專利名稱：氯嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從羥基嘧啶化合物制備氯嘧啶化合物的改進(jìn)方法。氯嘧啶化合物是許多種終產(chǎn)物，尤其是農(nóng)業(yè)和藥物領(lǐng)域使用的產(chǎn)品在制備過程中的有價值的中間體。這種化合物，特別是2-，4-和6-氯嘧啶化合物，一般是通過相應(yīng)的羥基嘧啶化合物與磷酰氯反應(yīng)制成。D.J.Brown在“雜環(huán)化合物化學(xué)”專題論文系列(第162-167頁，1962年)中的“嘧啶”一文中論述了一般方法，很多其他的公知的出版物上也有所論述。該方法有時是在叔胺存在下進(jìn)行，叔胺的作用是作為酸的受體和反應(yīng)的促進(jìn)劑。而且，現(xiàn)有技術(shù)中所述的方法是在大量過量磷酰氯或有機(jī)溶劑如乙腈或鄰二氯苯存在下進(jìn)行的，其中有機(jī)溶劑的作用是作為稀釋劑以保持反應(yīng)混合物的流動性。需要過量的磷酰氯和/或有機(jī)溶劑無疑將增加氯化反應(yīng)的原料成本，所用稀釋劑再循環(huán)利用也要花費(fèi)較大成本，而且降低了生產(chǎn)設(shè)備的能力。在實(shí)驗室規(guī)模的操作(例如，美國專利5，057，517)和較早的現(xiàn)有技術(shù)中，通過羥基嘧啶化合物與磷酰氯反應(yīng)制成的氯嘧啶化合物可以通過用水水解副產(chǎn)物氯磷酸化合物和過量磷酰氯，然后通過過濾或萃取從所得混合物中分離出氯嘧啶化合物來回收。有時，在這種操作前通過蒸餾除去一部分過量的磷酰氯。這種方法產(chǎn)生大量不需要的磷酸鹽含水廢棄物。最近幾年，例如在美國專利3，845，194中所述，通過與五氯化磷或與三氯化磷和氯反應(yīng)將副產(chǎn)物氯磷酸轉(zhuǎn)化成磷酰氯的方法已經(jīng)普遍被用來降低成本和使廢物處理問題最小化。如果采用這種回收方法，磷酰氯的反應(yīng)通常如上所述進(jìn)行，接下來的步驟是加入五氯化磷或三氯化磷和氯。然后，通過蒸餾將這種方式產(chǎn)生和在此方法中過量使用的磷酰氯從混合物中分離出來。有時要在蒸餾過程中加入高沸點(diǎn)溶劑如二苯醚以便于蒸餾。然后采用回收氯嘧啶化合物的進(jìn)一步蒸餾過程從上步蒸餾的剩余物中回收所要的氯嘧啶化合物(EP747364，公開于1997年5月28日)，直接或在加入有機(jī)溶劑之后(美國專利5，525，724)進(jìn)行過濾從(液體)氯嘧啶化合物中除去不溶性胺鹽，或加水稀釋后進(jìn)行過濾，分離各相，或用有機(jī)溶劑萃取。經(jīng)過這些操作形成的副產(chǎn)物三烷基胺鹽酸鹽化合物一般要經(jīng)過堿化再循環(huán)進(jìn)行回收。但是，這些回收方法中沒有一種完全令人滿意，因為存在著熱分解、產(chǎn)品損失和分離過程中的困難，以及其他產(chǎn)率降低的問題。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在不用有機(jī)溶劑和減少磷酰氯用量的情況下，在三烷基胺化合物和磷酰氯存在下，通過相應(yīng)的羥基嘧啶化合物與磷酰氯反應(yīng)，可以良好的產(chǎn)率和良好的純度制得氯嘧啶化合物。而且，在所得反應(yīng)混合物中加入氯，以這種改進(jìn)的方式可以回收產(chǎn)生的氯嘧啶化合物，它是將氯磷酸副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成磷酰氯，通過添加另外產(chǎn)生的一定量的氯嘧啶化合物來稀釋該混合物，然后經(jīng)過蒸餾除去磷酰氯，加水和堿到剩余物中，在減壓情況下從所得混合物中蒸餾出三烷基胺化合物，然后除去水相。
本發(fā)明包括制備式Ⅰ氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自分別代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；其特征是將式Ⅱ羥基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自分別代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；根據(jù)羥基嘧啶化合物中羥基的摩爾數(shù)量，與1-2摩爾磷酰氯、至少1摩爾三氯化磷和至少1摩爾式Ⅲ三烷基胺化合物反應(yīng)，R3NⅢ其中各R獨(dú)立地代表C1-C8烷基，而所說三烷基胺化合物至多含有15個碳原子，并加熱。
