨結(jié)合，分泌需要的酸和蛋白酶，從而引起該骨中礦化組織的有效吸收。更具體地講，人們認(rèn)為破骨細(xì)胞至少以兩種生理狀態(tài)存在，即以分泌態(tài)和遷移或游動態(tài)存在。當(dāng)為分泌態(tài)時(shí)，破骨細(xì)胞為扁平的，可以通過緊密附著區(qū)(密封區(qū))而附著于骨基質(zhì)上，成為高極化的，形成皺褶緣并分泌溶酶體酶和質(zhì)子以吸收骨。破骨細(xì)胞在骨表面的粘附作用為骨吸收的重要的起始步驟。當(dāng)為遷移或游動態(tài)時(shí)，這些破骨細(xì)胞可以遷移通過骨基質(zhì)，在它們再次附著于骨之前它們不參與骨吸收。
整聯(lián)蛋白與破骨細(xì)胞的附著、活化和遷移有關(guān)。在破骨細(xì)胞如在大鼠、雛雞、小鼠和人的破骨細(xì)胞中最豐富的整聯(lián)蛋白為稱為ανβ3的整聯(lián)蛋白受體，據(jù)認(rèn)為該受體在骨中與含有RGD序列的基質(zhì)蛋白相互作用。ανβ3抗體可以在體外阻斷骨吸收表明該整聯(lián)蛋白在吸收過程中起著關(guān)鍵的作用。日益增加的證據(jù)表明ανβ3配體在體內(nèi)可以有效地用于抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的哺乳動物骨吸收。
目前公眾所關(guān)心的重要的骨疾病為骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、由于骨質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)減少、牙周病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周侵蝕、佩吉特病、固定術(shù)誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。所有這些疾病的特征均在于骨質(zhì)丟失，這是由于骨吸收(即分解)和骨形成之間的失調(diào)所致，而這種骨丟失將以平均每年約14％的速率持續(xù)整個(gè)一生。然而，位置不同，骨更新速率也不同；例如在脊椎動物的小粱骨和領(lǐng)骨的牙槽骨中比長骨的皮質(zhì)中高。骨丟失的可能性直接與更新有關(guān)，在絕經(jīng)后脊椎動物中每年可達(dá)5％以上，該狀態(tài)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。
在美國，目前約有2千萬人由于骨質(zhì)疏松具有可檢測到的脊椎的骨折。此外，每年約有250，000人由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致髖骨骨折。這種臨床狀況與前兩年12％死亡率有關(guān)，同時(shí)骨折后30％的患者需要家庭護(hù)理。
用抑制骨吸收的藥物治療對于患有所有上述疾病的個(gè)體均是有益的。
此外，人們發(fā)現(xiàn)ανβ3配體可以用于治療和/或抑制再狹窄，即心臟瓣膜校正手術(shù)后狹窄的復(fù)發(fā)、動脈粥樣硬化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和血管生成(即新血管的形成)。而且，人們假定腫瘤的生長依賴于充足的血液供應(yīng)，而血液供應(yīng)又依賴于新的血管生長為腫瘤；因此，對于血管生成的抑制在動物模型中可以引起腫瘤消退(見Harrison’s Principles of Internal Medicine，第12版，1991，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。所以，可以抑制血管生成的ανβ3拮抗劑可以通過抑制腫瘤的生長用于癌癥治療(見Brooks等Cell，791157-1164(1994)，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。
再者，本發(fā)明的化合物也可以通過作為整聯(lián)蛋白受體ανβ5的拮抗劑來抑制新血管生成。已經(jīng)證明ανβ5的單克隆抗體可以抑制家兔角膜和雛雞尿囊絨膜模型中VEGF誘導(dǎo)的血管生成(見M.C.F Friedlander等Science2701500-1502(1995)，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。因此，拮抗ανβ5的化合物可以用于治療和預(yù)防黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
此外，本發(fā)明的化合物通過作為整聯(lián)蛋白受體ανβ6的拮抗劑可以抑制血管生成和炎癥，所述ανβ6受體可以在傷口愈合的較后階段表達(dá)并且一直表達(dá)直至傷口閉合(見Christofidou-Solomidou等“Expression and Function of Endothelial Cell αν Integrin Receptors inWound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID MiceChimeras，American Journal of Pathology，第151卷，第4期，第975-983頁(1997年10月)，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。人們假定ανβ6在血管生成的較后階段在血管系統(tǒng)的重建中起作用。而且，ανβ6也參與上皮炎癥的調(diào)節(jié)，并且由對局部損傷或炎癥的反應(yīng)誘導(dǎo)(見Xiao-Zhu Huang等“Inactivation of the Integrin β6 Subunit GeneReveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in theLungs and Skin”，Journal of Cell Biology，第133卷，第4期，第921-928頁(1996年5月)，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考)。因此，可以拮抗ανβ6的化合物可以通過抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移用于治療或預(yù)防癌癥。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以拮抗ανβ3和ανβ5受體。這些被稱為“ανβ3/ανβ5雙重拮抗劑”的化合物可以用于抑制骨吸收、治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動脈粥樣硬化癥、炎癥、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
此外，本發(fā)明的某些化合物可以用作ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受體拮抗劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ3受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ5受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ6受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ3/ανβ5雙重受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用作ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而在需要的哺乳動物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供化合物和藥用組合物，它們可以用于抑制骨吸收、再狹窄、動脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于治療骨質(zhì)疏松的化合物和藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于抑制骨吸收、再狹窄、動脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療骨質(zhì)疏松的方法。
所有這些目的及其它目的從下列詳述中顯而易見。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及具有選自下列的結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z為具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-10元單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；且R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p
氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C=C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，
芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；珻1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；珻1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺酰基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，芳基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；?，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，
芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成羰基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，且前提是對每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立地選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R10和R12與它們所連接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)v獨(dú)立為0-2的整數(shù)。
2．選自下列結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求1的化合物， 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；X為具有1或2個(gè)氮原子的6元單環(huán)芳族環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，或9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中所述多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的。
3．具有下面結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求2的化合物， 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；和X選自 4．具有下列結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求3的化合物 5．權(quán)利要求4的化合物，其中X為 6．權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自
C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基，氨基羰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R10和R12與它們所連接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；
每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)v獨(dú)立為0-2的整數(shù)。
本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。
本發(fā)明也涉及通過給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而在需要的哺乳動物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法。
本發(fā)明也涉及通過給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而抑制骨吸收、再狹窄、動脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、傷口愈合、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的方法。
本發(fā)明也涉及通過給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物從而治療骨質(zhì)疏松的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以由選自下列的結(jié)構(gòu)式代表 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中所述多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，和-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z為具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-10元單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述3-10元單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，其中，Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；且R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；珻1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；?，C1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺?；?芳基C1-8烷基)p氨基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；珻1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成羰基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，且前提是對每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，
羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，
芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基，其中R7和R8的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，且前提是對每個(gè)R7和R8進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R7和R8的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；R9選自氫，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亞甲基，和
C1-8二烷氨基羰基亞甲基；R10、R11、R12和R13分別獨(dú)立選自氫，C1-8烷基，芳基，鹵素，羥基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，羥基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；?，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺酰基，C1-8烷基氨基磺?；?，(芳基)p氨基磺?；?br> (芳基C1-8烷基)p氨基磺?；?，C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；蓟鵆1-6烷基羰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，芳基C1-6烷硫基羰基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基，氨基羰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R10和R12與它們所連接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)v獨(dú)立為0-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物由選自下列的結(jié)構(gòu)式代表 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代。
在本發(fā)明該實(shí)施方案的一類中，化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代。
在本發(fā)明該類的一個(gè)亞類中，化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表 在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選X為具有1或2個(gè)氮原子的6元單環(huán)芳族環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，或者9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中所述多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的。
更優(yōu)選，X選自 最優(yōu)選X為 在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
更優(yōu)選Y選自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
最優(yōu)選Y為(CH2)m或(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R1和R2選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
更優(yōu)選，R1和R2選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R3選自氫，氟代，三氟甲基，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷氨基羰基，氨基羰基，和氨基羰基C1-6烷基。
更優(yōu)選R3選自氟代，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，和芳基氨基羰基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R4選自氫，芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺?；蓟酋；?，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基羰基，C1-8烷基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，和C1-8烷氧基羰基。
更優(yōu)選R4選自氫，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；?，和芳基C1-6烷基磺?；?br> 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6分別獨(dú)立選自氫，芳基，C1-8烷基，
芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
在本發(fā)明的該實(shí)施方案的一類中，R6為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
在本發(fā)明的該類的一個(gè)亞類中，R6、R7和R8各自為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7和R8分別獨(dú)立選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基。
在本發(fā)明的該實(shí)施方案的一類中，R8為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
在本發(fā)明該類的一個(gè)亞類中，R5、R6和R8分別為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R9選自氫、甲基和乙基。
更優(yōu)選R9為氫。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R10、R11、R12和R13分別獨(dú)立選自氫、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選m為0-4的整數(shù)，更優(yōu)選為0-3。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選n為0-4的整數(shù)，更優(yōu)選為0-3。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選r為1-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選s為0-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選t為0-2的整數(shù)，更優(yōu)選為0-1。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選v為0。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述化合物相應(yīng)于下式，在R5和R6所連接的碳原子上具有指定的立體化學(xué) 其中取代X、Y、Z、R1、R2R9、R10、R11、R12和R13以及下標(biāo)a、m、n、p、r、s、t和v與上述定義相同。
可以用作整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的本發(fā)明化合物的非限定性說明實(shí)例為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基 }-戊-4-烯酸； 3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基 }丙酸； 3(S)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
本發(fā)明另外的示例為選自下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基 }-丙酸； 3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
另外的示例為下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
當(dāng)用于醫(yī)療中時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。包括在術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”中的鹽指本發(fā)明化合物的非毒性鹽，它們一般是通過使游離堿與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)來制備。代表性的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽／磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。而且，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。
本發(fā)明的化合物可能具有手性中心，因此可以以外消旋物、外消旋混合物、非對映體混合物以及單獨(dú)的非對映體存在，或者作為對映體存在，所有這些異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。因此，當(dāng)化合物為手性化合物時(shí)，基本上不含其它物質(zhì)的單獨(dú)的對映體或非對映體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，另外還包括兩種對映體的所有混合物。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的有本發(fā)明化合物的多晶型和水合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般而言，此類前體藥物為本發(fā)明化合物的官能衍生物，它們在體內(nèi)可以容易地轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給予”將包括用特別公開的化合物或者用沒有特別公開但是在給予患者后可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物來治療所述的各種疾病。篩選和制備適當(dāng)?shù)那绑w藥物衍生物的常規(guī)方法述于如由H.Bundgaard，Elsevier 1985年編輯的“前體藥物的設(shè)計(jì)”中，在此引入其全部內(nèi)容作參考。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
術(shù)語“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動物或人類中產(chǎn)生生物或醫(yī)療反應(yīng)的由研究者或醫(yī)師所尋求的藥物或藥用物質(zhì)的量。
在此所用的術(shù)語“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指可以與ανβ3受體、ανβ5受體或ανβ6受體結(jié)合并產(chǎn)生拮抗作用的化合物，或者指可以與這些受體的組合結(jié)合并產(chǎn)生拮抗作用的化合物(如ανβ3/ανβ5雙重受體拮抗劑)。
在此所用的術(shù)語“骨吸收”指破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)的過程。
在此所用的術(shù)語“烷基”指1-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷烴(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。
術(shù)語“鏈烯基”指2-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語“炔基”指2-10個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈炔烴。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3-8個(gè)總碳原子或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的環(huán)狀烷烴(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
在此所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O或S的雜原子的3-8元完全飽和的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌嗪基。
在此所用的術(shù)語“烷氧基”指特定碳原子數(shù)目(如C1-5烷氧基)或該范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷氧化物(即甲氧基、乙氧基等)。
在此所用的術(shù)語“芳基”指含有至少1個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中所述單環(huán)或多環(huán)環(huán)系含有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中所述單環(huán)或多環(huán)環(huán)系為未取代的或者為被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代的氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、二氫苯并呋喃基、苯并(1，3)二氧戊環(huán)、噁唑基、異噁唑基和噻唑基，它們?yōu)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8炕基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-4個(gè)上述取代基一、二、三或四取代的；更優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-3個(gè)上述取代基一、二或三取代的；最優(yōu)選所述芳基為未取代的、被1-2個(gè)上述取代基一或二取代的。
