專利名稱：雙吲哚雜環(huán)化合物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含氮雜環(huán)化合物，具體地說是一類仿生的雙吲哚雜環(huán)化合物，如雙吲哚噻唑化合物，雙吲哚吡嗪化合物，雙吲哚吡嗪酮化合物和雙吲哚惡唑化合物等。系由吲哚化合物為起始原料合成而成。本發(fā)明的化合物具有多種生理活性，是一類潛在的藥物。
近十年來，科學(xué)家們陸續(xù)從深水海綿中分離到一系列雙吲哚類生物堿，如雙吲哚咪唑topsentins(bartik,K.etal,Can.J.Chem.,1987,65,2118-2121；Mc Connell,O.J.etal,U.S.P.5,290,777,1994)，雙吲哚哌嗪dragmacidins(Mc Connell,O.J.etal,J.Org.Chem,1988,53,116-3118；U.S.P.5,464,835,1995),nortopsentins(Sakemi,S.etal,J.Org.Chem,1991,556,4304-4307；Capon,R.J.etal,J.Nat.prod.,1998,61,660-662),Hamacanthins(Gunasekera,S.P.etal,J.Nat.Prod.,1994,57,1437-1441)等生物堿，這些海洋天然產(chǎn)物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌等多種生理活性。由于上述化合物結(jié)構(gòu)特殊，海洋生物中含量極低，因此，人們以這類雙吲哚類生物堿為先導(dǎo)化合物，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，企圖尋找新的藥物。但是，由于這類化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和化學(xué)性質(zhì)的特殊性，給全合成工作帶來困難，至今報(bào)導(dǎo)甚少。1987年Braekman等人從3-乙酰吲哚出發(fā)，經(jīng)三步反應(yīng)以8.2％的總收率合成了deoxytopsentin(Bull.Soc.Chim Belg.,1987,96,809-812),Rinehart等人通過二分子3-乙醛酰吲哚衍生物與氨縮合獲得包括topsentin在內(nèi)的多種環(huán)化產(chǎn)物的混合物(J.Org.Chem,1998,53,5446-5453),S.Achab通過鈀催化的三組偶聯(lián)方法首次同時(shí)合成了topsentin、deoxytopsentin和bromotopsentin(Tetrahedron Lett.,1996,37,5503-5506)。1994年，M.P.Cava等人以1,4-二甲基哌嗪-2,5-二酮為起始原料，經(jīng)溴化、吲哚的親核取代和硼氫還原三步反應(yīng)合成了較簡單的、對稱的(±)-dragmacidin B(Tetrahedron Lett.,1994,35,371-374)，同年，姜標(biāo)等人以6-溴吲哚-3-甲醛的Strecker反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，巧妙地完成了(±)-Dragmacidin的全合成(J.Org.Chem,1994,59,6823-6827)。Ohta等人通過鈀催化的對咪唑環(huán)的2,4或2,5位進(jìn)行連續(xù)芳基化，以較好產(chǎn)率首次合成了nortopsentinsA-D,(Chem Phan.Bull.1996,44,1831-39。至今，海洋雙吲哚類生物堿的全合成工作仍處于初始階段，但正成為有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家的熱門研究課題。
本發(fā)明目的是提供一類雙吲哚雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另一目的是提供制備雙吲哚雜環(huán)化合物的方法。
本發(fā)明目的還提供本發(fā)明的這種雙吲哚雜環(huán)化合物的用途。
本發(fā)明提供的一類雙吲哚雜環(huán)化合物是一種與噻唑、惡唑、吡嗪、吡嗪-2-酮等雜環(huán)相連接的雙吲哚雙化合物。本發(fā)明的雙吲哚雜環(huán)化合物具有如下分子式
Y是雜環(huán)，可以是
其中R3或R4=H、X、R8、CF3、CN、NO2、
OR8、CO2R8、
苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、NHCO2R8、NHSO2R8或NHR8,R5或R6=H、CH3、