通常使用的最優(yōu)選用量是對于起始原料羥基嘧啶中每摩爾羥基，磷酰氯的用量為1.5摩爾，三氯化磷的用量為1.01-1.05摩爾。三乙胺是優(yōu)選的三烷基胺化合物。通常優(yōu)選的反應(yīng)溫度是40-100℃。
在本發(fā)明制備方面一般更優(yōu)選分成多段進(jìn)行，即通過數(shù)個連續(xù)的步驟進(jìn)行制備，a)將占所用羥基嘧啶化合物總量20-80％的羥基嘧啶與磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物總量與a)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，c)加入占所用羥基嘧啶化合物總量另一百分比的羥基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物總量與c)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，e)重復(fù)步驟c)和d)直到加入全部所用羥基嘧啶和三烷基胺化合物。
通常最優(yōu)選分別在步驟a)和b)中加入50％羥基嘧啶和三烷基胺，在步驟c)和d)中各加入剩下的50％。
本發(fā)明還包括回收式Ⅰ氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；即從式Ⅱ羥基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；與磷酰氯和式Ⅲ三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R獨(dú)立地代表C1-C8烷基，而所說三烷基胺化合物至多含有15個碳原子，反應(yīng)所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物，該方法包括下列連續(xù)步驟a)通過與三氯化磷和氯在30-150℃下反應(yīng)將所說混合物中的副產(chǎn)物氯磷酸轉(zhuǎn)化成磷酰氯，b)加入補(bǔ)充量的要回收的氯嘧啶化合物并通過蒸餾除去磷酰氯，c)將蒸餾產(chǎn)生的剩余物與水和堿金屬氫氧化物堿混合，得到兩液相體系，其中水相的pH值為11或更高，d)蒸餾除去三烷基胺化合物，及e)除去水相。
協(xié)同使用本發(fā)明方法中的制備和回收方面一般是優(yōu)選的。
用本發(fā)明方法由4，6-二羥基-2-乙氧基嘧啶制備4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶比較有利。
本發(fā)明方法通常涉及由在4-和/或6-位具有羥基取代基的嘧啶化合物制備在4-和/或6-位具有氯取代基的嘧啶化合物的方法。所制備的化合物可以具有其他取代基，包括其他氯取代基。所制備的氯嘧啶化合物包括式Ⅰ化合物， 其中X和X’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br。
X和X’均代表氯的式Ⅰ化合物有時是優(yōu)選產(chǎn)物，而X和X’之一代表氯，另一個代表甲基的化合物也是優(yōu)選的。Z代表H或F的化合物通常是優(yōu)選的。而且，Y代表甲氧基或乙氧基的化合物常常也是優(yōu)選的。本方法尤其適用于2-甲氧基和2-乙氧基氯嘧啶化合物的制備，因為這些化合物通常在相關(guān)方法所要求的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定的，所得產(chǎn)物通常也很少。X和X’之一代表氯，另一個代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氫的式Ⅰ化合物一般是更優(yōu)選的產(chǎn)物。本發(fā)明方法特別適用于制備4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶，它是一種可用于制備有價值的除草劑的中間體。
用作本方法起始原料的羥基嘧啶化合物包括式Ⅱ的那些化合物， 其中Q和Q’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br。
式Ⅱ化合物可以是現(xiàn)有技術(shù)中所述的式ⅡA所示的酮異構(gòu)體之一 起始原料式Ⅱ的羥基和酮的形式以及其他可能的酮形式之間具有互變異構(gòu)體關(guān)系，以易于平衡方式存在，并且從化學(xué)反應(yīng)的觀點(diǎn)來看是不可區(qū)分的。本說明書中所述的所有式Ⅱ羥基嘧啶化合物顯然包括式ⅡA的互變異構(gòu)體形式和其他可能的互變異構(gòu)體形式。