當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或它們的任一前綴根出現(xiàn)于取代基的名稱(如芳基C0-8烷基)中時(shí)，將其解釋為包括在上述“烷基”和“芳基”中所給定的限制。碳原子的指定數(shù)目(如C1-10)單獨(dú)指烷基或環(huán)烷基部分或較大的取代基(其中烷基作為前綴根出現(xiàn))的烷基部分的碳原子的數(shù)目。
術(shù)語“芳烷基”和“烷芳基”包括烷基與上述定義相同的烷基部分并且包括其中芳基與上述定義相同的芳基部分。芳烷基的實(shí)例包括(但不限于)芐基、氟代芐基、氯代芐基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基、氯代苯乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷芳基的實(shí)例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R2取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成羰基。在此種情況下，在產(chǎn)生的化合物中R3所連接的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子的限制不適用。而且，在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)兩個(gè)R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明的化合物中，R5和R6可以與它們所連接的碳原子一起形成羰基。在此種情況下，在產(chǎn)生的化合物中R5和R6所連接的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子的限制不適用。
當(dāng)取代基R7和R8包括定義C0(如C0-8烷基)時(shí)，當(dāng)C為0時(shí)由C0所修飾的基團(tuán)在所述取代基中不存在。同樣，當(dāng)變量m、n、t或v為0時(shí)，那么由這些變量修飾的基團(tuán)不存在，如當(dāng)t為0時(shí)，基團(tuán)“-(CH2)tC≡CH”為“-C≡CH”。此外，當(dāng)p為0、1或2時(shí)，取代基“(C1-6烷基)p氨基”分別指氨基、C1-6烷氨基和C1-6二烷氨基。當(dāng)指C1-6二烷氨基時(shí)，所述兩個(gè)C1-6烷基可以相同(如二甲氨基)或不同(如N(CH3)(CH2CH3))。同樣，當(dāng)p為0、1或2時(shí)，取代基“(芳基)p氨基”或[“(芳基C1-6烷基)p氨基”]分別指氨基、芳氨基和二芳氨基，[或者分別指氨基、芳基C1-6烷氨基或二(芳基C1-6烷基)氨基]，二芳氨基[或二(芳基C1-6烷基)氨基]取代基中的芳基[或芳基C1-6烷基]可以相同或不同。
在本發(fā)明的化合物中，R10和R12可以與它們所連接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R1取代基所取代的。
術(shù)語“鹵素”包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語“氧基”指氧(O)原子。術(shù)語“硫代”指硫(S)原子。術(shù)語“氧代”指“=O”。術(shù)語“羰基”指“C=O”。
術(shù)語“取代的”包括命名的取代基的多取代度。當(dāng)公開或要求多取代基部分時(shí)，所述取代的化合物可以獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)公開或要求的取代基部分單取代或多取代。獨(dú)立取代的意義是指兩個(gè)或多個(gè)取代基可以相同或不同。
在整個(gè)說明書中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法中，首先描述指定側(cè)鏈的端基部分，其次描述連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基與下式等同 在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識到應(yīng)該對各種取代基即X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13以及下標(biāo)m、n、p、r、s、t和v進(jìn)行選擇以與公知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理相符。
本發(fā)明的代表性化合物一般在亞微摩爾即對整聯(lián)蛋白受體特別是ανβ3、ανβ5和/或ανβ6受體顯示親和性。因此本發(fā)明的化合物可以用于治療需要此治療的哺乳動物由骨吸收增加引起或介導(dǎo)的骨質(zhì)疾病?？梢越o予所述哺乳動物這些化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥理上有效量以抑制哺乳動物破骨細(xì)胞的活性。
需要此治療(如預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松)時(shí)，以拮抗ανβ3受體的有效劑量給予本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明另外的示例為其中對所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ3的拮抗作用的方法。本發(fā)明的一個(gè)示例為這樣一種方法，即其中所述對ανβ3的拮抗作用選自對骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長或轉(zhuǎn)移的抑制作用。優(yōu)選所述對ανβ3的拮抗作用為對骨吸收的抑制作用。
本發(fā)明的實(shí)例為其中對所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ5的拮抗作用的方法。更具體地講，所述對ανβ5的拮抗作用選自對再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、腫瘤生長或轉(zhuǎn)移的抑制作用。
本發(fā)明的示例為其中對所述整聯(lián)蛋白受體的拮抗作用為對ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用的方法。更具體地講，所述對ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用選自對骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病、腫瘤生長或轉(zhuǎn)移的抑制作用。
本發(fā)明的示例為其中對所述整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ6的拮抗作用的方法。更具體地講，所述對ανβ6的拮抗作用選自對血管生成、炎癥反應(yīng)或傷口愈合的抑制作用。
本發(fā)明的示例為這樣一種方法，即其中所述對ανβ3的拮抗作用選自對骨吸收的抑制作用、對再狹窄的抑制作用、對血管生成的抑制作用、對糖尿病性視網(wǎng)膜病的抑制作用、對黃斑變性的抑制作用、對動脈粥樣硬化癥的抑制作用、對炎癥的抑制作用、對病毒性疾病或?qū)δ[瘤生長或轉(zhuǎn)移的抑制作用。優(yōu)選對ανβ3拮抗作用為對骨吸收的抑制作用。
更具體地講，本發(fā)明的示例為含有上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例為通過將上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)的實(shí)例為制備藥用組合物的方法，該方法包括將上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的另外的示例為治療和/或預(yù)防需要治療的哺乳動物由整聯(lián)蛋白受體拮抗作用所介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的上述任何化合物。優(yōu)選所述疾病選自骨吸收、骨質(zhì)疏松、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動脈粥樣硬化癥、炎癥、病毒性疾病、癌癥、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。更優(yōu)選，所述疾病選自骨質(zhì)疏松和癌癥。最優(yōu)選所述疾病為骨質(zhì)疏松。
更具體地講，本發(fā)明的示例為在需要的哺乳動物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。優(yōu)選對所述整聯(lián)蛋白的拮抗作用為對ανβ3的拮抗作用；更具體地講，所述對ανβ3的拮抗作用選自對骨吸收的抑制作用、對再狹窄的抑制作用、對動脈粥樣硬化癥的抑制作用、對血管生成的抑制作用、對糖尿病性視網(wǎng)膜病的抑制作用、對黃斑變性的抑制作用、對炎癥的抑制作用、對病毒性疾病的抑制作用或?qū)δ[瘤生長或轉(zhuǎn)移的抑制作用。最優(yōu)選，所述對ανβ3的拮抗作用為對骨吸收的抑制作用?；蛘撸瑢λ稣?lián)蛋白的拮抗作用為對ανβ5的拮抗作用、對ανβ6的拮抗作用或ανβ3、ανβ5及ανβ6的混合拮抗作用。對ανβ5拮抗作用的實(shí)例為對再狹窄、動脈粥樣硬化癥、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病或腫瘤生長的抑制作用。對ανβ6雙重拮抗作用的實(shí)例為對血管生成、炎癥反應(yīng)以及傷口愈合的抑制作用。
本發(fā)明的另外的實(shí)例為在需要的哺乳動物中抑制骨吸收以及治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。
本發(fā)明的另外的實(shí)例為治療需要的哺乳動物的惡性高鈣血癥、由于骨質(zhì)轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)減少、牙周病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周侵蝕、佩吉特病、固定術(shù)誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少和糖皮質(zhì)激素治療的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的上述任何化合物或任何藥用組合物。
更具體地講，本發(fā)明的示例為上述任何化合物在用于需要的哺乳動物中治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物制備中的用途。本發(fā)明的另外的示例為上述任何化合物在治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物制備中的用途骨吸收、腫瘤生長、癌癥、再狹窄、動脈粥樣硬化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病和/或血管生成。
本發(fā)明另外的示例為組合物，這些組合物還含有選自下列的活性組分a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，c)細(xì)胞毒／抗增生劑，d)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，e)表皮衍生的生長因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長因子或血小板衍生的生長因子抑制劑，f) VEGF抑制劑，g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tek/Tie-2或Tie-1抑制劑，h)組織蛋白酶K抑制劑，和i)異戊二烯化抑制劑，如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或法尼基/香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶雙重抑制劑；及其混合物(見B.Millauer等“Dominant-Negative Inhibition ofFlk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo”，CancerResearch，56，1615-1620(1996)，在此引入其全部內(nèi)容作參考)。
優(yōu)選所述活性組分選自a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，和c)組織蛋白酶K抑制劑；及其混合物。
此類雙膦酸化合物的非限定性實(shí)例包括阿侖膦酸化合物、依替膦酸化合物、帕米膦酸化合物、利塞膦酸化合物、ibandronate及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。具體優(yōu)選的雙膦酸化合物為阿侖膦酸化合物，特別是阿侖膦酸單鈉三水合物。
雌激素受體調(diào)節(jié)劑的非限定性實(shí)例包括雌激素、progesterin、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬和他莫昔芬。
細(xì)胞毒/抗增生劑的非限定性實(shí)例為紫杉酚、長春新堿、長春堿和多柔比星。
以前稱為組織蛋白酶O2的組織蛋白酶K為半胱氨酸蛋白酶，并且在PCT國際申請公布號WO 96/13523(1996年5月9日公布)、美國專利號5，501，969(1996年3月3日授權(quán))和美國專利號5，736，357(1998年4月7日授權(quán))中有介紹，在此引入所用這些公開的內(nèi)容作參考。半胱氨酸蛋白酶(具體地講為組織蛋白酶)與多種疾病有關(guān)，如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)重建。在酸性pH下，組織蛋白酶可以降解Ⅰ型膠原蛋白。組織蛋白酶抑制劑可以通過抑制膠原纖維的降解從而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，因此可以用于治療骨吸收疾病如骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物與一種或多種藥物聯(lián)合用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松。例如，可以將本發(fā)明的化合物與有效量的其它藥物如有機(jī)雙膦酸化合物、雌激素受體調(diào)節(jié)劑或組織蛋白酶K抑制劑聯(lián)合進(jìn)行有效給藥。
本發(fā)明的另外的示例為治療需要的哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的上述化合物和一種或多種已知為細(xì)胞毒/抗增生的藥物。也可以將本發(fā)明的化合物與放療聯(lián)合給予用于治療腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
此外，可以將本發(fā)明的整聯(lián)蛋白ανβ3拮抗劑化合物與生長激素促分泌素聯(lián)合有效地給予用于鈣或磷酸鹽代謝疾病以及相關(guān)疾病的治療或預(yù)防。這些疾病包括可以得益于骨吸收減少的那些疾病。骨吸收的減少可以改善吸收和形成之間的平衡、減少骨丟失或?qū)е鹿琴|(zhì)增加。骨吸收的減少可以緩解與溶骨損害有關(guān)的疼痛并減少這些損害的發(fā)生率和/或增長。這些疾病包括骨質(zhì)疏松(包括雌激素缺乏、固定術(shù)、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以及老年性骨質(zhì)疏松)、骨營養(yǎng)不良、佩吉特病、骨化肌炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、惡性高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性骨疾病、牙周病、膽石病、腎石病、尿石病、尿結(jié)石、動脈硬化(硬化癥)、關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、神經(jīng)炎和手足搐搦。骨吸收增加可能伴隨病理性血漿高鈣濃度和高磷酸鹽濃度，通過該種治療可以緩解。同樣，本發(fā)明可以用于增加生長激素缺乏的患者的骨質(zhì)量。因此，優(yōu)選的組合為同時(shí)或交替用本發(fā)明的ανβ3受體拮抗劑和生長激素促分泌素治療，任選包括含有有機(jī)雙膦酸化合物(優(yōu)選阿侖膦酸單鈉三水合物)的第三種組分。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以將所述組合的單獨(dú)的組分在治療期間在不同的時(shí)間分開給予或者以分開或單組合形式同時(shí)給予。因此應(yīng)該將本發(fā)明理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，術(shù)語“給予”也如此解釋?？梢岳斫庥糜谥委熣?lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的本發(fā)明的化合物與其它藥物的聯(lián)合范圍在原則上包括與用于治療骨質(zhì)疏松的任何藥用組合物的任何組合。
在此所用的術(shù)語“組合物”意欲包括這樣一種產(chǎn)物，即它包括特定量的特定組分以及由特定量的特定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
可以以下列口服劑型給予本發(fā)明的化合物片劑、膠囊劑(每種包括緩釋或控釋制劑)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑。同樣也可以以下列形式給予靜脈(大劑量或輸注)、腹膜內(nèi)、局部(如滴眼劑)、皮下、肌內(nèi)或透皮(如貼劑)形式、所有制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的形式?？梢詫⑺栌行У嵌拘粤康幕衔镉米鳓力挺?拮抗劑。
根據(jù)下列各種因素選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案，這些因素包括所述患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況；所治療的疾病的嚴(yán)重性；給藥的途徑；該患者的腎和肝功能以及所使用的具體化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師可以容易地決定并使用預(yù)防、對抗或阻止所述疾病的發(fā)展的所需的藥物的有效量。
當(dāng)用于需要的效果時(shí)，本發(fā)明的口服劑量為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg(mg/kg/天)，優(yōu)選0.01至10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1至5.0mg/kg／天。用于口服時(shí)，最好以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100mg和500mg的活性組分的片劑形式提供組合物，可根據(jù)所治療的患者的癥狀進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物一般含有約0.01mg至約500mg活性組分，優(yōu)選約1mg至約100mg活性組分。用于靜脈時(shí)，最優(yōu)選的劑量為約0.1至約10mg/kg/min，以恒速輸注。最好將本發(fā)明的化合物以單日劑量給予，或者將總?cè)談┝恳悦咳諆纱?、三次或四次的分劑量給予。而且，可以將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以下列形式給予通過局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體以鼻內(nèi)形式或者采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式通過透皮途徑。當(dāng)以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給予時(shí)，給予的劑量在整個(gè)劑量方案期間當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)介紹的化合物可以構(gòu)成所述活性組分，并且一般以與根據(jù)給藥的目的劑型(即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等)適當(dāng)選擇的適合的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(在此統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))的混合物形式來給予，并且與常規(guī)制藥實(shí)踐相符。
例如，當(dāng)以片劑或膠囊劑形式口服給藥時(shí)，可以將所述活性藥物組分與下列口服、非毒性、藥學(xué)上可接受的惰性載體混合如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維索、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；當(dāng)以液體形式口服給藥時(shí)，可以將口服藥物組分與任何口服、非毒性、藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。另外需要時(shí)，也可以將適當(dāng)?shù)恼澈蟿櫥瑒?、崩解劑和著色劑加入到上述混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給予本發(fā)明的化合物，這些形式為如小單室囊泡、大單室囊泡以及多室囊泡?？梢杂酶鞣N磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。
也可以使用單克隆抗體作為單個(gè)載體來傳遞本發(fā)明的化合物，其中所述化合物分子偶聯(lián)于載體上。也可以使本發(fā)明的化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺-苯酚或棕櫚?；〈木垩跻蚁?聚賴氨酸。另外本發(fā)明的化合物也可以與一類生物可降解聚合物偶聯(lián)用于獲得藥物的控釋，所述生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
在下列流程及實(shí)施例中，各種試劑符號和縮寫具有下列意義AcOH 乙酸。BH3·DMS硼烷·二甲硫。BOC(Boc)叔丁氧基羰基。BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻。CBZ(Cbz)羰基芐氧基或芐氧基羰基。CDI 羰基二咪唑。CH2Cl2二氯甲烷。CH3CN 乙腈。CHCl3 氯仿。DBA 雙(二亞芐基)丙酮。DEAD偶氮二羧酸二乙酯。DIAD偶氮二羧酸二異丙酯。DIBAH或DIBAL-H二異丁基氫化鋁。DIPEA 二異丙基乙胺。DMAP 4-二甲氨基吡啶。DME 1，2-二甲氧基乙烷。DMF 二甲基甲酰胺。DMSO 二甲基亞砜。DPPF 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。DPFN 3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒硝酸鹽。EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。EtOAc 乙酸乙酯。EtOH 乙醇。HOAc 乙酸。HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑。HOBT 1-羥基苯并三唑。IBCF 氯代甲酸異丁酯。LDA 二異丙基氨化鋰。MeOH 甲醇。MMNG 1，1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍。NEt3 三乙胺。NMM N-甲基嗎啉。PCA·HCl 吡唑甲脒鹽酸鹽。Pd/C 披鈀炭催化劑。Ph苯基。pTSA 對-甲苯磺酸。TEA 三乙胺。TFA 三氟乙酸。THF 四氫呋喃。TLC 薄層層析。TMEDAN，N，N’N’-四甲基乙二胺。TMS 三甲基甲硅烷基。
根據(jù)下列流程和實(shí)施例的方法，采用適當(dāng)?shù)脑峡梢灾苽浔景l(fā)明的新化合物，并通過下列具體實(shí)施例進(jìn)一步說明。然而，不應(yīng)該將在這些實(shí)施例中示例的化合物解釋為構(gòu)成本發(fā)明的唯一類別。下列實(shí)施例進(jìn)一步說明制備本發(fā)明化合物的詳細(xì)方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地理解可以改變下列制備方法的條件和過程來制備這些化合物。除特別指明外，所有溫度均為攝氏度。
下列流程和實(shí)施例描述了制備本發(fā)明的代表性化合物的方法。另外通過采用在PCT國際申請公布號WO 95/32710(1995年12月7日公布)和WO 95/17397(1995年6月29日公布)的詳細(xì)方法(在此引入此兩個(gè)公開內(nèi)容作參考)并結(jié)合其中所包括的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地制備在此所要求的本發(fā)明的其它化合物。另外，關(guān)于可以用作本發(fā)明化合物的C-末端的β-丙氨酸的合成方法的綜述可參見Cole，D.C.的Recent Stereoselective Synthetic Approaces to β-Amino Acids，Tetrahedron，1994，50，9517-9582；Juaristi，E等的EnantioselectiveSynthesis of β-Amino Acids，Aldrichimica Acta，1994，27，3。具體地講，3-甲基-β-丙氨酸的合成方法由Duggan，M.F.等在J.Med.Chem.，1995，38，3332-3341中提出；3-乙炔基-β-丙氨酸的合成方法由Zablocki，J.A.等在J.Med.Chem.，1995，38，2378-2394中提出；3-(吡啶-3-基)-β-丙氨酸的合成方法由Rico，J.G.等在J.Org.Chem.，1993，58，7948-7951中提出；2-氨基-和2-甲苯磺酰氨基-β-丙氨酸的合成方法由Xue，C-B等在Biorg.Med.Chem.Letts.，1996，6，339-344中提出。在該段中所述的參考文獻(xiàn)均通過引入作為參考。 于0℃，用40分鐘向氫化鈉(2.77g，115.6mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中加入3-溴代苯酚1-1的二甲基甲酰胺(40ml)溶液。加入完畢后，將該溶液再攪拌30分鐘。然后用無水溴代乙醛縮二乙醇(17.36g，115.6mmol)進(jìn)行處理。于100℃將該溶液加熱8小時(shí)，冷卻至室溫，用乙醚(3×200ml)萃取。用10％氫氧化鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到為黃色油狀物的1-2。
TLC Rf=0.4(10％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.19-7.05(m，3H)，6.85(d，1H)，4.81(t，1H，J=6.8 Hz)，3.99(d，2H，J=6.8 Hz)，3.71(m，4H)，1.22(t，6H，J=7.1 Hz)。
6-溴代-苯并呋喃(1-3)向上述縮醛1-2的甲苯(200ml)溶液中加入多磷酸(20g)。將該雙相混合液加熱至100℃并于該溫度下攪拌4小時(shí)。將該混合液冷卻至室溫，傾至冰中，用乙醚(2×200ml)萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(100％己烷)，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物1-3。
TLC Rf=0.3(100％己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J=2.1 Hz)，7.46(d，1H，J=8.4 Hz)，7.36(dd，1H，J=8.1，1.5 Hz)，6.75(dd，1H，J=7.1，0.9 Hz)。
3-苯并呋喃-6-基丙烯酸乙酯(1-4)在密封的試管中將6-溴代-苯并呋喃1-3(1.74g，8.79mmol)、丙烯酸乙酯(1.09g，10.98mmol)、乙酸鈀(0.099g，0.44mmol)、三-o-甲苯基膦(0.268g，0.880mmol)和乙酸鈉(3.60g，43.9mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)中的混合液加熱至100℃ 4小時(shí)。將該混合液冷卻至室溫，用水稀釋，用乙醚(2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到為灰白色固體的酯1-4。
TLC Rf=0.3(10％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.78(d，1H，J=15.9 Hz)，7.68(d，1H，J=2.4 Hz)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.4 Hz)，7.43(dd，1H，J=9.0，1.5 Hz)，6.78(m，1H)，6.47(d，1H，J=15.9 Hz)，4.27(q，2H，J=7.2 Hz)，1.34(t，3H，J=7.2 Hz)。