SO2R10或COR8,R7=H、SO2R10、CO2R8、
C6H5。R8=H、CH3、C1-5的烷基，未取代或取代的苯基或芐基。R9=H、X、CH3、CF3或CO2R8,R10=R8或C6H4CH3、X=F、Cl、Br或I,R=H或R8。換言之，本發(fā)明的雙吲哚雜環(huán)化合物可以是
本發(fā)明的上述雙吲哚雜環(huán)化合物可以通過下述幾種方法分別制備雙吲哚噻唑化合物(1)可以由3-硫代甲酰胺吲哚化合物(7)與3-(α-溴或碘代乙酰基)-吲哚(8)在極性溶劑中和60℃至回流溫度下反應(yīng)0.1-5小時(shí)制得。反應(yīng)溫度提高有利于縮短反應(yīng)時(shí)間，推薦回流溫度下反應(yīng)0.1-1.5小時(shí)。化合物(7)和(8)的摩爾比為1∶0.8-2，推薦摩爾比為1∶1-1.5。延長反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)產(chǎn)率沒有影響。反應(yīng)開始時(shí)，化合物(7)和(8)懸浮于溶劑中，幾分鐘后變澄清，接著有固體產(chǎn)生。反應(yīng)結(jié)束后過濾即獲化合物(1)。產(chǎn)率大于95％。可用下述反應(yīng)式表示
(7)(8)(1)此外，當(dāng)R5或R6為對甲基苯磺酰基(Ts)時(shí)，化合物(1)和一價(jià)金屬氫氧化物摩爾比為1∶1-100時(shí)，回流0.5-5小時(shí)即可脫除甲基苯磺?；?
(11)，產(chǎn)率≥80％。
化合物(9)、(10)或(11)可與鹵代烷R8X在溶劑中室溫至回流溫度下及一價(jià)金屬碳酸鹽或堿土金屬氫化物MH存在下，反應(yīng)約1-50小時(shí)，可使吲哚基中氮原子上烷基化。化合物(9)、(10)或(11)，一價(jià)金屬碳酸鹽或堿土金屬氫化物和鹵代烷的摩爾比為1∶1-20∶1-20。進(jìn)一步增加一價(jià)金屬碳酸鹽或堿土金屬氫化物和鹵代烷的量對反應(yīng)也是有利的。推薦摩爾比為1∶2-10∶2-10。
化合物(9)、(10)或(11)可與烷酰氯R8COCl或磺酰氯R10SO2Cl反應(yīng)，在有機(jī)溶劑和氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物，室溫至回流條件下，反應(yīng)1-20小時(shí)。就可得到化合物(1)，摩爾比依次為1∶0.8-1.2∶10。
3,5-雙(3’-吲哚)-吡嗪-2-酮類化合物(2)，可用3-乙醛酰氯吲哚化合物(13)與3-(α-氨基乙酰基)-吲哚化合物(14)發(fā)生?；磻?yīng)，在極性溶劑和氮原上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物存在下，0℃至室溫下反應(yīng)5-10小時(shí)，得到關(guān)環(huán)前體二酮酰胺，即獲2-(3’-吲哚)-N-2-(3’-吲哚)-2-氧乙基]-2-氧-乙酰胺(15)，其中化合物(13)、(14)和氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物的摩爾比為1∶0.70-2∶1-10。采用更多的氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物對反應(yīng)沒有影響。
然后在溶劑如醇中，化合物(15)與液氨在40-90℃反應(yīng)10-60小時(shí)，得到3-(3’-吲哚)-5-(3’-吲哚)-1,R7-吡嗪-2酮(2)。采用過量液氨對反應(yīng)是有利的，通?；衔?15)與液氨摩爾比為1∶1-10000，推薦摩爾比為1∶100-10000。上述反應(yīng)可用下式表示
(13)(14)(15)
(2)3-(3’-吲哚)-6-(3’-吲哚)-N-R7-吡嗪-2酮(3)的合成，系由化合物(16)和(17)，在溶劑中和1-苯三唑氧三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯(簡稱BOP)或溴代三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯(簡稱BrOP)以及氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物作用下，在室溫下反應(yīng)1-6小時(shí)生成化合物(18)?；衔?16)，化合物(17)、BOP或(BrOP)及叔胺的摩爾比為1∶0.8-1.5∶0.8-1.5∶1-10。