本發(fā)明方法在制備方面一般是通過將式Ⅱ化合物與磷酰氯、三氯化磷和三烷基胺化合物混合并加熱該混合物來實(shí)現(xiàn)的。所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中主要含有所要的式Ⅰ氯嘧啶化合物，其次還有一些包括氯磷酸的三烷基胺鹽和氯磷酸酐在內(nèi)的其他成分。
將羥基嘧啶化合物中每摩爾羥基取代基轉(zhuǎn)化成氯取代基，通常優(yōu)選使用1-2摩爾磷酰氯、至少1摩爾三氯化磷和至少1摩爾三烷基胺化合物。
反應(yīng)混合物中磷酰氯的作用是使起始原料嘧啶化合物的羥基取代基轉(zhuǎn)化成氯取代基，并有助于混合物保持流動性。通常對起始原料羥基嘧啶中每摩爾羥基取代基更優(yōu)選使用1.3-1.7摩爾的磷酰氯，最優(yōu)選1.5摩爾。
反應(yīng)混合物中三氯化磷的作用開始時是作為溶劑或稀釋劑以協(xié)助混合物保持流動。三氯化磷尤其適用于此目的，因為三氯化磷以后在優(yōu)選的回收氯嘧啶產(chǎn)物的方法中可以被用作試劑(將氯磷酸和酸酐轉(zhuǎn)化成磷酰氯用于再循環(huán))。使用三氯化磷可以避免使用大量過量的磷酰氯或在反應(yīng)混合物中使用其它溶劑。對于起始原料羥基嘧啶中每摩爾羥基取代基，至少要加入1摩爾三氯化磷，優(yōu)選添加1.0-1.2摩爾，最優(yōu)選使用1.01-1.05摩爾。添加過量的三氯化磷對反應(yīng)過程應(yīng)該不會有損害，但從經(jīng)濟(jì)上考慮一般要避免這種情況出現(xiàn)。如果所用的三氯化磷少于1摩爾，那么，在上述方法可任選的回收方面和相關(guān)回收方法中就不是所有的氯磷酸副產(chǎn)物都能轉(zhuǎn)化成磷酰氯。
三烷基胺化合物的添加量通常是足以與反應(yīng)中產(chǎn)生的基本上所有的酸反應(yīng)并能催化反應(yīng)的量。要達(dá)到這個目的，對于每摩爾要轉(zhuǎn)化成氯取代基的羥基取代基基本上需要1摩爾三烷基胺化合物。對每摩爾要轉(zhuǎn)化成氯取代基的羥基取代基使用過量2摩爾的三烷基胺化合物通常并不能改善反應(yīng)過程，而且是禁忌的。
合適的三烷基胺化合物包括式Ⅲ所示的那些化合物，R3NⅢ其中各R獨(dú)立地代表C1-C8烷基，條件是該化合物至多含有15個碳原子。這里所用術(shù)語“烷基”包括支鏈的和環(huán)狀的烷基。合適的三烷基胺化合物包括三乙胺、三丁胺、二丁基乙胺，己基二甲胺等。一般優(yōu)選三乙胺。
本方法之化學(xué)反應(yīng)通常是在足夠高的溫度下進(jìn)行，以提高反應(yīng)速率，至多達(dá)到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度。通常優(yōu)選40-100℃，更優(yōu)選40-80℃。反應(yīng)過程中還要充分?jǐn)嚢?，以保證混合均勻，而且，一般還要排除濕氣。本發(fā)明方法優(yōu)選在常壓下進(jìn)行，但也可以在常壓以上的壓力下進(jìn)行。
通常，本發(fā)明的制備過程要分幾個階段進(jìn)行，為的是使維持流動性所需的磷酰氯用量最少，并利于混合。例如，該反應(yīng)優(yōu)選通過下列連續(xù)步驟進(jìn)行a)將占所用羥基嘧啶化合物總量20-80％的羥基嘧啶與磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物總量與a)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，c)加入占所用羥基嘧啶化合物總量另一百分比的羥基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物總量與c)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，e)重復(fù)步驟c)和d)直到加入全部羥基嘧啶和三烷基胺化合物。步驟b)和d)的反應(yīng)時間要長到反應(yīng)混合物於漿的粘稠度明顯降低的程度。步驟d)最后進(jìn)行的反應(yīng)時間要長到反應(yīng)基本上完成的程度。反應(yīng)時間1-8小時、常常2-4小時就足夠了。