3(S)-苯并呋喃-6-基-3-[芐基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-丙酸乙酯(1-5)于0℃，用正丁基鋰(2.52ml，2.5M在己烷中的溶液)處理N-芐基-α-(R)-甲基芐胺(1.32g，6.30mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。于0℃將所得溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入丙烯酸酯1-4(0.681g，3.15mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，去除冷卻浴。使該混合液溫?zé)嶂潦覝?，用乙?2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物的β-氨基酯1-5。
TLC Rf=0.8(10％乙醇/二氯甲烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.22(m，9H)，7.59(s，1H)，4.58(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(q，2H，J=7.1 Hz)，3.72(m，2H)，2.62(m，2H)，1.21(d，3H，J=7.2 Hz)，1.03(t，3H，J=7.1Hz)。
3(S)-氨基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯(1-6)用氫氣使二芐胺1-5(1.19g，2.78mmol)的乙醇/水/乙酸(26ml/3ml/1.0ml)的混合液脫氣并用氫氧化鈀(1.19g)處理。將該混合液置于1atm氫氣下。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液并通過硅藻土過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到為白色固體的酯1-6。
TLC Rf=0.25(10％乙醇/二氯甲烷)其三氟乙酸鹽的1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.25(d，1H，J=8.1 Hz，)，6.88(m，1H)，7.66(s，1H)，6.82(s，1H)，4.58(m，3H)，4.12(m，2H)，3.30(m，1H)，3.19(m，2H)，2.98(m，2H)，1.11(t，3H，J=7.2 Hz)。
流程2 4-氧代-戊酸甲氧基-甲基-酰胺(2-1)于0℃，向攪拌的乙酰丙酸(30g，0.258mol)的氯仿(850ml)溶液中加入三乙胺(43.2ml，0.310mol)，接著用15分鐘加入氯代甲酸異丁酯(37ml，0.284mol)。30分鐘后，加入三乙胺(57.6ml，0.413mol)，隨后分5份用5分鐘加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(37.8g，0.387mol)。產(chǎn)生劇烈氣泡，使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使該混合液濃縮為濕的固體，將其在500ml乙酸乙酯中制成淤漿，用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色油狀物的2-1。
TLC Rf=0.42(硅膠，1∶1氯仿/乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，3.18(s，3H)，2.65-2.95(m，4H)，2.21(s，3H)。
N-甲氧基-N-甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙酰胺(2-2)向2-1(38g，0.239mol)的500ml苯溶液中加入乙二醇(17.3ml，0.310mol)和對-甲苯磺酸(1g)。于回流下將該混合液加熱2小時(shí)，同時(shí)共沸去除水。冷卻后，用200ml飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色油狀物的2-2。
TLC Rf=0.62(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.95(m，4H)，3.68(s，3H)，3.17(s，3H)，2.51(t，2H，J=8 Hz)，2.00(t，3H，J=6 Hz)，1.33(s，3H)。
3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙醛(2-3)于-78℃，用10分鐘向2-2(44.74g，0.22mol)的400ml四氫呋喃溶液中加入DIBAL(264ml 1M在己烷中的溶液，0.264mol)。攪拌1小時(shí)后，加入350ml 1.0M的Rochelle氏鹽和300ml乙醚，隨后去除冷卻浴。攪拌1小時(shí)后，分離有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為無色油狀物的2-3。
TLC Rf=0.80(硅膠，乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，3.50(d，1H，J=16 Hz)，2.61(d，1H，J=21 Hz)，2.48(m，1H)，2.07(t，1H，J=7 Hz)，1.33(s，3H)。二氧戊環(huán)-2-基)-丙氨基]-乙酸乙酯(2-4)于0℃，向2-3(31.7g，0.22mol)的1000ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(61.5g，0.44mol)、三乙胺(107ml，0.77mol)和NaB(OAc)3H(65.3g，0.308mol)。使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5小時(shí)。蒸發(fā)該混合液至其初始體積的三分之一，用乙酸乙酯稀釋，然后用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1氯仿/乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯依次洗脫)，得到為黃色油狀物的2-4。
TLC Rf=0.40(硅膠，乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.01(br s，1H)，4.21(m，3H)，4.03(d，1H，J=5 Hz)，3.93(m，4H)，2.62(t，2H，J=8 Hz)，1.53-1.67(m，4H)，1.29(m，6H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙基]-氨基}-乙酸乙酯(2-5)向2-4(24g，0.104mol)的100ml四氫呋喃溶液中加入痕量的DMAP、20滴三乙胺和BOC2O(23.8g，0.109mol)。4小時(shí)后，蒸發(fā)去除溶劑，得到為無色油狀物的2-5。
TLC Rf=0.38(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ4.22(m，3H)，3.93(m，4H)，3.27(m，2H)，1.63(m，4H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)，1.28(m，4H)。-乙酸乙酯(2-6)向2-5(35g，0.1mol)的600ml丙酮溶液中加入對-甲苯磺酸(1g)。于回流下將該混合液加熱2小時(shí)。冷卻后，將該混合液蒸發(fā)至其初始體積的五分之一，用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色油狀物的2-6。
TLC Rf=0.31(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ4.20(m，2H)，3.92(s，0.85H)，3.83(s，1.15H)，3.3(m，2H)，2.52(m，2H)，2.14(s，3H)，1.78(m，2H)，1.51-1.42(3s，9H)，1.28(m，3H)。二氮萘-2-基-丙基)-氨基]-乙酸乙酯(2-7)于回流下，將2-6(28g，97.4mmol)、2-氨基-3-甲酰基吡啶(15.5g，127mmol)、脯氨酸(11.2g，97.4mmol)的乙醇(250ml)溶液加熱15小時(shí)。冷卻并蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶1氯仿/乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的2-7。
TLC Rf=0.41(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.09(m，1H)，8.14(m，2H)，7.43(m，2H)，4.17(q，2H，7 Hz)，3.9(2s，2H)，3.43(q，2H，J=7 Hz)，3.07(m，2H)，2.18(m，2H)，1.42(s，9H)，1.25(m，3H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙酸乙酯(2-8)于氫氣環(huán)境下，將2-7(24.3g，65.1mmol)、氧化鉑(4g)和乙醇(130ml)的溶液攪拌6小時(shí)。過濾并蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的2-8。
TLC Rf=0.35(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(d，1H，J=6 Hz)，6.37(m，1H)，4.74(brs，1H)，4.18(q，2H，J=7 Hz)，3.9(2s，2H)，3.32(m，4H)，2.63(m，2H)，2.51(m，2H)，2.72(m，4H)，1.43(m，9H)，1.26(m，3H)。-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2-9)向2-8(1.49g，3.96mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入氫氧化鈉(4.36ml1M在水中的溶液，4.36mmol)。于50℃攪拌1小時(shí)后，加入鹽酸(4.75ml1M在水中的溶液，4.75mmol)，蒸發(fā)該混合液得到油狀殘留物。將殘留物從乙醇中蒸發(fā)三次，然后從乙腈中蒸發(fā)三次，得到黃色硬固體，在＜2mmHg真空下將其干燥2小時(shí)。然后將該殘留物在氯仿(15ml)中制成淤漿并加入三乙胺(2.75ml，19.8mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.772g，7.92mmol)、HOBT(1g)和EDC(0.91g，4.75mmol)。攪拌15小時(shí)后，將該混合液蒸發(fā)至干，將殘留物在乙酸乙酯中制成淤漿，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為黃色油狀物的2-9。
TLC Rf=0.49(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.38(m，1H)，4.81(br s，1H)，3.69(m，3H)，3.37(m，4H)，3.18(s，3H)，2.64(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，4H)，1.44(m，9H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙醛(2-9A)于-78℃，用20分鐘向攪拌的2-9(11.0g，28.0mmol)和四氫呋喃(300ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M/己烷，42ml，42mmol)。1.0小時(shí)后，加入300ml 1.0M Rochelle氏鹽，隨后去除冷卻浴。將該混合液攪拌1.0小時(shí)，然后用乙醚稀釋。攪拌30分鐘后，分離有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為無色油狀物的粗品醛2-9A。
TLC Rf=0.34(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)3(S)-(2-{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙氨基)-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯(2-10)將粗品醛2-9A(9.1mmol)、1-6(3.2g，11.8mmol)、粉狀分子篩(3g)和DCE(100ml)的混合液攪拌30分鐘。將該混合液冷卻至0℃，然后加入NaB(OAc)3H(2.7g，12.7mmol)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，將殘留物層析(硅膠，1-3％[10∶10∶1乙醇/氫氧化銨/水]/50∶50氯仿/乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的2-10。
TLCRf=0.23(硅膠，5％[10∶10∶1乙醇/氫氧化銨/水]/50∶50氯仿/乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.10(d，J=7.6 Hz，1H)，7.04(d，J=7.3 Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.31(d，J=7.3 Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.55(t，J=8.6 Hz，2H)，4.08(m，2H)，4.00(t，J=6.1 Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.16(m，6H)，2.68(t，J=6.4 Hz，1H)，2.59(m，3H)，2.48(t，J=7.6 Hz，2H)，1.81(m，4H)，1.39(s，9H)，1.21(m，3H)。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-丙酸乙酯(2-11)于0℃，向2-10(4.0g，7.2mmol)的二氧六環(huán)(160ml)溶液中快速通入HCl氣體10分鐘。30分鐘后，用氬氣吹洗該溶液30分鐘。濃縮該溶液，得到為黃色固體的胺2-11。
1H NMR(300 NMHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.40(d，J=7.0 Hz，1H)，7.23(d，J=7.6 Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.56(d，J=6.1 Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.04(m，2H)，3.49(m，4H)，3.19(m，4H)，2.90(m，2H)，2.79(m，2H)，2.30(m，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，5H)，1.15(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(2-12)用20分鐘，向攪拌的2-11(11.8mmol)、二氯甲烷(3ml)和20％碳酸鉀的混合液中滴加光氣(1.93M在甲苯中的溶液，6.7ml，13.0mmol)。攪拌30分鐘后，分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，將殘留物經(jīng)層析(硅膠，5-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的2-12。
TLC Rf=0.25(硅膠，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.12(d，J=7.6 Hz，1H)，7.02(d，J=7.3 Hz，1H)，6.80(d，J=7.6 Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，5.46(t，J=7.9 Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.55(t，J=8.9 Hz，2H)，4.10(q，J=7.3 Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.21(m，6H)，2.95(m，3H)，2.67(t，J=6.1 Hz，2H)，2.52(t，J=7.6 Hz，2H)，1.88(m，5H)，1.20(t，J=7.3 Hz，3H)。
3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(2-13)向2-12(2.9g，6.06mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(7.2ml，7.2mmol)。攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠，25∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨依次洗脫)，得到為白色固體的2-13。
TLC Rf=0.24(15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.55(d，J=7.3 Hz，1H)，7.18(d，J=7.6 Hz，1H)，6.81(d，J=6.1 Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.62(d，J=7.3 Hz，1H)，5.38(t，J=7.9 Hz，1H)，4.53(t，J=8.9 Hz，2H)，3.14→3.53(9H)，2.97(m，3H)，2.80(t，J=6.1 Hz，2H)，2.67(t，J=7.3 Hz，2H)，1.93(m，4H)。
3-氟代肉桂酸乙酯(3-2)向3-氟代苯甲醛3-1(18.16g，146mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯(61.2g，176mmol)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，用乙醚/己烷回蕩殘留物并過濾。濃縮濾液，然后經(jīng)硅膠塞柱純化，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脫。去除溶劑，得到為油狀物的目標(biāo)化合物3-2(約95％為反式)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t)，4.28(2H，q)，6.43(1H，d)，7.08(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.64(1H，d)。
N-芐基-(R)-α-甲基芐基-3(S)-氟代苯基-β-丙氨酸乙酯(3-3)于0℃，向N-芐基-(R)-α-甲基芐胺(33.4g，158mmol)的四氫呋喃(450ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液，99ml，158mmol)。于0℃將深紫色溶液攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，用5分鐘加入酯3-2(29.2g，150mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將該混合液傾至水中，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水依次洗滌，干燥并真空濃縮，得到油狀物。經(jīng)柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1、然后用純的乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物3-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.28(3H，d)，2.52(1H，dd)，2.62(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.72(1H，d)，3.95(2H，q)，4.44(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.1-7.5(13H，m)。
3(S)-氟代苯基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(3-4)用氬氣對N-芐基-(R)-α-甲基芐胺3-3(28.2g，69.6mmol)的乙醇(300ml)、乙酸(30ml)和水(3ml)溶液進(jìn)行脫氣30分鐘。加入炭負(fù)載的氫氧化鈀(20％干重，2.6g)，然后于氫氣環(huán)境下將該混合液攪拌2小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合液，真空去除溶劑得到油狀物。將該油狀物溶于200ml乙醚中，向該溶液中加入60ml 1N HCl的乙醚溶液得到沉淀。過濾并用乙醚/己烷洗滌固體，得到為白色固體的目標(biāo)化合物3-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 1.21(3H，t)，3.0-3.2(2H，m)，4.16(2H，q)，4.76(1H，t)，7.2-7.35(3H，m)，7.5(1H，m)。
3(S)-(3-氟代苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(3-5)采用制備2-13的方法，由3-4制備化合物3-5。
TLC Rf=0.36(15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)。
1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ7.41 (m，2H)，7.09 (m，3H)，6.54 (d，1H，J=8.2 Hz)，5.48(m，1H)，3.51(m，2H)，3.46(m，3H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，2.81(m，4H)，2.63(m，2H)，1.93(m，2H)，1.19(m，2H，J=5.1 Hz)。
流程4 3-喹啉-3-基-丙酸(4-2)于回流下，將含有喹啉-3-甲醛4-1(5g，31.8mmol)、丙二酸(3.6g，35.0mmol)和乙酸銨(5.0g，63.6mmol)的無水乙醇(125ml)溶液加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾收集產(chǎn)生的白色固體，用冷乙醇(150ml)洗滌，然后真空干燥，得到為白色固體的4-2(3.84g，17.8mmol，56％)。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.91(d，J=2 Hz，1H)，8.21(d，J=2Hz，1H)，8.12(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7 Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.73(m，2H)。
3-苯基乙酰氨基-3-喹啉-3-基-丙酸(4-3)滴加苯基乙酰氯(3.00g，19.4mmol)的25ml二氧六環(huán)溶液對0℃的4-2(3.5g，16.2mmol)和碳酸氫鈉(2.7g，32.4mmol)的50％二氧六環(huán)水溶液(100ml)中的溶液進(jìn)行處理。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌2.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，用?50ml)稀釋，用乙醚(2×100ml)洗滌。用3N HCl將水層的pH調(diào)至3，然后用二氯甲烷(3×150ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并濃縮，得到為灰白色固體的4-3。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.85(d，J=2 Hz，1H)，8.20(d，J=2 Hz，1H)，8.00(d，J=8 Hz，1H)，7.86(d，J=7 Hz，1H)，7.76(t，J=7Hz，1H)，7.52(t，J=7 Hz，1H)，7.28(m，6H)，5.53(t，J=6.8 Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.96(m，2H)。
3(S)-喹啉-3-基-丙酸二鹽酸鹽(4-6)將酸4-3(5.0g，15mmol)懸浮于水(3.5L)中，然后用1N氫氧化鈉(15ml)處理，得到澄清溶液。加入青霉素酰胺酶(Sigma，EC 3.5.1.11，10，000U)在0.1M磷酸鹽緩沖液中的溶液。用1N氫氧化鈉將該混合液的pH調(diào)至7.8，于室溫下將該溶液攪拌4天。經(jīng)HPLC定期監(jiān)測該反應(yīng)，達(dá)到50％轉(zhuǎn)化時(shí)即停止反應(yīng)。隨后，將該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用3N鹽酸將pH調(diào)至3。形成油狀黃色沉淀，過濾收集，然后用水洗滌，得到粗品4-5(1.8g，5.3mmol)。用二氯甲烷(3×500ml)萃取該濾液，又得到含有苯基乙酸的4-5。合并兩批粗品4-5，于50℃在3N鹽酸(200ml)中攪拌12小時(shí)，然后冷卻，用乙醚(2×100ml)洗滌并蒸發(fā)，得到4-6。
3(S)-喹啉-3-基-丙酸乙酯二鹽酸鹽(4-7)通過在醇制HCl中回流將拆分的酸4-6轉(zhuǎn)化為4-7。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.25(d，J=2 Hz，1H)，8.31(d，J=2 Hz，1H)，8.15(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.15(q，J=6 Hz，2H)，2.73(m，2H)，1.18(t，J=6 Hz，3H)。
3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-丙酸(4-8)采用制備2-13的方法，由4-7制備化合物4-8。
1H NMR (300 MHz，CD3OD)δ8.83(m，1H)，8.32(m，1H)，8.02(m，2H)，7.78(m，1H)，7.63(m，1H)，7.43(d，1H，J=7.3 Hz)，6.57(d，1H，J=7.3 Hz)，5.76(m，1H)，3.73(q，1H，J=8.2 Hz)，3.48(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.84-2.62(，6H)，2.10(m，1H)，1.88(m，3H)。 3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(5-2)采用制備2-13的方法，由5-1(其制備參見Zablocki等J.Med. Chem.1995，38，2378)制備化合物5-2。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.54(m，1H)，8.47(m，1H)，7.85(d，1H，J=7.9 Hz)，7.46(m，2H)，6.55(d，1H，J=7.3 Hz)，5.57(m，1H)，3.63(m，2H)，3.46(m，3H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)，2.77(m，4H)，2.60(m，2H)，2.05(m，1H)，1.93(m，3H)。
TLC(硅膠)Rf=0.09(15乙酸乙酯/10乙醇/1氫氧化銨/水)
流程6 采用流程2中所述方法，用丙氨酸乙酯代替甘氨酸乙酯制備咪唑烷環(huán)甲基化的化合物6-13。
在另外的實(shí)施方案中，采用流程2中所述方法，用所需的天然存在的或非天然存在的氨基酸制備其它的取代的咪唑烷環(huán)系化合物。
流程7
5-溴代-2-甲氧基吡啶(7-2)向氫氧化鉀(4.2g，0.075mol)的水(750ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶7-1(16.4g，0.15mol)，隨后滴加在1N溴化鉀水溶液(750ml)中的溴(24g，0.15mol)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌5小時(shí)。加入固體碳酸氫鈉至呈堿性，用氯仿(3×500ml)萃取該溶液。用10％亞硫酸氫鈉和鹽水依次洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑。所得深棕色油狀物主要為所需化合物7-2，將其直接用于下一步驟。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，6.66(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.20(1H，d)。