化合物(18)可用LiAlH4還原成醛，然后在酸性條件下脫除BOC，得到氨鹽酸鹽，后者在極性溶劑中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，經(jīng)空氣氧化即獲化合物(3)。具體地說，化合物(18)在極性溶劑中和-25℃-0℃時(shí)，與LiAlH4反應(yīng)0.1-2小時(shí)，然后在-5℃至室溫和酸性條件下反應(yīng)1-5小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物在極性溶劑中室溫下攪拌1-5天，即得到化合物(3)。其中化合物(18)、LiAlH4的摩爾比為1∶1-5。反應(yīng)式如下
(16)(17) (18)
(3)所述的酸性條件下，即在反應(yīng)中可加入無機(jī)或有機(jī)酸性物質(zhì)，使反應(yīng)液呈酸性。如加鹽酸、硫酸等無機(jī)酸或包括乙酸、乙酰氯、三氟醋酸等在內(nèi)的有機(jī)酸性物質(zhì)。通?；衔?18)和酸性物質(zhì)的摩爾比為1∶1-5。
雙吲哚吡嗪化合物(4)可以從α-疊氮基酮(19)經(jīng)催化氫化制得
(19)(4)具體地說3-(α-疊氮基乙?；?吲哚化合物(19)在溶劑中和室溫下，通入氫氣，在1-5kg壓力下，用含量5-15％鈀碳(Pd/C)催化，反應(yīng)5-36小時(shí)，化合物(19)還原成α-氨基酮，后者立即自身縮合成二氫吡嗪，再被空氣氧化成雙吲哚吡嗪化合物(4)。所述的溶劑可以是石油醚、苯、甲苯、醋酸乙酯、乙酸、乙腈、乙醚、甲醇、乙醇、二氯乙烷、氯仿等。反應(yīng)時(shí)，在微酸性條件下有利于反應(yīng)的進(jìn)行，最好控制PH=1-6.5，化合物(19)與催化劑重量比為1∶0.05-1.0。本制備方法可獲較高產(chǎn)率。如當(dāng)R1、R2、R3和R4=H時(shí)，R5和R6=H時(shí)產(chǎn)率為68％,R5和R6=CH3時(shí)，產(chǎn)率74％?；衔?7)可由3-氯乙酰吲哚化合物。
在室溫和二甲基亞砜中(Bergman J.etal,Tetrahedron,1973,29,971)或在回流的丙酮-H2O中(Moody,C.T.etal,J.Chem.Perkin Trans,1984,2903),用NaN3取代氯原子，幾乎可定量得到相應(yīng)的化合物(19)。
2,4-雙(3’-吲哚)噁唑化合物(5)的制備可用下式表示
20 2152-溴-4-(3’-吲哚)噁唑化合物(20)和3-三丁基錫吲哚化合物(21)在有機(jī)溶劑中，用有機(jī)鈀催化劑催化，在60℃至回流溫度下反應(yīng)1-5小時(shí)。所述的化合物(20)、化合物(21)和有機(jī)鈀催化劑的摩爾比為1∶0.8-2∶0.05-0.25。
2,6-雙(3’-吲哚)吡嗪化合物(6)系由3-三丁基錫吲哚(20)和3,5-二氯或溴吡嗪(21),在溶劑中有機(jī)鈀催化劑催化下，在有機(jī)溶劑中加熱回流1-5小時(shí)而制成?；衔?20)、(21)和有機(jī)鈀催化劑的摩爾比依次為1∶0.2-1.5∶0.05-0.50。反應(yīng)可用下式表示
(20) (21)(6)本發(fā)明中所述的有機(jī)鈀催化劑可以是四(三苯基膦)鈀、四(三丁基膦肥)、二氯二(三苯基膦)鈀，二氯二(乙腈基)鈀，二氯二(三辛基膦)鈀。所述的氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物可以是C1-24的叔胺、仲胺或伯胺，也可以是四甲基二乙二胺，如三辛胺，三乙胺、三甲胺、二乙胺、二丁胺等。
本發(fā)明中所述的雙吲哚雜環(huán)化合物不僅制備步驟簡單，產(chǎn)率較高，而且可用作抗炎、抗腫瘤的藥物。
如在體外測定了2,4-二(3’-吲哚)噻唑和3,6-二(3’-吲哚)吡嗪的抗腫瘤活性，它們抑制50％的癌細(xì)胞生長結(jié)果分別列于表1和表2。
從表1可以看出，2,4-二(3’-吲哚)噻唑化合物1-1和1-3～1-5在體外能抑制多種人體腫瘤細(xì)胞的生長。沒有溴取代基的化合物1-1和雙6-溴取代的化合物1-5抑制白血病細(xì)胞生長的能力基本相同，GI50值均少于10μM。當(dāng)噻唑的2位或4位的吲哚環(huán)帶有溴取代基時(shí)，對SR白血病細(xì)胞的抑制作用減弱，尤其是噻唑2-位的吲哚環(huán)6-位被溴取代時(shí)，活性降低得最大，GI50從1.77μM變?yōu)?2.2μM?；衔?-1抑制其它癌細(xì)胞如胸癌細(xì)胞MCF7、MDA-MB-435、MDA-N和T-47D生長的能力遠(yuǎn)不如1-5?；衔?-1抑制乳腺癌細(xì)胞IGPOV1生長的能力差不多是化合物1-5的兩倍。當(dāng)在兩個(gè)吲哚環(huán)中任何一個(gè)的6-位上引入溴原子時(shí)，得到的單溴代化合物1-3和1-4抑制白血病細(xì)胞生長的能力比沒有溴取代基的化合物1-1及兩個(gè)吲哚環(huán)的6-位同時(shí)有溴取代基的化合物均要弱，抑制其它癌細(xì)胞生長的能力比1-5弱但比1-1要強(qiáng)。在這四種化合物，化合物1-1能選擇性地抑制白血病細(xì)胞生長，而雙溴代化合物1-5具有最廣譜的抑制癌細(xì)胞生長的活性。