在本發(fā)明多階段實(shí)施方案中，第一階段加入的羥基嘧啶化合物和三烷基胺的比例一般是在保持充分流動性以使混合物得以充分混合和傳熱比較快的同時使這些試劑的溶液盡可能濃的比例。一般更優(yōu)選在步驟a)和b)中加入分別占總量40-65％的羥基嘧啶和三烷基胺，而在接下來的各單個步驟c)和d)中加入各成分總量剩余物。一般最優(yōu)選在步驟a)和b)中加入分別占總量45-60％的羥基嘧啶和三烷基胺，而在接下來的各單個步驟c)和d)中加入剩余物。在步驟b)完成后冷卻反應(yīng)物常常是有利的，為的是在步驟c)添加羥基嘧啶化合物期間減少磷酰氯和三氯化磷蒸汽。在步驟b)和d)中緩慢加入三烷基胺化合物也比一次全部加入更有利。
本發(fā)明方法的回收方面尤其適用于回收低熔點(diǎn)的式Ⅰ氯嘧啶化合物， 其中X和X’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；即從式Ⅱ羥基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；與磷酰氯和式Ⅲ三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R分別代表C1-C8烷基，而所說三烷基胺化合物至多含有15個碳原子，反應(yīng)所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物。該方法尤其適用于回收采用上述本發(fā)明制備方法和相關(guān)方法制備的氯嘧啶化合物。
方法包括下列連續(xù)步驟a)通過與氯和作為溶劑或稀釋劑而存在或加入的三氯化磷在30-150℃下反應(yīng)將所說混合物中的副產(chǎn)物氯磷酸轉(zhuǎn)化成磷酰氯，接著b)加入補(bǔ)充量的要回收的氯嘧啶化合物并通過蒸餾除去磷酰氯，c)將蒸餾產(chǎn)生的剩余物與水和堿金屬氫氧化物堿混合，得到兩液相體系，其中水相的pKa值為11或更高，d)蒸餾除去三烷基胺化合物，及e)除去水相。
通過與三氯化磷和氯反應(yīng)將副產(chǎn)物氯磷酸轉(zhuǎn)化成三氯化磷的方法已經(jīng)是本領(lǐng)域成熟的技術(shù)了。一般認(rèn)為，先形成五氯化磷，而且它才是真正的反應(yīng)物。參與反應(yīng)的三氯化磷最終轉(zhuǎn)化成磷酰氯。本發(fā)明這種反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于用于本方法的幾乎所有含磷化合物都可以以磷酰氯的形式回收。本發(fā)明整個方法用磷酰氯作試劑，但它又產(chǎn)生純的這種化合物。還產(chǎn)生了所用三烷基胺化合物的鹽酸鹽形式的氯化氫。該反應(yīng)過程一般是加熱反應(yīng)混合物，并向其中加入氯。該反應(yīng)一般在30-150℃進(jìn)行，更優(yōu)選在40-80℃進(jìn)行。優(yōu)選攪拌反應(yīng)混合物以達(dá)到充分混合。氯一般是以氣體形式加入的，常常需要分散而且要加到液體反應(yīng)混合物液面之下。
在混合物中加入補(bǔ)充量的所產(chǎn)生的氯嘧啶化合物以保證蒸餾除去磷酰氯和所有殘余的三氯化磷之后混合物仍然能夠流動。加入足夠的氯嘧啶化合物是為了達(dá)到這一目的。一般，加入的氯嘧啶化合物的量是此方法中產(chǎn)生的氯嘧啶化合物的0.3-2.0倍。優(yōu)選加入的氯嘧啶化合物的量與該方法中產(chǎn)生的氯嘧啶的量大約相等。氯嘧啶化合物可以在蒸餾之前或期間加入，也可以在蒸餾之前和期間分批加入。而且，一部分補(bǔ)充量的氯嘧啶化合物還可以在蒸餾之后加入。為除去磷酰氯和所有殘余的三氯化磷而進(jìn)行的蒸餾可以在大氣壓下或減壓狀態(tài)下進(jìn)行，優(yōu)選減壓進(jìn)行。
步驟c)中與蒸餾的剩余物混合的水和堿金屬氫氧化物是伴隨著攪拌緩慢加入的。所加的水可以單獨(dú)加入，也可以作為堿金屬氫氧化物水溶液之一部分加入。一般是單獨(dú)在堿金屬氫氧化物之前加入。足夠的堿金屬氫氧化物用以將基本上全部存在的三烷基胺鹽酸鹽化合物轉(zhuǎn)化成游離的三烷基胺化合物。pH值在11以上一般足以達(dá)到這個目的，而pH值在12以上基本上就足夠了。達(dá)到此目的所需的最小pH值是存在的三烷基胺鹽酸鹽的pKa的函數(shù)。加入大量過量的堿金屬氫氧化物通常是不利的，因為這會引起氯嘧啶產(chǎn)物的分解。氫氧化鈉和氫氧化鉀通常是優(yōu)選的堿金屬氫氧化物。通常，首先將足夠的水與蒸餾的殘余物混合以溶解其中存在的三烷基胺鹽，然后加入濃的堿金屬氫氧化物水溶液以中和三烷基胺鹽酸鹽。此方法有利于三烷基胺鹽酸鹽化合物的完全中和。尤其在大規(guī)模生產(chǎn)時，一般優(yōu)選將蒸餾的剩余物加到水中，為的是控制正常情況下都要發(fā)生的放熱反應(yīng)。此混合物的溫度最好保持在70℃以下以使氯嘧啶產(chǎn)物的水解最小化。為達(dá)到這個目的常常要對反應(yīng)容器進(jìn)行冷卻。