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(7-3)用氬氣對5-溴代-2-甲氧基吡啶7-2(74.3g，0.4mol)、丙烯酸乙酯(150ml，1.4mol)、三乙胺(150ml，1.08mol)、乙酸鈀(10g，0.045mol)和三-o-甲苯基膦(20g，0.066mol)的100ml乙腈溶液進(jìn)行脫氣10分鐘。于90℃將該混合液加熱12小時(shí)，然后真空去除揮發(fā)物。加入甲苯(300ml)，再次濃縮該混合液。加入乙醚(300ml)，通過硅膠墊過濾該混合液，用800ml乙醚洗脫。去除乙醚后，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷1∶19、1∶14和1∶9依次洗脫，得到為黃色固體的7-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t)，3.97(3H，s)，4.26(2H，q)，6.34(1H，d)，6.76(1H，d)，7.63(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.27(1H，d)。
N-芐基-(R)-α-甲基芐基-3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(7-4)于0℃，向N-芐基-(R)-α-甲基芐胺(97.5g，462mmol)的THF(750ml)溶液中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液，178.5ml，446mmol)。于0℃將深紫色溶液攪拌20分鐘，然后冷卻至-78℃，用60分鐘加入酯7-3(63.7g，308mmol)的THF(250ml)溶液。于-78℃將產(chǎn)生的溶液攪拌1小時(shí)，然后通過導(dǎo)管加入飽和的氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水依次洗滌，干燥并真空濃縮得到油狀物。經(jīng)柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1和4∶1依次洗脫)，得到含有N-芐基-(R)-α-甲基芐胺的油狀物7-4。將該油狀物溶于5％的乙酸水溶液中，用乙醚(4×)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，去除溶劑，得到目標(biāo)化合物7-4。
1H NMR (300 MHz， CDCl3)δ1.08(3H，t)，1.27(3H，d)，2.52(1H，dd)，2.62(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.70(1H，d)，3.93(3H，s)，3.95(2H，m)，4.41(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.15-7.45(10H，m)，7.64(1H，dd)，8.15(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(7-5)向用氬氣脫氣的酯7-4(70g)的乙醇(250ml)、乙酸(25ml)和水(2ml)溶液中加入20％炭負(fù)載的氫氧化鈀。將該混合液置于氫氣環(huán)境下，將產(chǎn)生的混合液攪拌24小時(shí)。通過硅藻土過濾(用乙酸乙酯洗滌)后，真空去除溶劑，得到蠟狀固體。將其溶于200ml水中，用乙醚(2×200ml)萃取。然后用固體碳酸鉀處理水層至完全飽和，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥后，真空去除溶劑，得到為油狀物的目標(biāo)化合物7-5，在冰箱中固化。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.61(1H，dd)，2.68(1H，dd)，3.92(3H，s)，4.15(2H，q)，4.41(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.13(1H，d)。
3(S)-(2-{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-丙酸乙酯(7-6)于室溫下，向胺7-5(6.85g，30.5mmol)的2-丙醇(300ml)溶液中加入乙酸(1.75ml，30.5mmol)、乙酸鈉(24.6g，0.3mol)和4 _分子篩(5g)。加入在2-丙醇(150ml)中的醛2-9A(8.1g，24.3mmol)，將該混合液攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃，一次性加入氰基硼氫化鈉(5.66g，90mmol)。使產(chǎn)生的混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)，通過硅藻土過濾。真空去除溶劑后，用10％硫酸氫鉀水液將殘留物處理30分鐘，用固體碳酸鉀堿化(至pH約為10)，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到油狀物。柱層析(硅膠，5％甲醇的氯仿溶液)，得到含有約7％β-丙氨酸的油狀物7-6。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.42(9H，s)，1.7-2(4H，br m)，2.5-2.8(8H，m)，3.2(4H，m)，3.42(2H，m)，3.92(3H，s)，4.06(2H，q)，5.0-5.4(1H，bs)，6.36(1H，br s)，6.72(1H，d)，7.12(1H，br s)，7.58(1H，dd)，8.07(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-丙酸乙酯(7-7)將冷卻至-20℃的酯7-6(14.1g，26mmol)的乙酸乙酯(350ml)溶液用HCl氣體處理10分鐘，然后密封并于0℃攪拌1.5小時(shí)。真空去除揮發(fā)物，將殘留物溶于150ml水中，用固體碳酸鉀處理至pH約為10。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取該溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀物。柱層析(硅膠，5％甲醇的氯仿溶液)，得到β-丙氨酸7-5；進(jìn)一步用氨飽和的5％甲醇的氯仿溶液洗脫得到粘的油狀物7-7。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.8-1.95(4H，m)，2.5-2.8(12H，m)，3.39(2H，m)，3.92(3H，s)，4.09(2H，q)，5.01(1H，bs)，6.34(1H，d)，6.72(1H，d)，7.06(1H，d)，7.59(1H，dd)，8.07(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(7-8)向冷卻至-20℃的二胺7-7(8.03g，18.2mmol)、DIPEA(9.5ml，54.6mmol)和DMAP(250mg)的1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中滴加對-硝基苯基氯代甲酸酯(3.85g，19.1mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液，使內(nèi)部溫度保持低于-15℃。使產(chǎn)生的混合液溫?zé)嶂?℃，攪拌45分鐘，然后加熱至回流4小時(shí)。冷卻后，真空去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，依次用10％碳酸鉀(6×150ml)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并真空濃縮，得到油狀物(6.27g)。柱層析(硅膠，5％乙醇的二氯甲烷溶液)，得到為油狀物的7-8。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.8-1.95(4H，m)，2.52(2H，dd)，2.68(1H，dd)，2.9-3.1(3H，m)，3.15-3.3(5H，m)，3.39(2H，m)，3.92(3H，s)，4.11(2H，q)，4.8(1H，bs)，5.42(1H，t)，6.34(1H，d)，6.72(1H，d)，7.03(1H，d)，7.60(1H，dd)，8.08(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(7-9)于室溫下，向酯7-8(3.48g，7.4mmol)的甲醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(22.3ml，22.3mmol)，將該混合液攪拌16小時(shí)。真空去除溶劑后，用25ml 1N鹽酸處理殘留物，再次去除溶劑。殘留物經(jīng)柱層析(硅膠，乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨水溶液/水20∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1依次洗脫)，得到膠狀物，使其從最少量的水中結(jié)晶并過濾得到為白色固體的7-9。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ1.75-2.1(4H，m)，2.55-3.1(8H，m)，3.28(1H，q)，3.3(1H，m)，3.4-3.55(3H，m)，3.63(1H，q)，3.85(3H，s)，5.47(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.80(1H，d)，7.48(1H，d)，7.68(1H，d)，8.09(1H，d)。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，在制備中間體7-4時(shí)用N-芐基-(S)-α-甲基芐胺代替N-芐基-(R)-α-甲基芐胺，制備其R-對映體即3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，在制備中間體7-4時(shí)用外消旋的N-芐基-α-甲基芐胺代替N-芐基-(R)-α-甲基芐胺，制備其外消旋體即3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸。 5-溴代-2-乙氧基吡啶(8-2)將金屬鈉(4.87g，0.212mol)加至乙醇(200ml)中，并攪拌至完全溶解。向該溶液中加入2，5-二溴代吡啶8-1(Aldrich，10g，0.0424mol)，于回流下將產(chǎn)生的混合液攪拌16小時(shí)。真空去除溶劑，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯(2×)萃取后，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為紅棕色固體的8-2，將其直接用于下一步驟1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.4(3H，t)，4.33(2H，q)，6.63(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.19(1H，d)。
3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(8-3)采用7-5合成所述方法，由8-2制備目標(biāo)化合物8-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.61(1H，dd)，2.67(1H，dd)，4.15(2H，q)，4.34(2H，q)，4.40(1H，dd)，6.71(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.11(1H，d)。
3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(8-4)采用流程2的方法，由2-9A和8-3制備目標(biāo)化合物8-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ1.37(3H，t)，1.8-2.0(4H，m)，2.65(2H，t)，2.82(2H，t)，2.95-3.10(2H，m)，3.15(2H，m)，3.23(2H，dt)，3.46(2H，m)， 3.51 (2H，t)， 4.32 (2H，q)， 5.41 (1H，t)，6.62 (1H，d)，6.84 (1H，d)，7.57 (1H，d)，7.76 (1H，dd)，8.13 (1H，d)。 3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酸叔丁酯(9-2)用氬氣將2-氨基-5-溴代-吡啶(9-1)(10g，58mmol)、丙烯酸叔丁酯(50ml，344mmol)、三乙胺(50ml，359mmol)、三-o-甲苯基膦(3.0g，9.8mmol)和乙酸鈀(1.0g，4.5mmol)的150ml乙腈中的混合溶液吹洗5分鐘，然后于110℃回流20小時(shí)。隨后將該混合液冷卻并濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)殘留物，得到為固體的所需產(chǎn)物9-2。
Rf(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.26。
3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-[芐基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯(9-3)用5分鐘，向冷卻(0℃)的(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(4.0g，19mmol)的50ml四氫呋喃溶液中逐漸加入正丁基鋰(11.3ml，2.5M，28.2mmol)。于0℃將該混合液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。逐漸加入9-2(2.0g，9.4mmol)的20ml四氫呋喃溶液。于-78℃攪拌40分鐘后，于-78℃用飽和的氯化銨處理，溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫)得到為油狀的所需產(chǎn)物9-3。
Rf(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.28。
3(S)-氨基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯二鹽酸鹽(9-4)用氬氣將9-3(0.5g，1.2mmol)和10％披鈀炭(0.4g)的10ml乙酸中的混合液吹洗5分鐘，然后于78℃加熱。隨后逐漸加入1，4-環(huán)己二烯(2ml，21.1mmol)。將該反應(yīng)混合液攪拌3小時(shí)，通過硅藻土墊過濾。濃縮該溶液，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨1∶1∶0.04)，得到油狀物。向在20ml乙醇中的油狀物(1.2g)中通入HCl氣體10分鐘。將該混合液攪拌24小時(shí)，然后濃縮，得到為鹽酸鹽的所需產(chǎn)物9-4。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.11(d，J=9.6 Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.13(d，J=9.6 Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.18(q，J=6.8 Hz，2H)，3.22-3.02(m，2H)，1.24(t，J=6.8 Hz，3H)。
3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(9-5)采用流程2所述方法，由2-9A和9-4制備為TFA鹽的目標(biāo)化合物9-5。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.90(d，J=2.1 Hz，1H)，7.46(dd，J=8.7，2.1 Hz，1H)，7.03(d，J=8.7 Hz，1H)，6.47(d，J=8.7 Hz，1H)，6.34(d，J=8.7 Hz，1H)， 5.38-5.30(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，3.26-3.16(m，4H)，3.03-2.86(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.93-1.79 (m，4H) 。
3-(3-羥基-4-硝基苯基)-丙烯酸乙酯(10-2)于室溫下，用10分鐘向攪拌的醛10-1(20.28g，132.5mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(46.12g，132.5mmol)。于室溫下將產(chǎn)生的橙色溶液攪拌2小時(shí)。將該溶液濃縮至其體積的四分之一?？焖賹游?硅膠，30∶70乙酸乙酯/己烷)，得到為亮黃色固體的目標(biāo)化合物10-2。
TLC Rf=0.75(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.60(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.54(d，1H)，4.30(q，2H)，1.36(t，3H)。
3-(4-氨基-3-羥基苯基)-丙烯酸乙酯(10-3)向攪拌的10-2(4.64g，19.6mmol)、氯化銨(524mg，9.8mmol)、乙醇(140ml)和水(70ml)懸浮液中加入鐵粉(2.72g，48.9mmol)。將產(chǎn)生的黃色懸浮液回流1.5小時(shí)，然后趁熱通過硅藻土過濾該溶液。濃縮濾液，使殘留物分配于乙酸乙酯和鹽水之間。分離各層，經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯層并濃縮，得到10-3，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
TLC Rf=0.2(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.00(m，2H)，6.68(d，1H)，6.20(d，1H)，4.26(q，2H)，4.10(bs，2H)，1.33(t，3H)。
3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-3-羥基苯基]-丙烯酸乙酯(10-4)向攪拌的10-3(3.38g，16.3mmol)的氯仿(80ml)溶液中加入飽和的碳酸氫鈉(50ml)，然后將其冷卻至0℃。向冷卻的雙相中滴加氯代乙酰氯(1.94ml，24.4mmol)的氮仿(30ml)溶液。加入完畢后，于0℃將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。分離各層，用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到10-4，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
TLC Rf=0.4(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，9.58(s，1H)，8.02(d，1H)，7.51(d，1H)，7.19(d，1H)，7.12(s，1H)，6.39(d，1H)，4.42(s，2H)，4.17(q，2H)，1.25(t，3H)。
3-(3-氧代-2，3-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙烯酸乙酯(10-5)向攪拌的10-4(4.28g，15.0mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鉀(4.50g，32.6mmol)。將產(chǎn)生的懸浮液加熱至50℃12小時(shí)，然后濃縮該反應(yīng)物。使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。快速層析(硅膠，25∶75乙酸乙酯/己烷)，得到為米色固體的10-5。
TLC Rf=0.5(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.91(s，1H)，7.54(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，1H)，6.90(d，1H)，6.51(d，1H)，4.60(s，2H)，4.16(q，2H)，1.24(t，3H)。
3(R)-[芐基-(1-苯乙基)-氨基]-3-(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-6)于0℃，通過注射器向攪拌的(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(5.43g，25.7mmol)和無水四氫呋喃(75ml)溶液中加入丁基鋰(10.3ml，2.5M/己烷，25.7mmol)。于0℃，將紫紅色溶液攪拌15分鐘，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入10-5(2.12g，8.6mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液，于-78℃將產(chǎn)生的棕色溶液攪拌30分鐘。用飽和的氯化銨猝滅該棕色溶液，使該混合液溫?zé)嶂潦覝?，用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，15∶85至25∶75的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到為白色泡沫狀物的10-6。
TLC Rf=0.25(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，7.32(m，10H)，7.10(m，2H)，6.91(d，1H)，4.62(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(m，1H)，3.68(s，2H)，2.56(m，2H)，1.28(m，6H)。
3(R)-[芐基-(1-苯乙基)-氨基]-3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-7)于氬氣下，通過注射器向攪拌的氫化鈉(65mg，60％，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中加入10-6(650mg，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。于室溫下將該黃色溶液攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.5ml，8.0mmol)，然后于室溫下將該溶液再攪拌30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉猝滅該反應(yīng)物。用二氯甲烷將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，25∶75的乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到為澄清油狀物的10-7。
TLC Rf=0.6(25∶75乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(m，10H)，7.06(m，2H)，6.91(d，1H)，4.62(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(m，1H)，3.68(s，2H)，3.35(s，3H)，2.56(m，2H)，1.26(m，6H)。
3(S)-氨基-3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-8)用氬氣使攪拌的10-7(581mg，1.2mmol)、甲醇(10ml)、乙酸(1.0ml)和水(0.3ml)溶液脫氣5分鐘。加入氫氧化鈀(581mg)，將該反應(yīng)物置于1atm氫氣下2.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，得到為澄清油狀物的10-8。
TLC Rf=0.3(5∶95甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(m，2H)，6.93(dd，1H)，4.61(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.37(b，2H)，3.35(s，3H)，2.69(m，2H)，1.24(t，3H)。
3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(10-9)采用流程2所述方法，由2-9A和10-8制備該目標(biāo)化合物10-9。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83(bs，1H)，7.60(d，1H)，7.11(d，1H)，6.99(d，1H)，6.93(s，1H)，6.63(d，1H)，5.20(t，1H)，4.64(s，2H)，3.3-2.8(m，10H)，3.25(s，3H)，2.72(m，2H)，2.59(m，2H)，1.81(m，2H)，1.74(m，2H) 。
2-叔丁氧基羰基氨基-5-氨基吡啶(11-2)用二碳酸二叔丁酯(14.0g，64.2mmol)處理2-氨基-4-溴代吡啶11-1(10.1g，584mmol)的150ml熔融的叔丁醇。將該溶液攪拌12小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(氯仿/己烷，5∶1)，得到為固體的所需產(chǎn)物11-2。
Rf(硅膠，100％氯仿)=0.56。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(bs，1H)，8.38(d，1H)，8.78(d，1H)，7.78(dd，1H)，1.55(s，9H)。
2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-氨基吡啶(11-3)于0℃，向11-2(6.0g，22.0mmol)的50ml二甲基甲酰胺溶液中逐漸加入氫化鈉。將該混合液攪拌40分鐘后，一次性加入碘甲烷(3.4g，24.0mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，用300ml水處理，用乙醚萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(氯仿/己烷，6∶1)，得到為固體的所需產(chǎn)物11-3。
Rf(硅膠，100％氯仿)=0.40。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，1H)，7.68(m，2H)，3.36(s，3H)，1.55(s，9H)。
3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(11-4)用氬氣將11-3(6.0g，20.9mmol)、丙烯酸乙酯(6.3ml，62.7mmol)、三乙胺(17ml，125.5mmol)、三-o-甲苯基膦(1.3g，6.2mmol)和乙酸鈀(0.5g，2.1mmol)的50ml乙腈中的混合溶液吹洗5分鐘，隨后于110℃回流20小時(shí)。冷卻該混合液并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶3)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物11-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(bs，1H)，7.82(m，2H)，7.64(d，1H)，6.42(d，1H)，4.27(q，2H)，3.43(s，3H)，1.54(s，9H)，1.34(t，3H)。
3-芐氨基-3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(11-5)于95℃，將11-4(1.7g，5.6mmol)和芐胺(8ml，73.2mmol)的混合液在密封管中加熱24小時(shí)。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶3至1∶1)，得到為油狀物的所需產(chǎn)物11-5。
Rf(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.63。
3-氨基-3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(11-6)于真空下，用氬氣將11-5(1.5g，3.6mmol)、20％氫氧化鈀/炭(0.3g)、乙酸(5.5ml)和乙醇(50ml)的混合液吹洗3次。于氫氣環(huán)境下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，通過硅藻土墊過濾。去除溶劑后，得到為乙酸鹽的所需產(chǎn)物11-6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.70(m，2H)，4.50(dd，1H)，4.15(q，2H)，3.40(s，3H)，2.80(m，2H)，1.25(t，3H)。
3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(11-7)采用流程2所述方法，由2-9A和11-6制備為三氟乙酸鹽的目標(biāo)化合物11-7。