3,6-雙(3-吲哚)吡嗪3-1的抗癌活性較低，除對結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116和胸癌細(xì)胞MCF-7的GI50少于10μM外，對其它癌細(xì)胞的GI50均大于10μM。但它的甲基化產(chǎn)物3,6-雙(3’-N-甲基吲哚)吡嗪3-1具有很強(qiáng)的抗癌活性，對所測的十幾種癌細(xì)胞的GI50都少于10μM，其中抑制白血病細(xì)胞CCRF-CEM生長的GI50少于10-8M，TGI僅為0.0583μM.。抑制結(jié)腸癌細(xì)胞KM-12生長的GI50為0.058μM。對其它幾種癌細(xì)胞如非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H322M、結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-15、黑色素瘤細(xì)胞SK-MEL-5以及胸癌細(xì)胞MCF-7的GI50均少于1μM。3,5-雙(3’-1H-吲哚)-2(1H)吡嗪酮2-1也對多種人體癌細(xì)胞具有很好的抗癌活性，對白血病細(xì)胞K-562、SR,非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H522，結(jié)腸癌細(xì)胞KM12、SW-620,CNS癌細(xì)胞SF-295,乳腺癌細(xì)胞IGROV1、OVCAR-4，腎癌細(xì)胞RXF393、SN12C以及胸癌細(xì)胞MDA-MB-435和MDA-N的GI50均少于10μM。
表1.2,4-雙(3’-吲哚)噻唑化合物在體外抑制人體癌細(xì)胞生長的結(jié)果<
>ND沒測定。
表2.3,6-雙(3’-吲哚)吡嗪化合物在體外抑制人體癌細(xì)胞生長的結(jié)果
ND沒測定通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例14[3’-(N-對甲苯磺酰基)吲哚]-2-(3’-吲哚)噻唑(1-1)的合成25ml干燥的反應(yīng)瓶中加入3-硫代甲酰胺吲哚(7176mg,1mmol),25ml乙醇和N-對甲苯磺?；?3-(α-溴代乙酰基)吲哚(431mg,1.1mmol)，橙紅色溶液在80-90℃下加熱回流。反應(yīng)液馬上變渾濁，有橙黃色沉淀生成。1小時(shí)后反應(yīng)混合物冷至室溫，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3×20ml)，真空干燥，重455mg，產(chǎn)率97％。
Rf=0.77(己烷hexane/醋酸乙脂EtOAc=2∶3)1HHMR(DMSO-d6,300MHz):11.84(brs,1H,NH),8.39-7.93(m,7H),7.54-7.22(m,8H),2.29(s,3H,CH3of Ts)。
EIMS(m/e,％)；469(M,39.17),314(M-Ts,100.00),172/173(26.79/23.01),149(16.06),128/129(22.39/15.89)。
HREIMS(分子式C26H19N3O2S2)計(jì)算值469.0919，實(shí)測值469.0917。
IR(KBr,cm-1):3070(NH),1614,1577,1552,1449,1436,1380,1338,1238,1178,1150,1118,1090,1037,985,934,877,814,737,706,676,654,581,572,534。
實(shí)施例22,4-雙(3’-吲哚)噻唑(1-2)的合成。
4-(N-對甲苯磺酰吲哚-3)-2(吲哚-3)噻唑(1-1)(264mg,0.563mmol)懸浮于16ml甲醇中，加入氫氧化鈉固體(400mg,10mmol)，溶液馬上變澄清(橙紅色)。加熱回流3小時(shí)，減壓濃縮，殘余少量液體分配在100ml水和100ml乙醚中。分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取(3×50ml)。有機(jī)相合并后用水洗滌(2×60ml)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到156mg淡黃色固體，產(chǎn)率88.1％。