Y也代表氯的式Ⅰ氯嘧啶化合物在這種堿性水介質(zhì)中尤其易于水解，而且在制備Y不是氯的氯嘧啶化合物的過程中這種化合物以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)。它們有時可以通過限制發(fā)生分解的量來除去。例如，在由4，6-二羥基-2-乙氧基嘧啶與磷酰氯反應(yīng)制備4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的過程中形成的任何副產(chǎn)物2，4，6-三氯嘧啶一般在回收步驟中通過部分水解使之成為水溶性的。然后，在本方法回收步驟e)中從有機(jī)相除去水相的過程時從含有所要產(chǎn)物4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的混合物中除去水溶性分解物。
蒸餾步驟c)所得兩液相混合物以除去由于添加堿金屬氫氧化物而產(chǎn)生的三烷基胺化合物，同時還要蒸餾掉其中的一些水。蒸餾步驟d)可以在大氣壓下或減壓狀態(tài)下進(jìn)行，但一般在減壓狀態(tài)下進(jìn)行。一般反應(yīng)壓力在100mmHg(13kPa)以下從而可使蒸餾鍋的溫度在60℃以下為優(yōu)選條件。為了較好地控制溫度一般在蒸餾期間都要攪拌混合物。對回收方法步驟c)中水解的討論同樣適用于步驟d)。通過與水一起共蒸餾蒸出的所有式Ⅰ氯嘧啶混合物可以作為不溶性(不溶于水)油回收，并再循環(huán)到以后的蒸餾過程中或到以后的步驟b)中。蒸除的三烷基胺化合物一般都被回收，作為本發(fā)明制備方法的試劑進(jìn)行再利用。
蒸餾步驟d)產(chǎn)生的兩液相剩余物在步驟e)中利用標(biāo)準(zhǔn)工藝如潷析被分離成水相和有機(jī)相。有時，在進(jìn)行分離之前加入補(bǔ)充量的水以便易于兩個連續(xù)相的形成。
利用上述方法得到的有機(jī)相主要是所要的式Ⅰ氯嘧啶化合物。這種粗產(chǎn)物的純度一般達(dá)到87-97％，可以不做進(jìn)一步純化而直接作為中間體或終產(chǎn)物使用?；蛘撸矛F(xiàn)有技術(shù)中純化高沸點(diǎn)、水不溶性液體或低熔點(diǎn)固體的任何已知方法進(jìn)行純化。例如，可以用水、稀酸水溶液、稀堿水溶液或在其中不溶的有機(jī)溶劑萃取粗產(chǎn)物，在減壓狀態(tài)下加熱、或共沸蒸餾或與吸濕性固體接觸進(jìn)行干燥，經(jīng)減壓蒸餾或色譜分離進(jìn)行純化。
一般優(yōu)選協(xié)同采用本發(fā)明方法的制備和回收方面。式Ⅰ氯嘧啶化合物的總回收率可以達(dá)到理論的75-95％。
將裝有循環(huán)液體加熱套、機(jī)械攪拌器、冷凝器、帶特氟隆(Teflon)螺旋加料器的固體加料管、液體加料管、氮?dú)馊肟诤统隹诘?.5L玻璃反應(yīng)器用氮?dú)馇逑?，并裝入461g(3.00mol)磷酰氯和274g(2.00mol)三氯化磷。再通過固體加料管用17分鐘邊攪拌邊加入82.2g(0.50mol)2-乙氧基-4，6-二羥基-嘧啶。利用加熱套將反應(yīng)器加熱到50℃，然后通過液體加料管用49分鐘加入101g(1.00mol)三乙胺?；旌衔锵茸兊脻獬砗蜏啙?，之后變得清澈，然后變成半透明狀；溫度升至約58℃。在用加熱套保持50℃下，使混合物再反應(yīng)107分鐘。用87分鐘使反應(yīng)器冷卻到19℃，攪拌的同時用14分鐘加入另外的82.2g(0.50mol)2-乙氧基-4，6-二羥基-嘧啶。將反應(yīng)器加熱到45℃，用46分鐘加入另外的101g(1.00mol)三乙胺。溫度升至55℃。將保持流動性的混合物加熱到75℃并攪拌4小時，然后冷卻到室溫并攪拌過夜。用液相色譜對反應(yīng)混合物進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明反應(yīng)已完全。
將反應(yīng)混合物加熱到65℃，攪拌的同時用98分鐘在反應(yīng)物的表面之下通入142g(2.00mol)氯(氣)。將溫度降至50℃并反應(yīng)過夜。用蒸餾頭替換冷凝器，在50mmHg(6.7kPa)壓力下邊攪拌邊簡單地蒸餾混合物以除去約508g磷酰氯。將一份197g干燥的純度為93.3％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶加到蒸餾的剩余物中，并在34mmHg(4.5kPa)壓力下繼續(xù)蒸餾以除去另外160g磷酰氯。