1H NMR (300MHz，CD3OD)δ7.92(dd，J=9.6，1.6 Hz，1H)，7.79(d，J=1.6 Hz，1H)，7.57(d，J=7.6 Hz，1H)，7.03(d，J=9.6 Hz，1H)，6.63(d，J=7.6 Hz，1H)，5.28(m，1H)，3.51-3.36(m，5H)，3.28-3.17(m，3H)，3.05(m，2H)，3.02(s，3H)，2.82(m，2H)，2.67(m，2H)，1.98-1.84(m，4H)。 3-(2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸乙酯(12-2)在密封管中將2-氟代-4-溴代聯(lián)苯12-1(7.5g，31.8mmol)、丙烯酸乙酯(4.3ml)、乙酸鈀(0.714g，3.2mmol)、三-o-甲苯基膦(1.94g，1.5mmol)和三乙胺(12ml)的溶液加熱至100℃ 12小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用二氯甲烷(40ml)稀釋。用10％檸檬酸水溶液(20ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水(20ml)洗滌有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(95∶5至90∶10己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)，得到為白色固體的丙烯酸酯12-2。
TLC Rf=0.44(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-[芐基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-丙酸乙酯(12-3)用正丁基鋰(26.6ml，1.6M在己烷中的溶液，42.6mmol)處理冷卻(0℃)的(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(8.9ml，42.6mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。攪拌10分鐘后，將該紫色溶液冷卻至-78℃，用酯12-2(5.76g，21.3mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。攪拌20分鐘后，用飽和的氯化銨水溶液(5ml)猝滅該溶液，去除冷卻浴。用乙醚(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用10％檸檬酸水溶液(50ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)、5％乙酸水溶液(30ml)、10％碳酸鉀水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(90∶10己烷/乙酸乙酯)，得到加成物12-3。
TLC Rf=0.48(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-氨基-3-(2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-丙酸乙酯(12-4)用氬氣吹洗二芐胺12-3(5.65g，11.75mmol)的乙醇/乙酸(90/10ml)溶液，用氫氧化鈀(3g)處理，置于1atm氫氣下12小時(shí)。分別于24小時(shí)、48小時(shí)和144小時(shí)后再加入各部分(2.5g)氫氧化鈀。用氬氣吹洗該反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾，將濾液溶于鹽酸水溶液(pH為1)中。用乙酸乙酯洗滌該水溶液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物12-4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41(m，8H)，4.10(m，1H)，4.06(m，2H)，2.73(m，2H)，1.18(m，3H)ppm。
3(S)-(2-氟代-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(12-5)采用流程2所述方法，由2-9A和12-4制備目標(biāo)化合物12-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，9H)，6.64(d，J=7.3 Hz，1H)，5.49(m，1H)，3.31(m，9H)，2.83(m，2H)，2.74(m，2H)，1.97(m，4H)ppm 。
3-(3-羥基-4-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯(13-2)向醛13-1(15.0g，98.0mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中緩慢加入乙酯基亞甲基三苯基正膦(34.1g，98.0mmol)。于室溫下將橙色溶液攪拌12小時(shí)。濃縮該溶液得到糊狀物，經(jīng)快速層析純化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到為黃色固體的13-2。
TLC Rf=0.51(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(d，J=8.4 Hz，1H)，7.63(d，J=16.2 Hz，1H)，7.35(d，J=1.5 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.65(d，J=15.9 Hz，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，1.32(t，J=6.9 Hz，3H)ppm。
3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸乙酯(13-3)向硝基苯酚13-2(12.0g，57.4mmol)的溫的(70℃)乙酸/水(200ml)溶液中加入鐵粉(9.61g，172.2mmol)。于70-80℃將棕色多相混合液攪拌30分鐘。趁熱通過硅藻土過濾該混合液，用乙酸乙酯(2×200ml)洗滌硅藻土墊。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3×100ml)小心中和濾液。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到橙色固體(9.6g，81％)。將部分該固體(4.5g，21.7mmol)溶于四氫呋喃(150ml)中，用1，1-羰基二咪唑(3.87g，23.8mmol)處理，于室溫下將該溶液攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯(100ml)稀釋該溶液，用10％鹽酸(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到為黃色固體的13-3。
TLC Rf=0.49(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(d，J=15.9 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H)，7.09(d，J=8.1 Hz，1H)，6.47(d，J=15.9Hz，1H)，4.22(q，J=7.2 Hz，2H)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酸乙酯(13-4)于0℃，用正丁基鋰(7.72ml，2.5M在己烷中的溶液)處理(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(4.08g，19.3mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入丙烯酸酯13-3(1.5g，6.43mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(25ml)，去除冷卻浴。使該混合液溫?zé)嶂潦覝?，用乙?2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.74g為黃色油狀物的β-氨基酯。將該氨基酯溶于乙醇/水/乙酸(54ml/4.8ml/1.2ml)中，用氬氣脫氣，用氫氧化鈀(2.74g)處理。將該混合液置于1atm氫氣下。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，得到為灰白色固體的酯13-4。
TLC Rf=0.10(5％甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34(s，1H)，7.26(dd，J=1.2，8.1Hz，1H)，7.12(d，J=8.1 Hz，1H)，4.65(t，J=7.2 Hz，1H)，4.13(q，J=6.9 Hz，2H)，2.98(m，2H)，1.20(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(13-5)采用流程2所述方法，由2-9A和13-4制備目標(biāo)化合物13-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，J=7.3 Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J=8.2 Hz，1H)，6.63(d，J=7.3 Hz，1H)，5.47(m，1H)，3.30(m，9H)，2.82(m，2H)，2.66(m，2H)，1.96(m，6H)ppm。 將2-氟代-4-溴代苯酚14-1(50g，261.8mmol)、丙烯酸乙酯(34ml)、乙酸鈀(2.5g)、三-o-甲苯基膦(5g)和三乙胺(83ml)的溶液在密封管中加熱至100℃12小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用二氯甲烷(100ml)稀釋。用10％檸檬酸水溶液(40ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水(40ml)洗滌有機(jī)溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥該有機(jī)溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(50∶50己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脫)，得到為白色固體的丙烯酸14-2。
TLC Rf=0.45(50％乙酸乙酯/己烷)。
3-[芐基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-丙酸乙酯(14-4)向攪拌的14-2(49.25g，234.5mmol)的二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入碳酸銫(84.1g，257.9mmol)和碘乙烷(18.8ml，234.5mmol)。于室溫下攪拌12小時(shí)后，用乙酸乙酯(1L)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(6×300ml)、10％檸檬酸水溶液(200ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)和鹽水(300ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過濾并濃縮，得到52.9g(95％)為橙色油狀物的產(chǎn)物14-3，放置后結(jié)晶。用正丁基鋰(212ml，1.6M在己烷中的溶液，339.4mmol)處理冷卻(0℃)的(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(71ml，339.4mmol)的四氫呋喃(650ml)溶液。攪拌10分鐘后，將紫色溶液冷卻至-78℃，用酯14-3(53.8g，226.3mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液處理。攪拌20分鐘后，用飽和的氯化銨水溶液(50ml)猝滅該溶液，去除冷卻浴。用乙醚(1000ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用10％檸檬酸水溶液(300ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(300ml)、5％乙酸水溶液(300ml)、10％碳酸鉀水溶液(300ml)和鹽水(200ml)洗滌。用硫酸鎂干燥該溶液，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到加成物14-4。
TLC Rf=0.39(25％乙酸乙酯/己烷)。
3-氨基-3-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-丙酸乙酯(14-5)用氬氣吹洗二芐胺14-4(30.0g，66.8mmol)的乙醇/乙酸(340/30ml)溶液，用氫氧化鈀(6g)處理，置于1atm氫氣下12小時(shí)。于24小時(shí)和48小時(shí)后再加入各部分(2.5g)氫氧化鈀。用氬氣吹洗該反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾，收集濾液。濃縮濾液，得到所需胺14-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.19(m，3H)，4.62(m，1H)，4.07(m，4H)，2.99(m，2H)，1.39(m，3H)，1.18(m，3H)ppm。
3-(S)-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(14-6)采用流程2所述方法，由2-9A和14-5制備目標(biāo)化合物14-6。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(d，J=7.3 Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.53(d，J=7.3 Hz，1H)，5.43(m，1H)，4.06(q，J=7.0 Hz，2H)，3.48(m，6H)，3.15(m，1H)，2.78(m，6H)，2.55(m，2H)，1.96(m，3H)，1.38(t，J=7.0 Hz，3H)ppm。
5-乙氧基-煙酸乙酯(15-2)于室溫下，將3-羥基-煙酸甲酯15-1(15g，90.8mmol)、碘乙烷(14.5ml，181.6mmol)、碳酸銫(29.5g，90.8mmol)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合液攪拌3小時(shí)。用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，然后用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為紅色油狀物的酯15-2。
TLC Rf=0.52(硅膠，75％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.46(s，1H)，7.75(s，1H)，4.40(q，2H，J=7 Hz)，4.12(q，2H，J=7 Hz)，1.43(m，6H)。
5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺(15-3)向15-2(15g，72mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(80ml，80mmol)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于1N鹽酸(80ml，80mmol)中，然后濃縮，與乙腈共沸，得到粗品酸。將該粗品酸懸浮于二甲基甲酰胺(200ml)中，然后用HCl·HN(Me)OMe(13.9g，144mmol)、EDC(15.1g，79.2mmol)、HOBT(9.6g，72mmol)和NMM(60ml，576mmol)處理。將該混合液攪拌18小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為棕色油狀物的酰胺15-3。
TLC Rf=0.30(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)5-乙氧基-吡啶-3-甲醛(15-4)于-78℃、氬氣下，用30分鐘向攪拌的15-3(14.0g，66.5mmol)和二氯甲烷(200ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M己烷溶液，90ml)。30分鐘后，使該溶液溫?zé)嶂?℃1小時(shí)。用100ml 1.0M的Rochelle氏鹽猝滅該反應(yīng)物，攪拌1.0小時(shí)，然后用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后濃縮，得到為棕色油狀物的醛15-4。
TLC Rf=0.32(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300MHz，CDCl3) δ10.10(s，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.59(s，1H)，4.14(q，2H，J=7Hz)，1.43(t，3H，J=7 Hz)。
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸叔丁酯(15-6)將15-4(8.0g，51.6mmol)、15-5(20g，54.2mmol)和苯(150ml)混合液加熱至回流30分鐘。用乙醚稀釋該混合液，然后用10％碳酸鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑后，殘留物經(jīng)層析(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色固體的15-6。
TLC Rf=0.41(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(m，2H)，7.55(d，1H，J=16 Hz)，7.27(s，1H)，6.40(d，1H，J=16 Hz)，4.10(q，2H，J=7 Hz)，1.54(s，9H)，1.44(m，3H)。
3(S)-氨基-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(15-8)于0℃，向攪拌的15-7(500mg，2.38mmol)和四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰(2.5M四氫呋喃溶液，0.95ml)。20分鐘后，將該溶液冷卻至-78℃，加入溶于3ml四氫呋喃中的15-6(500mg，1.98mmol)。15分鐘后，用飽和的氯化銨猝滅該反應(yīng)物，接著去除冷卻浴。用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水洗滌有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶于乙酸(14ml)中，用氬氣吹洗該溶液30分鐘。加入10％披鈀炭(1.0g)，將該混合液加熱至80℃。維持內(nèi)溫在80℃-90℃下滴加1，4-環(huán)己二烯(6ml)。5.0小時(shí)后，通過硅藻土墊過濾該混合液，濃縮，然后與甲苯共沸。殘留物經(jīng)層析(硅膠，5％[10∶10∶1乙醇/氫氧化銨/水]/70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)，得到為黃色固體的15-8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(m，2H)，7.25(s，1H)，4.41(m，1H)，4.08(q，2H，J=7 Hz)，2.59(m，2H)，1.87(s，2H)，1.40(m，12H)。
3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(15-9)采用流程2所述方法，由2-9A和15-8制備目標(biāo)化合物15-9。
TLC Rf=0.27(硅膠，10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(m，2H)，7.48(d，1H，J=7 Hz)，7.35(s，1H)，6.55(d，J=8 Hz，1H)，5.53(m，1H)，4.13(q，2H，7 Hz)，3.31-3.70(m，7H)，3.06(m，2H)，2.55-2.85(m，6H)，1.88-2.15(m，5H)，1.42(t，3H，J=7 Hz)。 3(S)-氨基-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(16-2)采用前面所述將1-4轉(zhuǎn)化為1-6的方法，將3-溴代-5-甲氧基-吡啶16-1(根據(jù)J.Org．Chem.1990，55，69中所述制備)轉(zhuǎn)化為16-2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(d，1H，J=3 Hz)，8.18(d，1H，J=2 Hz)，7.50(s，1H)，4.51(m，1H)，3.90(s，3H)，2.87(m，2H)，1.37(m，9H)。
3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(16-3)采用流程2所述方法，由2-9A和16-2制備目標(biāo)化合物16-3。
TLC Rf=0.27(硅膠，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H，J=3 Hz)，8.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.02(d，1H，J=7 Hz)，6.33(d，1H，7 Hz)，5.46(t，1H，J=8Hz)，4.78(s，1H)，4.11(m，2H)，3.84(s，3H)，3.30(m，6H)，3.00(m，2H)，2.67(t，2H，J=6 Hz)，2.52(m，2H)，1.85(m，6H)，1.23(m，3H)。
3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(16-4)向攪拌的16-3(200mg，0.4278mmol)和乙硫醇(0.5ml)和二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氯化鋁(570mg，4.28mmol)。1.0小時(shí)后，用飽和的碳酸氫鈉猝滅該反應(yīng)物。加入乙酸乙酯，然后用氬氣將該反應(yīng)混合物吹洗1.0小時(shí)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到為黃色油狀物的酚16-4。
TLC Rf=0.22(硅膠，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)。
3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1.8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(16-5)采用流程2所述方法，由16-42通過堿水解制備目標(biāo)化合物16- 5。
TLC Rf=0.39(硅膠，10∶1∶1乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.46(d，1H，J=7 Hz)，7.20(s，1H)，6.53(d，J=8 Hz，1H)，5.49(m，1H)，3.51-3.68(m，2H)，3.46(t，2H，5 Hz)，3.19(m，2H)，3.00(m，2H)，2.52-2.78(m，6H)，1.92(m，4H)。 3(S)-乙炔基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(17-2)采用流程2所述方法，由2-9A和17-1(其制備見J.A.Zablocki等的J.Med.Chem.1995，38，2378-2394)制備目標(biāo)化合物17-2。
TLC Rf=0.32(硅膠，15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(d，J=7 Hz，1H)，6.53(d，J=8 Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.31-3.70(m，7H)，2.55-2.85(m，7H)，2.35(m，1H)，1.88-2.15(m，4H)。 2(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-{1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(18-2)采用流程2所述方法，由2-9A和18-1(其制備見流程A，用苯磺酰氯取代4-碘代苯磺酰氯)制備目標(biāo)化合物18-2。
TLC Rf=0.23(硅膠，15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(m，2H)，7.36(m，3H)，7.10(d，1H，J=8 Hz)，6.37(d，1H，J=7 Hz)，3.61(m，1H)，3.36(m，2H)，3.02-3.18(m，6H)，3.00(m，2H)，2.68(t，2H，J=6 Hz)，2.50(m，2H)，1.79-1.90(m，4H)。 3-氨基-戊-4-烯酸乙酯(19-1)于氫氣環(huán)境下，將5％Pd/BaSO4(0.025g)和喹啉(0.30ml)的混合液攪拌30分鐘。加入3-氨基-戊-4-炔酸乙酯17-1(1.77g，10.0mmol)的乙醇(15ml)中的溶液，將該溶液再攪拌2.5小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該溶液，真空濃縮，得到2.65g粗品產(chǎn)物19-1。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40-7.60(br s，2H)，6.11-5.96(m，1H)，5.58-5.53(d，1H)，5.44-5.41(d，1H)，4.31-4.16(m，3H)，3.12-2.86(m，2H)，1.29-1.25(t，3H)。
3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸(19-2)采用流程2所述方法，由2-9A和19-1制備目標(biāo)化合物19-2。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.1(s，1H)，7.21-7.19(d，1H)，6.26-6.23(d，1H)，5.91-5.78(m，1H)，5.22-5.00(m，3H)，3.79-3.16(m，10H)，2.77-2.33(m，5H)，2.06-1.80(m，4H)。
MS(FAB)539(M+1) [3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20-2)于0℃，用碘化亞銅(Ⅰ)(2.23g，11.7mmol)處理2，6-二溴代吡啶20-1(111g，468mmol)和N-BOC-炔丙基胺(80.0g，515mmol)的500ml三乙胺溶液。用氬氣吹洗該混合液，然后加入雙(三苯膦)二氯化鈀(Ⅱ)(8.22g，11.7mmol)。于0℃將該溶液攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌16小時(shí)。用250ml乙醚稀釋該溶液，用水(4×100ml)洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到20-2。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53-7.34(m，3H)，4.82-4.80(br s，1H)，4.18-4.17(d，2H)，1.46(s，9H)。
3-(2-{[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙氨基)(20-3)向20-2(79.8g，257mmol)的350ml乙醇和三乙胺(26.8ml，193mmol)的溶液中加入氧化鉑(Ⅳ)(2.91g，12.8mmol)。于氫氣環(huán)境下攪拌4小時(shí)后，通過硅藻土墊過濾該溶液，真空濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(4×250ml)和鹽水(250ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化(10％乙酸乙酯/氯仿)，得到20-3。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.42(t，1H)，7.32-7.29(d，1H)，7.13-7.10(d，1H)，4.71-4.70(br s，1H)，3.18-3.09(m，2H)，2.82-2.77(t，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.44(s，9H)。
3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙胺鹽酸鹽(20-4)用HCl氣體飽和20-3(3.33g，10.5mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，于室溫下攪拌2小時(shí)。真空去除溶劑得到20-4。將粗品產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。-乙酸乙酯(20-5)于室溫下，將3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙胺20-4(25.6g，89.1mmol)、二異丙基乙胺(46.5ml，267mmol)、乙酸(28ml，490mmol)和乙醛酸乙酯(10.9g，107mmol)的200ml甲醇溶液攪拌1小時(shí)。用4小時(shí)通過注射器泵緩慢加入氰基硼氫化鈉的1M的四氫呋喃溶液(98.0ml，98.0mmol)。將產(chǎn)生的溶液攪拌12小時(shí)，此后真空去除溶劑，將殘留物溶于氯仿中并過濾。然后用10％碳酸鈉洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到粗品胺。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(7％甲醇/氯仿)，得到20-5，為3∶2的乙酯和甲酯的混合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.42(t，1H)，7.31-7.27(t，1H)，7.13-7.10(d，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.39(s，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.68-2.63(t，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.29-1.24(m，3H)。