Rf=0.58(hexane/EtOAc=2∶3)，1H NMR(DMSO-d6,300Mhz):11.74(brs,1H,NH),11.39(brs,1H,NH),8.37(m,1H),8.22(m,1H),8.14(m,1H),7.6(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7 26-7.16(m4H).
13CNMR(DMSO-d6):161.76,150.54,136.65,136.5,126.39,126.22,124.66,124.39,122.36,121.55,120.71,120.45,120.18,119.7,112.16,111.35,110.84,105.95。
EIMS(m/e,％):316(M+1,27.29),315(M+,100.00),173(45.83),172(14.13),157(8.16),146(8.15),129(15.30)。
HREIMS(分子式C19H13N3S)計(jì)算值315.0831,實(shí)測值315.0829,IR(KBr,cm-1):3388,3123,1675,1616,1575,1543,1475,1458,1427,1333,1259,1097,1022,939,842,739,709,622,582,532,427。
實(shí)施例3 2,4-二(3-吲哚)噻唑化合物的合成化合物(1-3)至(1-12)的合成同實(shí)施例1和2，結(jié)果如下。化合物R1R3二步總產(chǎn)率(％)1-3 6-BrH 821-4 H 6-Br761-5 6-Br6-Br781-6 H 5-Br801-7 5-BrH 841-8 5-Br5-Br721-9 6-OCH36-Br731-10 5-Br6-Br751-11 6-OCH3H 751-12 6-Br5-Br741-13 C2H5C2H5751-14 CF3CF3722-(3’-吲哚)-4-[3’-(6-溴吲哚)]噻唑(1-3)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.78(brs,1H,NH),11.56(brs,1H,NH),8.35(m,1H),8.21(d,J=8.57Hz,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.03(d,J=2.13Hz,1H),7.67(d,J=1.64Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(m,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J=1.81Hz,1H),7.28-7.22(m,2H).
13CNMR(DMSO-d6):162.06,149.78,137.51,136.63,126.57,125.73,124.90,124.52,122.42,122.03,120.79,120.38,114.46,114.33,112.24,111.47,110.66,106.63,EIMS(m/e,％):395/393(M,54.81/51.21),253(25.30),251(24.26),172(23.54),157(11.24),142(100.00),128(14.07),115(46.51)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)計(jì)算值393.9837，實(shí)測值393.9799。
IR(KBr,cm-1):3442,3215,1617,1578,1544,1474,1455,1243,1232,1134,1114,1098,1090,1022,939,883,831,801,793,767,742,710,576,554,498,421。2-[3’-(6-溴吲哚)]-4-(3’-吲哚)噻唑(1-4)Rf=0.56(hexane/EtOAc=2∶3)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.87(brs,1H,NH),11.42(brs,1H,NH),8.34(d,J=8.56Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),8.00(s,1H),7.7(s,1H),7.63(s,1H),7.48(m,1H),7.39(dd,1H),7.20-7.16(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6):161.11,150.59,137.41,136.62,127.23,124.81,124.64,123.53,122.24,121.48,120.03,119.65,114.97,114.67,111.82,111.19,110.95,106.22.