將蒸餾的剩余物冷卻到50℃，然后在攪拌的同時慢慢加入412g水。在添加開始時有一個放熱過程，并形成兩液相體系。之后在攪拌的同時用大約45分鐘滴加478g(1.23mol)45％氫氧化鉀水溶液。將所得混合物分成大約相等的兩部分，將第一部分的808g(301g(50.6％)有機(jī)相)放在5塔板的Oldershaw柱中于86mmHg(11.4 kPa)壓力下進(jìn)行蒸餾，除去188g水和約80.2g三乙胺。用205g水稀釋剩余物，分離各相，得到187g有機(jī)相，為純度92.3％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶(為理論值的81％)。用多孔玻璃濾器對其進(jìn)行過濾以除去少量顆粒物。用類似的方法處理第二部分，得到158g純度為89.1％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶(為理論值的77％)。2.4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的回收基本上如實(shí)施例1所述由4，6-二羥基-2-乙氧基嘧啶制備4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶，將氯磷酸副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為磷酰氯并蒸餾該反應(yīng)混合物以除去磷酰氯后所獲得的蒸餾殘余用液相色譜分析。用紫外吸收檢測法測定蒸餾剩余物的成分發(fā)現(xiàn)，其中含有約91.8％所要產(chǎn)物和約4.1％2，4，6-三氯嘧啶。劇烈攪拌的同時將蒸餾剩余物加到水中，產(chǎn)生放熱反應(yīng)。然后邊攪拌邊加入足夠的45％氫氧化鉀水溶液，將混合物水相的pH提高到12.8，同時壓力降到約80mmHg(約11kPa)，將混合物加熱到50℃。通過加入氫氧化鉀游離的三乙胺通過蒸餾除去。通過潷析將蒸餾剩余物的有機(jī)相與水相分離，然后用液相色譜分析有機(jī)相，發(fā)現(xiàn)有約96.8％未被2，4，6-三氯嘧啶污染(未檢測到)的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1．制備下式所示的氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；其特征在于將下式所示的羥基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4指烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；根據(jù)羥基嘧啶化合物中羥基的摩爾數(shù)量，與1-2摩爾磷酰氯、至少1摩爾三氯化磷和至少1摩爾式Ⅲ三烷基胺化合物反應(yīng)，R3NⅢ其中各R獨(dú)立地代表C1-C8烷基，而所說的三烷基胺化合物至多含有15個碳原子，并加熱。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述羥基嘧啶化合物中每摩爾羥基使用1.3-1.7摩爾的磷酰氯。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述羥基嘧啶化合物中每摩爾羥基使用1.0-1.2摩爾的三氯化磷。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述三烷基胺化合物是三乙胺。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)混合物的加熱范圍是40-100℃。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在氯嘧啶化合物中，X和X’之一代表氯，另一個代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氫。