{[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸乙酯(20-6)向[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基氨基]-乙酸乙酯20-5(17.6g，58.6mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(15.3g，70.3mmol)。于室溫下攪拌16小時(shí)后，真空去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(5％甲醇/氯仿)，得到20-6。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.28(t，1H)，7.16-7.10(t，1H)，4.22-4.15(q，2H)，3.95-3.85(d，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.80-2.75(t，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.46-1.44(m，9H)，1.31-1.23(m，3H)。-[(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20-7)向20-6(23.4g，58.4mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入氫氧化鈉(100ml，1M水溶液，100mmol)。于50℃攪拌1小時(shí)后，加入在50ml乙醇中的HCl(10.3ml，12M，4.75mmol)，蒸發(fā)該混合液，得到油狀殘留物。使殘留物從乙醇中蒸發(fā)三次，然后從乙腈中蒸發(fā)三次，得到黃色硬固體，將其在＜2mm Hg真空下干燥2小時(shí)。然后將殘留物在乙腈(180ml)和氯仿(180ml)中制成淤漿，加入NMM(41.7ml，379mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11.9g，122mmol)、HOBT(10.2g，75.9mmol)和EDC(14.5g，75.9mmol)。攪拌15小時(shí)后，將該混合液蒸發(fā)至干，將殘留物在乙酸乙酯中制成淤漿，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去除溶劑，接著從甲苯中蒸發(fā)去除殘留的NMM，得到為黃色油狀物的20-7。
TLC Rf=0.49(硅膠，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48-7.41(m，1H)，7.32-7.28(t，1H)，7.17-7.11(t，1H)，4.14(s，2H)，3.73-3.70(d，3H)，3.39-3.30(m，2H)，3.18(s，3H)，2.80-2.75(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.45(m，9H)。-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20-8)于-78℃，用20分鐘向攪拌的20-7(14.9g，35.7mmol)和四氫呋喃(100ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M/己烷，53.6ml，53.6mmol)。1小時(shí)后，使該混合液溫?zé)嶂潦覝兀⌒募尤?0ml甲醇猝滅。加入200ml 1.0M的Rochelle氏鹽，隨后去除冷卻浴。將該混合液攪拌1.0小時(shí)，然后用乙醚稀釋。再攪拌30分鐘后，分離有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除溶劑，得到為無色油狀物的粗品醛20-8。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.59-9.56(d，1H)，7.48-7.43(t，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，3.53-3.26(m，4H)，2.80-2.72(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.44(s，9H)。
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-9)將粗品醛20-8(0.671g，1.88mmol)、胺15-8(0.651g，2.44mmol)、乙酸(0.107ml，1.88mmol)、乙酸鈉(1.54g，18.8mmol)和粉狀分子篩(1.20g)的2-丙醇(15ml)混合液攪拌20分鐘。將該混合液冷卻至0℃，然后加入氰基硼氫化鈉(0.354g，5.64mmol)。攪拌6小時(shí)后，用1N鹽酸將該混合液的pH調(diào)至約2。將該溶液再攪拌10分鐘，加入乙酸乙酯(20ml)，用10％碳酸鉀將pH調(diào)至約11。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空去除溶劑。殘留物經(jīng)層析(硅膠，[70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇])，以95％的產(chǎn)率得到為黃色油狀物的20-9。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.19-8.18(d，1H)，8.14-8.13(d，1H)，7.48-7.42(t，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.16-4.02(m，3H)，3.30-3.18(m，4H)，2.74-2.45(m，7H)，1.92-1.86(t，2H)，1.45-1.38(m，21H)。
3-{2-[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-10)向3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯20-9(0.085g，0.141mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入對-甲苯磺酸(0.161g，0.847mmol)。于室溫下將該混合液攪拌2小時(shí)，然后用1N氫氧化鈉中和。用氯仿(3×25ml)萃取有機(jī)層，干燥并真空濃縮。粗品產(chǎn)物20-10(0.069g，96％收率)不經(jīng)進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.23-8.21(m，2H)，7.45(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.28-7.25(t，1H)，7.04-7.01(d，1H)，6.28(br s，2H)，4.39-4.33(t，1H)，4.00-3.92(q，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.28-3.22(m，1H)，3.15-2.90(m，4H)，2.79-2.71(m，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.34-1.26(m，12H)。
3-{3-[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-11)于0℃，向攪拌的20-10(0.80g，1.57mmol)和二異丙基乙胺(0.823ml，4.72mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入對-硝基苯基氯代甲酸酯(0.333g，1.65mmol)。將該溶液攪拌30分鐘，加入二氧六環(huán)(10ml)，然后回流4小時(shí)。加入乙酸乙酯(100ml)，用10％碳酸鉀洗滌有機(jī)物，干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，[70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇])，得到20-11。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.22-8.18(dd，1H)，8.14-8.13(t，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.11-7.09(d，1H)，4.09-4.04(q，2H)，3.34-3.16(m，5H)，2.99-2.87(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.44-1.37(m，12H)。
MS M+1=533.33(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸叔丁酯(20-12)向攪拌的20-11(0.075g，0.142mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入Pd(DBA)2(0.0041g，0.0071mmol)、DPPF(0.0039g，0.0071mmol)和叔丁醇鈉(0.0163g，0.170mmol)，接著加入對-甲氧基芐胺(0.0204ml，0.156mmol)。于110℃將產(chǎn)生的溶液加熱2小時(shí)。冷卻該溶液，真空去除溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(10％乙醇/乙酸乙酯)，得到20-12。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.21-8.20(d，1H)，8.14-8.13(d，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.19-7.17(t，1H)，6.87-6.84(d，2H)，6.45-6.43(d，1H)，6.21-6.18(d，1H)，5.48-5.42(t，1H)，5.26(br s，1H)，4.38-4.37(d， 2H)，4.09-4.01(q，2H)，3.79(s，3H)，3.31-3.18(m，5H)，3.07-2.87(m，3H)，2.63-2.58(t，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.49-1.39(m，12H)。
3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基-}2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸(20-13)向攪拌的20-12(0.028g，0.047mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。1小時(shí)后，真空去除溶劑，與甲苯(15ml)共沸兩次。殘留物經(jīng)層析(硅膠，25∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)，得到為白色固體的20-13。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.21-8.20(d，2H)，7.50-7.46(t，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.88-6.85(d，2H)，6.42-6.40(d，1H)，6.34-6.32(d，1H)，5.69-5.63(m，1H)，5.30(s，1H)，4.43-4.41(d，2H)，4.09-4.01(q，2H)，3.77(s，3H)，3.75-3.44(m，3H)，3.24-2.86(m，4H)，2.79-2.67(m，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.44-1.41(t，3H)。
MS(FAB)534(M+1)3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸(20-14)向攪拌的20-13(0.031g，0.052mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。于85℃將該溶液攪拌16小時(shí)，然后真空去除溶劑，與甲苯(15ml)共沸兩次。殘留物經(jīng)層析(硅膠，15∶10∶1∶1和10∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)，得到為白色固體的20-14。
1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ8.13-8.10(m，2H)，7.59-7.54(t，1H)，7.38-7.35(m，1H)，6.60-6.57(d，2H)，5.53-5.47(q，1H)，4.15-4.09(q，2H)，3.64-3.57(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.07-2.90(m，3H)，2.76-2.61(m，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.42-1.38(t，3H)。
MS(FAB)414(M+1) 3-溴代-6-氯代-5-硝基吡啶(2l-2)于65℃，用亞硝酸叔丁酯(3.13ml，26.3mmol)處理CuCl2(3.33g，24.8mmol)的無水乙腈(200ml)懸浮液，接著滴加21-1的60ml乙腈溶液。于65℃、氬氣環(huán)境下將產(chǎn)生的混合液攪拌2小時(shí)，減壓濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯(150ml)和3％鹽酸(60ml)之間，依次用3％鹽酸、水和鹽水(60ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥，過濾并濃縮，得到棕色固體，將其經(jīng)硅膠層析(25％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色結(jié)晶固體的21-2。
TLC Rf=0.60(25％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(d，J=2.4 Hz，1H)，8.37(d，J=2.4 Hz，1H)。
(3-硝基-5-溴代-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(21-3)于0℃，將甘醇酸甲酯(450mg，5.05mmol)加至60％氫化鈉(131mg，55mmol)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中。于氬氣下將產(chǎn)生的溶液攪拌0.5小時(shí)，然后用21-2的溶液處理。于0℃攪拌0.5小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，依次用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水各80ml洗滌，然后干燥，過濾并濃縮，得到為黃色固體的21-3。
TLC Rf=0.70(25％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.46(d，J=2.4 Hz，1H)，8.37(d，J=2.4 Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-7-溴代-萘(21-4)用濃鹽酸(10ml)處理21-3(1.5g，5.12mmol)和粉狀錫(1.37g，11.5mmol)的混合物。將該混合液加熱至80℃2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。使殘留物分配于氯仿和飽和的碳酸氫鈉之間，用鹽水洗滌，隨后干燥，過濾并濃縮，得到黃色固體。經(jīng)硅膠層析(50％己烷/乙酸乙酯)，得到為黃色固體的21-4。
TLC Rf=0.65(50％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.81(br s，1H)，7.88(d，J=2.4Hz，1H)，7.25(d，J=2.4 Hz，1H)，4.81(s，2H)。
3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-丙烯酸叔丁酯(21-5)將21-4(1.12g，4.89mmol)、(o-甲苯基)3P(298mg，1.0mmol)、乙酸鈀(110mg，0.49mmol)和三乙胺(0.86ml，5.87mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)中的混合液置于100ml燒瓶中。用氬氣對該混合液脫氣，然后加入丙烯酸叔丁酯(752mg，5.87mmol)，密封試管并加熱至100℃12小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合液，過濾并用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析(25％己烷/乙酸乙酯)，得到為黃色固體的21-5。
TLC Rf=0.60(25％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(br s，1H)，8.15(d，J=2.4Hz，1H)，7.54(d，J=16 Hz，1H)，7.42(d，J=2.4 Hz，1H)，6.35(d，J=16 Hz，1H)，4.84(s，2H)，1.48(s，9H)。
3(S)-[芐基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-6)于0℃，用正丁基鋰(1.6ml，2.5M在己烷中的溶液)處理N-芐基-α-(R)-甲基芐胺(0.82g，3.87mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入丙烯酸酯21-5(0.485g1.76mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，去除冷卻浴。使該混合液溫?zé)嶂潦覝?，用乙?2×40ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到為黃色油狀物的β-氨基酯21-6。
TLC Rf=0.3(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70 (br s，1H)，7.91(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(10H)，7.12(d，J=1.8 Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.42(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.69(d，J=7.2 Hz，1H)，3.62(d，J=7.2 Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-7)用氬氣使二芐胺21-6(0.22g，0.44mmol)的乙醇/水/乙酸(26ml/3ml/1.0ml)中的混合液脫氣，用氫氧化鈀(100mg)處理。將該混合液置于1atm氫氣下。攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該混合液，并通過硅藻土過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)快速層析(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-80％乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的叔丁酯21-7。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-80％乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.89(d，J=1.7 Hz，1H)，7.31(d，J=1.7 Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(R)-[芐基-(1-苯乙基)-氨基]-3(S)-(2-硫代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-8)用Lawesson氏試劑(0.098g，0.243mmol)處理21-6(0.22g，0.44mmol)的無水四氫呋喃溶液，于室溫下攪拌1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入硅膠(500mg)，減壓去除溶劑，用25％乙酸乙酯/己烷從硅膠中洗脫產(chǎn)物，得到為黃色固體的21-8。
TLC Rf=0.7(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.82 (br s，1H)，7.95(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(11H)，5.08(s，2H)，4.42(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.69(d，J=7.2 Hz，1H)，3.62(d，J=7.2 Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-9)于0℃，滴加氫化鋁鋰(2.09ml，1.0M在乙醚中的溶液)處理21-8(1.0g，1.9mmol)的無水乙醚(10ml)溶液。于0℃將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，然后依次加入水(0.3ml)、15％氫氧化鈉(0.08ml)猝滅。加入硅藻土(1g)，通過硅藻土墊過濾該混合物。蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)快速層析(65％乙酸乙酯/己烷)純化，得到為黃色油狀物的二芐胺中間體。
TLC Rf=0.4(65％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.61(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(10H)，6.87(d，J=1.8 Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.36(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.8(brs，1H)，3.69(m，2H)，3.42(m，2H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
用氫氧化鈀在乙醇中使該物質(zhì)去保護(hù)，得到為白色固體的21-9。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-80％乙酸乙酯)1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.59(d，J=1.7 Hz，1H)，6.92(d，J=1.7 Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(21-10)根據(jù)流程2所述方法，由2-9A和21-7制備目標(biāo)化合物21-10。
高分辨質(zhì)譜計(jì)算值418.2198，實(shí)測值481.2193。
3(S)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(21-11)根據(jù)流程2所述方法，由2-9A和21-8制備目標(biāo)化合物21-11。
高分辨質(zhì)譜計(jì)算值467.2417，實(shí)測值467.2401。
3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-7-溴代-萘(22-2)于-15℃，滴加溴(25.7g，161mmol)處理22-1(4.8g，32mmol)的甲醇(l60ml)溶液。于-15℃攪拌0.5小時(shí)后，使該混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。過濾產(chǎn)生的白色沉淀，用冷甲醇洗滌，得到為白色固體的22-2。
TLC Rf=0.65(50％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.2(br s，1H)，8.05(d，J=2.4Hz，1H)，7.66(d，J=2.4 Hz，1H)，4.76(s，2H)。
3(S)-氨基-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(22-3)根據(jù)流程21所述方法，將溴化物22-2轉(zhuǎn)化為氨基酯22-3。
TLC Rf=0.5(12％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-88％乙酸乙酯)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.34(d，J=1.7 Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(22-4)根據(jù)流程21所述方法，將溴化物22-2轉(zhuǎn)化為氨基酯22-4。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-88％乙酸乙酯)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.34(d，J=1.7 Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(22-5)采用流程2所述方法，由2-9A和22-3制備目標(biāo)化合物22-5。
高分辨質(zhì)譜計(jì)算值481.2198，實(shí)測值481.2194。
3(S)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1.8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(22-6)采用流程2所述方法，由2-9A和22-4制備目標(biāo)化合物22-6。
高分辨質(zhì)譜計(jì)算值467.2417，實(shí)測值467.2411。 用過量的二氧化錳(10eq)處理醇23-1(M.Bhupathy等J．Heterocvcl.Chem.1995，32，1283-1287)的溶液，于室溫下將該混合液攪拌16小時(shí)，然后通過硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的23-2。
TLC Rf=0.40(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.27(d，J=1.7 Hz，1H)，8.08(d，J=1.8 Hz，1H)，7.10(d，J=1.7Hz，1H)。
3-氨基-3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙酸乙酯(23-3)于回流下，將含有醛23-2(1.5g，10mmol)、丙二酸氫乙酯(1.6g，20mmol)和乙酸銨(3.8g，50mmol)的無水乙醇(125ml)溶液加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間，取出有機(jī)層，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)層析，得到為蠟狀固體的氨基酯23-3。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-80％乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(d，J=1.7 Hz，1H)，8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.72(d，J=1.7 Hz，1H)，6.78(d，J=1.7 Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.13(q，J=7.5 Hz，2H)，3.20(br，s，2H)，2.76(m，2H)，1.23(t，J=7.5 Hz，3H)。
3-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(23-4)采用流程2所述方法，由2-9A和23-3制備目標(biāo)化合物23-4。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS實(shí)測值450.1(M+H)3-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(23-5)用10％披鈀炭(100mg)處理23-4(360mg，0.80mmol)的甲醇(10ml)溶液，于氫氣下攪拌18小時(shí)。通過硅藻土過濾去除催化劑，殘留物經(jīng)層析(75％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-25％乙酸乙酯)，得到為無色玻璃狀物的23-5。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS實(shí)測值452.2(M+H) 呋喃并[3，2-b]吡啶-5-甲醛(24-2)用過量的二氧化錳(10eq)處理醇24-1(J．M.Hoffman，Jr.，美國專利號4，808，595)的溶液，于室溫下將混合液攪拌16小時(shí)，然后通過硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的24-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.17(d，J=1.7 Hz，1H)，7.89(d，J=1.8 Hz，1H)，7.10(d，J=1.7Hz，1H)。
3-氨基-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-丙酸乙酯(24-3)于回流下，將含有醛24-2(1.5g，10mmol)、丙二酸氫乙酯(1.6g，20mmol)和乙酸銨(3.8g，50mmol)的無水乙醇(125ml)溶液加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間，取出有機(jī)層，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)層析，得到為蠟狀固體的氨基酯24-3。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-80％乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(d，J=1.7 Hz，1H)，7.89(d，J=1.7 Hz，1H)，7.85(d，J=1.7 Hz，1H)，6.98(d，J=1.7 Hz，1H)，4.62(t，J=7.2 Hz，1H)，4.09(q，J=7.5 Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.20(br，s，2H)，1.21(t，J=7.5 Hz，3H)。
3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(24-4)采用流程2所述方法，由2-9A和24-3制備目標(biāo)化合物24-4。
TLC Rf=0.56(75％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-25％乙酸乙酯)。
高分辨MS計(jì)算值450.2117，實(shí)測值450.2136。
3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(24-5)用氧化鉑(100mg)處理24-4(181mg，0.38mmol)的乙酸(5ml)溶液，于氫氣下攪拌1小時(shí)。通過硅藻土過濾去除催化劑，殘留物經(jīng)層析(75％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-25％乙酸乙酯)，得到為無色玻璃狀物的24-5。
TLC Rf=0.50(75％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-25％乙酸乙酯)。
高分辨MS計(jì)算值452.2298，實(shí)測值452.2238 N-(S)-(2-氨基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酰胺酸甲酯(25-3a)于室溫下，將Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯25-1(5.0g，20.2mmol)、鄰-亞苯基二胺25-2a(2.2g，20.2mmol)、EDC(3.9g，20.2mmol)、HOAT(0.28g，2.02mmol)和NMM(6.7ml，60.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中的混合液攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯(250ml)稀釋該溶液，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水(各50ml)洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，得到為黃色固體的25-3a。
TLC Rf=0.50(95％氯仿/5％異丙醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(br，s，1H)，7.23(d，J=7.8 Hz，1H)，7.08(t，J=7.8 Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.8(br d，1H)，4.65(m，1H)，3.76(s，3H)，3.15(dd，J=4.6，16 Hz，1H)，2.90(dd，J=5.1，16 Hz，1H)，1.48(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(苯并咪唑-2-基)-丙酸甲酯(25-4a)將酯25-3a(1.0g，3mmol)溶于乙酸(50ml)中，加熱至65℃2小時(shí)。去除溶劑，得到為白色固體的Boc-保護(hù)的中間體。將粗品物質(zhì)(920mg，2.43mmol)溶于乙酸乙酯中，冷卻至0℃，用HCl氣體處理，得到為褐色固體的25-4a。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.35(m，2H)，5.98(m，1H)，3.80(m，2H)，3.76(s，3H)。
3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸(25-5a)采用流程2所述方法，由2-9A和25-4a制備目標(biāo)化合物25-5a。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-50％乙酸乙酯)。
FABMS實(shí)測值449.2(M+H)3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基)丙酸(25-5b)根據(jù)上述方法，用3，4-二氨基吡啶代替鄰-亞苯基二胺制備目標(biāo)化合物25-4b。
TLC Rf=0.25(50％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS實(shí)測值450.2(M+H) N-(S)-(2-羥基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酰胺酸甲酯(26-2)于室溫下，將Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯(25-1)(5.0g，20.2mmol)、2-氨基苯酚(26-1)(2.2g，20.2mmol)、EDC(3.9g，20.2mmol)、HOAT(0.28g，2.02mmol)和NMM(6.7ml，60.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中的混合液攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯(250ml)稀釋該溶液，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水(各50ml)洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析(乙酸乙酯)，得到為白色固體的26-2。
TLC Rf=0.55(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J=7.8 Hz，1H)，6.89(t，J=7.8 Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.68 (br d，1H)，4.65(m，1H)，3.76(s，3H)，3.15(dd，J=4.6，16 Hz，1H)，2.90(dd，J=5.1，16 Hz，1H)，1.48(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(苯并噁唑-2-基)-丙酸甲酯(26-3)將酯26-2(2.0g，6.0mmol)與三苯膦(1.58g，6.0mmol)一起溶于無水四氫呋喃(150ml)中。將產(chǎn)生的溶液冷卻至0℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.53g，6.2mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液。去除冷卻浴，于室溫下將該溶液攪拌過夜。濃縮該溶液，殘留物經(jīng)層析(75％乙酸乙酯/己烷)，得到為無色玻璃狀物的Boc保護(hù)的酯。將粗品物質(zhì)(1.8g，5.0mmol)溶于乙酸乙酯中，冷卻至0℃，用HCl氣體處理，得到為褐色固體的26-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(m，2H)，7.40(m，2H)，5.05(t，J=7.4 Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.30(m，2H)。
3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸(26-4)采用流程2所述方法，由2-9A和26-3制備目標(biāo)化合物26-4。
TLC Rf=0.40(50％20∶1∶1乙醇/氫氧化銨/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS實(shí)測值450.3(M+H)
1-甲基-4-溴代吡唑(27-2)將碘甲烷(8.47ml，136mmol)加至4-溴代吡唑27-1(10g，38mmol)和碳酸鉀(18.9g，136mmol)的乙腈(150ml)的混合液中，于室溫下將該混合液攪拌16小時(shí)，然后過濾并蒸發(fā)，得到為黃色油狀物的27-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.38(s，1H)，3.90(s，3H)。
3(S)-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙酸乙酯(27-3)根據(jù)流程1所述方法，將溴化物27-2轉(zhuǎn)化為氨基酯27-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，4.80(m，1H)，4.05(q，J=7.0 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.00(m，2H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)。
3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基)丙酸(27-4)采用流程2所述方法，由2-9A和27-3制備目標(biāo)化合物27-4。
TLC Rf=0.24(15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氫氧化銨)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.52(d，J=7.3 Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.62(d，J=7.3 Hz，1H)，5.38(m，1H)，3.83(s，3H)，3.14-3.53(9H)，2.97(m，2H)，2.80(t，J=6.1 Hz，2H)，2.67(t，J=7.3 Hz，2H)，1.93(m，4H)。
N-(4-碘代-苯磺酰氨基)-L-天冬酰胺(A-2)于0℃，向攪拌的酸A-1(4.39g，33.2mmol)、氫氧化鈉(1.49g，37.2mmol)、二氧六環(huán)(30ml)和水(30ml)的溶液中加入對碘苯磺酰氯(10.34g，34.2mmol)。約5分鐘后，加入溶于水(15ml)中的氫氧化鈉(1.49，37.2mmol)，接著去除冷卻浴。2.0小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物。將殘留物溶于水(300ml)中，然后用乙酸乙酯洗滌。將含水部分冷卻至0℃，然后用濃鹽酸酸化。收集固體，然后用乙醚洗滌，得到為白色固體的酸A-2。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ 7.86(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，3.70(m，1H)，2.39(m，2H)。
2-(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-3)于0℃，用10分鐘向攪拌的氫氧化鈉(7.14g，181.8mmol)和水(40ml)溶液中滴加溴(1.30ml，24.9mmol)。約5分鐘后，將酸A-2(9.9g，24.9mmol)、氫氧化鈉(2.00g，49.8mmol)和水(35ml)混合，冷卻至0℃，然后一次性加至上述反應(yīng)物中。于0℃攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)物加熱至90℃30分鐘，然后再冷卻至0℃。滴加濃鹽酸將pH調(diào)至約7。收集固體，用乙酸乙酯洗滌，然后真空干燥，得到為白色固體的酸A-3。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.02(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.36(m，1H)，3.51(dd，1H，J=5 Hz，13 Hz)，3.21(m，1H)。
2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(A-4)于0℃，向酸A-3(4.0g，10.81mmol)的乙醇(50ml)懸浮溶液中快速通入HCl氣體10分鐘。去除冷卻浴，將該反應(yīng)物加熱至60℃。18小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，得到為白色固體的酯A-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.98(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.25(q，1H，J=5 Hz)，3.92(m，2H)，3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.01(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸乙酯(A-5a)于1atm氫氣環(huán)境下，攪拌酯A-5(700mg，2.63mmol)(其制備見1995年12月7日公開的PCT國際申請公布號WO 95/32710的流程29)、10％Pd／C(350mg)和乙醇的混合液。20小時(shí)后，通過硅藻土墊過濾該反應(yīng)物，然后濃縮得到為棕色油狀物的酯A-5a。
TLC Rf=0.23(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J=8 Hz)，7.26(m，3H)，6.43(d，1H，J=7 Hz)，6.35(d，1H，J=8 Hz)，4.37(m，4H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，1.39(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸鹽酸鹽(A-6)將酯A-5a(625mg，2.31mmol)的6N鹽酸(12ml)中的懸浮液加熱至60℃。約20小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，得到為褐色固體的酸A-6。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.96(d，2H，J=8 Hz)，7.80(m，1H)，7.33(d，2H，J=8 Hz)，6.84(d，1H，J=9 Hz)，6.69(d，1H，J=7 Hz)，3.09(m，4H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯(A-7)將酸15-6(400mg，1.43mmol)、胺A-4(686mg，1.57mmol)、EDC(358mg，1.86mmol)、HOBT(252mg，1.86mmol)、NMM(632μl，5.72mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液攪拌約20小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，然后用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮?？焖賹游?硅膠，乙酸乙酯和5％異丙醇/乙酸乙酯依次洗脫)，得到為白色固體的酰胺A-7。
TLC Rf=0.4(硅膠，10％異丙醇/乙酸乙酯)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.79(d，2H，J=9 Hz)，7.61(d，2H，J=8 Hz)，7.52(d，2H，J=9 Hz)，7.29(m，1H)，7.27(d，2H，J=8 Hz)，4.20(m，1H)，3.95(q，2H，J=7 Hz)，3.66(dd，1H，J=6 Hz，14 Hz)，3.49(dd，1H，J=8 Hz，13 Hz)，3.01(m，2H)，2.86(m，2H)，1.08(t，3H，J=7Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-8)將酯A-7(200mg，0.3213mmol)和6N鹽酸(30ml)溶液加熱至60℃。約20小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物?？焖賹游?硅膠，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)，得到為白色固體的酸A-8。
TLC Rf=0.45(硅膠，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨/水)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，8.14(bs，1H)，7.81(d，2H，J=8 Hz)，7.62(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，7.27(m，3H)，6.34(d，1H，J=7 Hz)，6.25(d，1H，J=8 Hz)，5.85(bs，2H)，3.89(bs，1H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-(4-三甲基甲錫烷基-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-9)將碘化物A-8(70mg，0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μl，0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)和二氧六環(huán)(7ml)溶液加熱至90℃。2小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)物，然后經(jīng)制備性HPLC純化(Delta-Pak C1815μM100A°，40×100mm，95∶5和5∶95水/乙腈依次洗脫)，得到三氟乙酸鹽。將該鹽懸浮于水(10ml)中，用氫氧化銨(5滴)處理，然后冷凍干燥，得到為白色固體的酰胺A-9。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，8.18(d，1H，J=8Hz)，7.67(m，5H)，7.56(d，2H，J=8 Hz)，7.29(d，2H，J=8 Hz)，6.95-7.52(m，2H)，6.45(bs，2H)，4.00(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33(m，1H)，2.97(m，2H)，2.86(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲?；?2(S)-4-125碘代-苯磺酰氨基-β-丙氨酸(A-10)將碘珠(iodobead)(Pierce)加至5mCi的Na125I(Amersham，IMS30)運(yùn)輸管制瓶(shipping vial)中，于室溫下攪拌5分鐘。制備0.1mgA-9在0.05ml 10％硫酸/甲醇中的溶液，并立即加至Na125I/碘珠管制瓶中。于室溫下攪拌3分鐘后，加入約0.04-0.05ml氫氧化銨使該反應(yīng)混合物的pH為6-7。將全部反應(yīng)混合物注射上樣于HPLC進(jìn)行純化[Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm，10％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)至90％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)線性梯度洗脫30分鐘，1ml/min]。在這些條件下A-10的保留時(shí)間為17分鐘。收集含有大部分放射活性的組分，冷凍干燥并用乙醇稀釋，得到約1mCi的A-10，在HPLC分析中與A-8真實(shí)樣品共洗脫。
儀器設(shè)備分析和制備性HPLC采用Waters 600E Powerline MultiSolvent Delivery System進(jìn)行，該系統(tǒng)帶有0.1ml具有Rheodyne 7125注射器的頂部，具有Gilson FC203 Microfraction收集器的Waters 990Photodiode Array Detector。進(jìn)行分析和制備性HPLC時(shí)，Vydac肽-蛋白C-18柱4.6×250mm采用C-18 Brownlee modular guard柱。用于HPLC分析的乙腈為Fisher Optima級。使用的HPLC放射檢測器為Beckman 170放射性同位素檢測器。分析和制備性HPLC使用VydacC-18蛋白和肽柱3.9×250mm。用Speedvac真空離心機(jī)濃縮放射活性溶液。用Hewlett Packard Model 8452A UV／Vis Diode ArraySpectrophotometer測定校正曲線和化學(xué)濃度。用Packard A5530γ計(jì)數(shù)儀測定樣品的放射活性。
用于測定本發(fā)明化合物與ανβ3和ανβ5結(jié)合及對骨吸收抑制活性的測試方法如下述骨吸收-凹窩測定當(dāng)破骨細(xì)胞參與骨吸收時(shí)，它們可在它們作用的骨表面引起凹窩的形成。因此，當(dāng)進(jìn)行受試化合物對破骨細(xì)胞抑制能力試驗(yàn)時(shí)，測定抑制化合物存在下破骨細(xì)胞挖掘這些吸收凹窩的能力是有用的。
用低速金剛石鋸(Isomet，Beuler，Ltd.，Lake Bluff，Ⅱ)將得自牛股骨干的6mm的圓柱體切割成連續(xù)的200μm厚的橫切片。收集骨切片，置于10％乙醇溶液中并置于冰箱中待用。
其試驗(yàn)前，將牛骨切片在水中超聲兩次，每次20分鐘。將干凈的切片置于96孔培養(yǎng)板中使得獲得測試兩個(gè)對照道和一個(gè)藥物道(每個(gè)劑量)。每個(gè)道為三復(fù)份或四復(fù)份培養(yǎng)物。用UV照射為96孔培養(yǎng)板中的骨切片進(jìn)行滅菌。在與破骨細(xì)胞一起孵育前，加入0.1ml αMEM進(jìn)行該骨切片的水化，該培養(yǎng)基的pH為6.9，含有5％胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素。
剖割7-14天齡家兔(New Zealand White Hare)的長骨，清除軟組織并置于含有20mM HEPES的αMEM中。用剪刀將該骨切碎至碎片(＜1mm)，以25ml的量轉(zhuǎn)移至50ml試管中。手工將該管輕輕振搖60個(gè)循環(huán)，使該組織沉淀1分鐘，去除上清液。向該組織中再加入25ml培養(yǎng)基，再次振搖。將第二次上清液與第一次的合并。對細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)(不包括紅細(xì)胞)(一般約為2×107細(xì)胞/ml)。制備在每ml含有5％胎牛血清、10nM 1，25(OH)2D3和青霉素-鏈霉素的αMEM中含有5×106個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液。以每份200ml加至牛骨切片(200mm×6mm)中，于37℃、在濕化的5％二氧化碳環(huán)境下孵育2小時(shí)。用微量吸管輕輕去除培養(yǎng)基，加入含有受試化合物的新鮮培養(yǎng)基。將該培養(yǎng)物孵育48小時(shí)，通過用于培養(yǎng)基的Crosslaps(Herlev，Denmark)測定c-端肽(Ⅰ型膠原蛋白a1鏈的片段)。
將牛骨切片暴露于破骨細(xì)胞20-24小時(shí)并對其進(jìn)行處理染色。從各骨切片中去除組織培養(yǎng)基。用200ml水洗滌各孔，然后將骨切片在2.5％戊二醛、0.1M二甲胂酸鹽(pH為7.4)中固定20分鐘。固定后，通過在0.25M氫氧化銨存在下超聲2分鐘，接著在水中超聲2×15分鐘去除任何殘留的細(xì)胞碎片。立即用過濾的1％甲苯胺藍(lán)和1％硼沙對骨切片染色6-8分鐘。
骨切片干燥后，對受試和對照切片的吸收凹窩進(jìn)行計(jì)數(shù)。用偏振Nikon IGS filter cube在Microphot Fx(Nikon)熒光顯微鏡下觀測吸收凹窩。將受試劑量的結(jié)果與對照相比較，測定每種受試混合物的IC50值。
來自對哺乳動物(包括人)疾病的狀態(tài)外推數(shù)據(jù)的適當(dāng)性在Sato，M.等Journal of Bone and Mineral Research第5卷，第1期，第31-40頁(1990)中得到支持，在此引入該文獻(xiàn)全部內(nèi)容作參考。該文章指出某些雙膦酸化合物已經(jīng)被用于臨床中，并且似乎可有效地治療佩吉特病、惡性高鈣血癥、由骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的溶骨損害以及由于固定術(shù)或性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失。因此將這些雙膦酸化合物在上述的吸收凹窩測試中進(jìn)行了試驗(yàn)以證實(shí)它們的已知的可應(yīng)用性和在該測定中陽性結(jié)果的相關(guān)性。
EIB測定Duong等在J.Bone Miner.Res.，8S378(1993)中描述了表達(dá)人整聯(lián)蛋白ανβ3的系統(tǒng)。人們認(rèn)為因?yàn)檎?lián)蛋白可以刺激破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)的粘附，所以抗整聯(lián)蛋白的抗體或含有RGD的分子如鋸鱗血抑肽(歐洲公開號382 451)可以有效地阻止骨吸收。
反應(yīng)混合液1.175μl TBS緩沖液(50mM Tris·HCl pH 7.2，150mM NaCl，1％BSA，1mm CaCl2，lmm MgCl2)。
2.25ml細(xì)胞提取液(用100mM辛基葡糖苷緩沖液稀釋至2000cpm/25μl)。
3.125I-鋸鱗血抑肽(25μl/50，000cpm)(見EP 382 451)。
4.25μl緩沖液(總結(jié)合)或未標(biāo)記的鋸鱗血抑肽(非特異性結(jié)合)。
于室溫下將該反應(yīng)混合物孵育1小時(shí)。用Skatron細(xì)胞捕獲儀過濾分離未結(jié)合的和結(jié)合的ανβ3。然后用洗滌緩沖液(50mM Tris HCl，1mM CaCl2/MgCl2，pH 7.2)洗滌濾膜(在1.5％聚乙烯亞胺中預(yù)濕10分鐘)。然后在γ計(jì)數(shù)儀上對濾膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。
SPA測定材料1．小麥胚凝集素閃爍親近珠(Scintillation Proximity Beads)(SPA)Amersham2．辛基葡吡喃糖苷Calbiochem3．HEPESCalbiochem4．NaClFisher5．CaCl2Fisher6．MgCl2SIGMA7．苯基甲磺酰氟(PMSF)SIGMA8．OptiplatePACKARD9．化合物A-10(比活性500-1000 Ci/mmol)10．受試化合物11．純化的整聯(lián)蛋白受體根據(jù)Pytela(Methods in Enzymology，144475，1987)所述方法，由過度表達(dá)ανβ3的293細(xì)胞純化ανβ3(Duong等J．Bone Min.Res.，8S378，1993)。
12．結(jié)合緩沖液50mM HEPES，pH 7.8，100mM NaCl，1mMCa2+/Mg2+，0.5mM PMSF13.50mM辛基葡糖苷的結(jié)合緩沖液中的溶液50-OG緩沖液方法1．SPA珠的預(yù)處理首先用200ml 50-OG緩沖液將500mg冷凍干燥的SPA珠洗滌四次，用100ml結(jié)合緩沖液洗滌一次，然后再懸浮于12.5ml結(jié)合緩沖液中。