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述羥基嘧啶化合物是2-乙氧基-4，6-二羥基-嘧啶，而所述氯嘧啶化合物是4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其特征在于該方法進(jìn)行下列連續(xù)步驟a)將占所用羥基嘧啶化合物總量20-80％的羥基嘧啶與磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物總量與a)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，c)加入占所用羥基嘧啶化合物總量另一百分比的羥基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物總量與c)相同百分比的三烷基胺并使反應(yīng)進(jìn)行一段時間，e)重復(fù)步驟c)和d)直到加入全部所用羥基嘧啶和三烷基胺化合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，在步驟a)和b)中，占所用羥基嘧啶化合物總量45-60％的羥基嘧啶與占所用三烷基胺化合物總量相同百分比的三烷基胺混合。
10．一種回收下式所示的氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，條件是X和X’中至少一個代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；它是從下式所示的羥基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自獨(dú)立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，條件是Q和Q’中至少一個代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F(xiàn)，Cl或Br；與磷酰氯和下式所示的三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R獨(dú)立地代表C1-C8烷基，而所說三烷基胺化合物至多含有15個碳原子，反應(yīng)所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物，該方法特征在于進(jìn)行下列連續(xù)步驟a)通過與三氯化磷和氯在30-150℃下反應(yīng)將所說混合物中的副產(chǎn)物氯磷酸轉(zhuǎn)化成磷酰氯，b)加入補(bǔ)充量的要回收的氯嘧啶化合物并通過蒸餾除去磷酰氯，c)將蒸餾產(chǎn)生的剩余物與水和堿金屬氫氧化物堿混合，得到一種兩液相體系，其中水相的pH值為11或更高，d)蒸餾除去三烷基胺化合物，以及e)除去水相。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，步驟a)中的溫度保持在40-80℃。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，步驟b)中加入的補(bǔ)充氯嘧啶化合物的量是所要回收的氯嘧啶化合物的0.3-2倍。
13．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，步驟c)中水相的pH值是12或更高。
14．根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項的方法，其中，在氯嘧啶化合物中，X和X’之一代表氯，另一個代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氫。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中回收的氯嘧啶化合物是4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中要回收的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶中的任何2，4，6-三氯嘧啶副產(chǎn)物是通過水解除去的。
全文摘要
在不用有機(jī)溶劑和減少磷酰氯用量的情況下通過在三烷基胺化合物和磷酰氯存在下進(jìn)行反應(yīng),可以良好的產(chǎn)率和良好的純度從對應(yīng)的羥基嘧啶化合物制得氯嘧啶化合物,如4,6－二氯－2－乙氧基嘧啶。
文檔編號C07D239/34GK1284067SQ98813335
公開日2001年2月14日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者R·B·蘭格, J·W·倫格, J·L·莫瑞爾 申請人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司