2．SPA珠和受體混合液的制備在每一測定試管中，將2.5μl(40mg/ml)預(yù)處理的珠懸浮于97.5μl結(jié)合緩沖液和20μl 50-OG緩沖液中。將5μl(約30ng/μl)純化的受體加至該珠的懸浮液中，同時(shí)于室溫下攪拌30分鐘。然后于4℃、在Beckman GPR臺式離心機(jī)中于2500rpm離心該混合物10分鐘。隨后將沉淀再懸浮于50μl結(jié)合緩沖液和25μl 50-OG緩沖液中。
3．反應(yīng)將下列物質(zhì)依次加至Optiplate的相應(yīng)孔中(ⅰ)受體/珠混合液(75ml)(ⅱ)下列物質(zhì)各25μl受試化合物、用于總結(jié)合的結(jié)合緩沖液或用于非特異性結(jié)合的A-8(終濃度1μM)(ⅲ)在結(jié)合緩沖液中的A-10(25μl，終濃度40pM)(ⅳ)結(jié)合緩沖液(125μl)(ⅴ)用得自PACKARD的封板膜密封各板并于4℃振搖下孵肓過夜4．用PACKARD TOPCOUNT對培養(yǎng)板進(jìn)行計(jì)數(shù)5．根據(jù)如下計(jì)算％抑制率A=總計(jì)數(shù)B=非特異性計(jì)數(shù)C=樣品計(jì)數(shù)％抑制率=[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)×100OCFORM測定將來源于小鼠顱蓋的成骨細(xì)胞樣細(xì)胞(1.8細(xì)胞)平板接種于CORNING 24孔組織培養(yǎng)板中，其中αMEM培養(yǎng)基含有核糖核苷和脫氧核糖核苷、10％胎牛血清和青霉素-鏈霉素。在清晨將細(xì)胞以每孔40，000個(gè)細(xì)胞進(jìn)行接種。下午根據(jù)如下由6周齡雄性Balb/C小鼠制備骨髓細(xì)胞處死小鼠，取出脛骨并置于上述培養(yǎng)基中。切下端部，用帶有27.5號針頭的1ml注射器使骨髓從骨髓腔流入試管中。通過上下吹吸使骨髓懸浮。使該懸浮液通過＞100μm的尼龍細(xì)胞滲濾器。將所得懸浮液于350×g離心7分鐘。將沉淀再懸浮，用2％乙酸稀釋樣品以溶解紅細(xì)胞。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器對殘留細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。沉淀細(xì)胞并以1×106細(xì)胞/ml再懸浮。每孔1.8細(xì)胞中加入50μl使每孔含有50，000個(gè)細(xì)胞，向各孔加入1，25-二羥基-維生素D3(D3)使終濃度為10nM。于37℃、濕化的5％二氧化碳環(huán)境下孵育培養(yǎng)物。48小時(shí)后，改變培養(yǎng)基。加入骨髓后72小時(shí)，加入受試化合物和含有D3的新鮮培養(yǎng)基，一式四孔。再過48小時(shí)后，再次加入化合物和含有D3的新鮮培養(yǎng)基。再過48小時(shí)后，去除培養(yǎng)基，于室溫下用10％甲醛的磷酸鹽緩沖液固定細(xì)胞10分鐘，隨后用乙醇∶丙酮(1∶1)處理1-2分鐘，風(fēng)干。然后根據(jù)如下對細(xì)胞進(jìn)行染色檢測抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶于室溫下，將所述細(xì)胞用50mM乙酸鹽緩沖液(pH 5.0，含有30mM酒石酸鈉，0.3mg/ml固紅紫LB鹽和0.1mg/ml萘酚AS-MX磷酸鹽)染色10-15分鐘。染色后，用去離子水充分洗滌培養(yǎng)板并風(fēng)干。對每孔的多核陽性染色細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
ανβ5粘附測定Duong等J.Bone Miner Res.，11∶S290(1996)描述表達(dá)人ανβ5整聯(lián)蛋白受體的系統(tǒng)。
材料1．用于該測定中的培養(yǎng)基和溶液購自BRL/Gibco，但是BSA和化學(xué)品購自Sigma。
2．粘附培養(yǎng)基含有1mg/ml熱滅活不含脂防酸的BSA和2mMCaCl2的HBSS。
3．氨基葡糖苷酶底物溶液3.75mM對-硝基苯基N-乙?；?β-D-氨基葡糖苷、0.1M檸檬酸鈉、0.25％Triton，pH 5.0。
4．甘氨酸-EDTA展開液50mM甘氨酸、5mM EDTA，pH10.5。
方法1．于4℃，用人玻連蛋白(3μg/ml)的50mM碳酸鹽緩沖液(pH 9.6)以每孔100μl將培養(yǎng)板(96孔，Nunc Maxi Sorp)包被過夜。然后用DPBS將各板洗滌兩次，于室溫下用2％BSA的DPBS溶液封閉。用DPBS再洗滌兩次，將各板用于細(xì)胞粘附測定。
2．在10％胎牛血清存在下，使293(ανβ5)細(xì)胞在αMEM培養(yǎng)基中生長至90％匯合。然后用1×胰蛋白酶/EDTA使細(xì)胞從培養(yǎng)皿中懸浮，用不含血清的MEM洗滌三次。將細(xì)胞再懸浮于粘附培養(yǎng)基(3×105個(gè)細(xì)胞/ml)。
3．以2×濃度制備受試化合物的系列稀釋液，并以50μl/孔加入。然后以每孔50μl加入細(xì)胞懸浮液。于37℃、在55二氧化碳下孵育培養(yǎng)板1小時(shí)進(jìn)行粘附。
4．輕輕用DPBS洗滌培養(yǎng)板(3×)去除未粘附細(xì)胞，然后于室溫下與氨基葡糖苷酶底物溶液(100μl/孔)一起避光孵育過夜。對細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行定量時(shí)，通過將細(xì)胞懸浮液樣品直接加至含有所述酶底物溶液的各孔中測定每個(gè)試驗(yàn)的氨基葡糖苷酶活性的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
5．第二天，每孔加入185μl甘氨酸/EDTA溶液進(jìn)行反應(yīng)，用Molecular Devices V-Max讀板儀于405nm處讀取吸收度。計(jì)算試驗(yàn)的平均吸收值(每個(gè)試驗(yàn)樣品4個(gè)孔)。然后用Softmax程序?qū)γ總€(gè)藥物濃度下粘附細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行定量(相對于細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)曲線)。
藥用制劑實(shí)施例作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將100mg本發(fā)明的任一化合物與足夠細(xì)的乳糖一起配制，從而使得填充于零號的硬膠囊中的總量為580-590mg。
對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們可以與人ανβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合。在SPA測定中發(fā)現(xiàn)這些化合物的IC50值一般低于約100nM。
對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們可以抑制≥50％的ανβ5表達(dá)細(xì)胞粘附于用約1μm濃度的玻連蛋白包被的培養(yǎng)板上。
盡管已參照部分優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述和說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到在不偏離本發(fā)明宗旨和范圍的情況下可以對其進(jìn)行各種修改、改變和替換。例如，由于所治療的哺乳動物由吸收引起的骨疾病或上述本發(fā)明化合物的其它適應(yīng)癥的嚴(yán)重性的反應(yīng)性的改變而導(dǎo)致的非上述優(yōu)選劑量的有效劑量也是適用的。同樣，所觀察到的具體的藥理反應(yīng)可以根據(jù)所選擇的具體活性化合物或是否存在藥用載體以及所使用的制劑的類型和給藥方式而產(chǎn)生變化，并且認(rèn)為預(yù)期變化或結(jié)果的不同與本發(fā)明的目的和實(shí)施相符。因此本發(fā)明僅僅受限于下列所附的權(quán)利要求書的范圍，并且這些權(quán)利要求在合理的基礎(chǔ)上作最廣義的解釋。
權(quán)利要求
1．具有選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；X選自 具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5元或6元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的；Y選自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z為具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-10元單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，和Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；且R1和R2分別獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的兩個(gè)R1取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，芳基，C1-10烷基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，氧代，三氟甲基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者當(dāng)位于同一個(gè)碳原子上時(shí)，兩個(gè)R3取代基與它們所連接的碳原子一起形成羰基或環(huán)丙基，其中R3的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，前提是對每個(gè)R3進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R3的所述碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺酰基，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；?，C1-8烷基氨基磺?；?芳基)p氨基磺?；?，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基為未取代的或被1-3個(gè)R1取代基取代的；R5和R6分別獨(dú)立選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；蓟鵆1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成羰基，其中R5或R6的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，且前提是對每個(gè)R5和R6進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R5和R6的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；R7和R8分別獨(dú)立地選自氫，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，鹵素，羥基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8環(huán)烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基羰基C1-6烷基，羥基羰基，羥基羰基C1-6烷基，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多環(huán)基C0-8烷基磺酰氨基，其中R7和R8的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，且前提是對每個(gè)R7和R8進(jìn)行選擇以使在產(chǎn)生的化合物中連接R7和R8的碳原子本身連接不超過一個(gè)以上的雜原子；R9選自氫，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亞甲基，和C1-8二烷氨基羰基亞甲基；R10、R11、R12和R13分別獨(dú)立選自氫，C1-8烷基，芳基，鹵素，羥基，氨基羰基，C3-8環(huán)烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，羥基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羥基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺?；?，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺?；?，C1-8烷基氨基磺酰基，(芳基)p氨基磺?；?，(芳基C1-8烷基)p氨基磺?；?，C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，芳基C1-6烷硫基羰基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，HC≡C-(CH2)t-，C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-C≡C-(CH2)t-，芳基-C≡C-(CH2)t-，C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，CH2=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，C3-7環(huán)烷基-CH=CH-(CH2)t-，芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基，氨基羰基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，(芳基)p氨基，(芳基)p氨基C1-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基，(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，芳基羰基氧基，芳基C1-6烷基羰基氧基，(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，芳基磺?；鵆1-6烷基，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R10和R12與它們所連接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)芳族環(huán)系或非芳族環(huán)系，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基為未取代的或者被1-3個(gè)R1基團(tuán)所取代的，其中每個(gè)m獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)n獨(dú)立為0-6的整數(shù)；每個(gè)p獨(dú)立為0-2的整數(shù)；每個(gè)r獨(dú)立為1-3的整數(shù)；每個(gè)s獨(dú)立為0-3的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立為0-3的整數(shù)；和每個(gè)v獨(dú)立為0-2的整數(shù)。
2．選自下列結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求1的化合物， 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；X為具有1或2個(gè)氮原子的6元單環(huán)芳族環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，或9至14元多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)，并且其中所述多環(huán)環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中所述環(huán)氮原子為未取代的或者被一個(gè)R1取代基所取代的，所述環(huán)碳原子為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)R1取代基所取代的。
3．具有下面結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求2的化合物， 其中虛線a代表單鍵或雙鍵，前提為當(dāng)a代表雙鍵時(shí)，所述雙鍵碳原子僅能被R10和R12所取代；和X選自
4．具有下列結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求3的化合物
5．權(quán)利要求4的化合物，其中X為
6．權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自-(CH2)m--(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中Y選自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)的碳原子可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代；m和n為0-4的整數(shù)，且v為0。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中Y選自(CH2)m或(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亞甲基(CH2)可以被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基所取代。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立選自氫，氟代，三氟甲基，芳基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，羥基，氧代，芳基氨基羰基，芳基C1-5烷氨基羰基，氨基羰基，和氨基羰基C1-6烷基；且每個(gè)R4獨(dú)立選自氫，芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-8烷基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，C1-6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基C1-6烷基磺?；?，芳基C1-6烷基羰基，C1-8烷基氨基羰基，芳基C1-5烷基氨基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，和C1-8烷氧基羰基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中R6、R7和R8各自為氫，R5選自氫，芳基，C1-8烷基，芳基-C≡C-(CH2)t-，芳基C1-6烷基，CH2=CH-(CH2)t-，和HC≡C-(CH2)t-。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R10、R11、R12和R13分別獨(dú)立選自氫、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
12．權(quán)利要求10的化合物，其中R9選自氫、甲基和乙基。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中R9為氫。
14．權(quán)利要求9的化合物，其中R5、R6和R8各自為氫，R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基羰基氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，芳基磺酰氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，C1-8烷氧基羰基氨基，C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，芳氧基羰基氨基C1-8烷基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，芳基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，氨基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，芳基氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，氨基磺酰氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，和芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基。
15．權(quán)利要求14的化合物，其中R7選自氫，芳基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-6烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，C1-8烷基磺酰氨基，芳基C1-6烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，C1-8烷氧基羰基氨基，芳基C1-8烷氧基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
16．權(quán)利要求15的化合物，其中R10、R11、R12和R13分別獨(dú)立選自氫、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
17．權(quán)利要求15的化合物，其中R9選自氫、甲基和乙基。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中R9為氫。
19．權(quán)利要求9的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸三氟乙酸鹽；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基1-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
20．權(quán)利要求19的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羥基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-芐氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氫-2H-1-氧雜-4，5-二氮雜-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
21．權(quán)利要求20的化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸雙(三氟乙酸鹽)；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫[1，8]二氮荼-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
22．藥用組合物，它含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23．通過將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。
24．制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
25．權(quán)利要求22的組合物，它還含有選自下列的活性組分a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，c)細(xì)胞毒/抗增生劑，d)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，e)表皮衍生的生長因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長因子或血小板衍生的生長因子抑制劑，f)VEGF抑制劑，g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制劑，h)組織蛋白酶K抑制劑，和i)異戊二烯化抑制劑，如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或法尼基/香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶雙重抑制劑；及其混合物。
26．權(quán)利要求25的組合物，其中所述活性組分選自a)有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，b)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，和c)組織蛋白酶K抑制劑；及其混合物。
27．權(quán)利要求26的組合物，其中所述有機(jī)雙膦酸化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿侖膦酸單鈉三水合物。
28．權(quán)利要求25的組合物，其中所述活性組分選自a)細(xì)胞毒/抗增生劑，b)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，c)表皮衍生的生長因子、成纖維細(xì)胞衍生的生長因子或血小板衍生的生長因子抑制劑，d)VEGF抑制劑，和e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制劑，及其混合物。
29．在需要的哺乳動物中產(chǎn)生對整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30．權(quán)利要求29的方法，其中所述對整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ3的拮抗作用。
31．權(quán)利要求30的方法，其中所述對ανβ3拮抗作用選自對骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病和腫瘤生長的抑制作用。
32．權(quán)利要求31的方法，其中所述對ανβ3拮抗作用為對骨吸收的抑制作用。
33．權(quán)利要求29的方法，其中所述對整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ5的拮抗作用。
34．權(quán)利要求33的方法，其中所述對ανβ5拮抗作用選自對再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥和腫瘤生長的抑制作用。
35．權(quán)利要求29的方法，其中所述對整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用。
36．權(quán)利要求35的方法，其中所述對ανβ3/ανβ5的雙重拮抗作用選自對骨吸收、再狹窄、血管生成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、炎癥、病毒性疾病和腫瘤生長的抑制作用。
37．權(quán)利要求29的方法，其中所述對整聯(lián)蛋白受體拮抗作用為對ανβ6的拮抗作用。
38．權(quán)利要求37的方法，其中所述對ανβ6的拮抗作用選自血管生成、炎性反應(yīng)和傷口愈合。
39．在需要的哺乳動物中產(chǎn)生整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求22的組合物。
40．治療或預(yù)防需要的哺乳動物由整聯(lián)蛋白受體的拮抗作用介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求22的組合物。
41．抑制需要的哺乳動物骨吸收的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求22的組合物。
42．抑制需要的哺乳動物骨吸收的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求26的組合物。
43．治療需要的哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求28的組合物。
44．治療需要的哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物并結(jié)合使用放療。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成方法以及它們作為整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的用途。更具體地講,本發(fā)明的化合物為整聯(lián)蛋白受體ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗劑,可以用于抑制骨吸收,治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松并抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動脈粥樣硬化癥、炎癥、傷口愈合、病毒性疾病、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
文檔編號C07D471/00GK1284955SQ98813564
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者M·E·杜甘, R·S·梅斯納, J·H·胡特欽森, W·哈爾岑科, B·C·阿斯庫, P·J·科勒曼, M·A·帕塔尼, 王家炳 申請人:麥克公司