EIMS(m/e,％):395/393(M,100/97.98),314(M-Br,7.61),173(90.26),146(21.10),129(41.25),114(14.92)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)計(jì)算值395.9993,實(shí)測值395.9953。
IR(KBr,cm-1):3390,3122,1670,1544,1475,1456,1423,1333,1292,1255,1235,1147,1096,1021,938,896,884,857,840,825,807,744,709,623,568,531,516,480,424。2,4-雙[3’-(6’-溴吲哚)]噻唑(1-5)Rf=0.4(hexane/EtOAc=3∶2)。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.87(brs,1H,NH),11.55(brs,1H,NH),8.31(d,J=8.54Hz,1H),8.18(m,2H),8.03(s,1H),7.68(m,2H),7.40-7.27(m,3H)。
13CNMR(DMSO-d6):162.40,150.94,138.43,134.55,130.27,128.64,128.41,126.73,124.64,124.37,123.52,123.23,122.93,116.02,115.72,115.41,112.39,111.85,107.91。
EIMS(m/e,％):475/471(M,38.00/36.16),392(7.26),251(51.56),253(51.49),220(32.00),207(18.44),172(100.00),145(32.11),128(57.53),114(48.46),HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)計(jì)算值470.9041(472.9020)，實(shí)測值470.9052(472.9035)。
IR(KBr,cm-1):3539,3206,1615,1579,1543,1473,1451,1408,1331,1294,1251,1233,1120,1098,1055,1023,941,884,832,797,711,628,587,559,485,420。2-[3’-(5’-溴吲哚)]-4-(3’-吲哚)噻唑(1-6)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.94(brs,1H,NH),11.40(brs,1H,NH),8.60(s,1H),8.26(d,J=8.56Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J=8.50Hz,1H),7.37(dd,J=1.67Hz and 8.57Hz,1H),7.22-7.14(m,2H)。
13CNMR(DMSO-d6):136.59,135.29,127.8,127.62,126.11,124.88,124.54,124.36,122.88,121.55,120.17,119.59,114.18,113.26,111.87,111.83,111.19,110.4,106.16.
EIMS(m/e,％):395(M+1,22.8),392/394(M,96.4/100.0),393(M,31.7),173(70.2),172(24.9),146(12.3),129(26.9),128(11.4),114(5.4)。
HREIMS(分子式C19H12BrN3S)計(jì)算值391.9857,實(shí)測值391.9853。
IR(KBr,cm-1):3402,1558,1454,1421,1336,1241,1104,1018,883,797,743,581。2-(3’-吲哚)-4-[3’-(5’-嗅吲哚)]噻唑(1-7)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.73(brs,1H,NH),11.60(brs,1H,NH),8.52(d,J=1.71Hz,1H),8.41(m,1H),8.13(d,J=2.30Hz,1H),8.05(d,J=1.91Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(m,1H),7.50(d,J=8.45Hz,1H),7.33-7.23(m,2H)。
EIMS(m/e,％):395(M+1,23),392/394(M,96.9/100.0),393(M,31.1),251/253(39/39.3),207/209(8.4/8.0),172(28.5),157(11.3),128(11.9)。2,4-雙[3’-(5’-溴吲哚)]噻唑(1-8)1HNMR(DMSO-d6,300MHz)∶11.85(brs,1 H,NH),11.57(brs,1H,NH),8.57(d,J=1.88Hz,1H),8.48(d,J=1.85Hz,1H),8.35(d,J=2.43Hz,1H),8.02(d,J=1.97Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.66Hz,1H),7.47(d,J=8.57Hz,1H),7.38(dd,J=1.93Hz and 8.62Hz,1H),7.31(dd,J=1.90Hz and 8.62Hz,1H),EIMS(m/e,％)∶471/474(M,49.9/54.3),473(M,100.0),391/393(4.5/4.6),251/253(45/45.2),220/222(8.8/9),207/209(11.6/11.1),172(50.5),145(14.3),141(13.7),128(23.1),114(51)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)計(jì)算值470.9040，實(shí)測值470.9036。2-[3’-(6’-溴吲哚)]-4-[3’-(6’-甲氧基)吲哚]噻唑(1-9)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.84(brs,1H,NH),11.18(brs,1H,NH),8.33(d,J=8.75Hz,1H),8.16(d,J=2.15Hz,1H),8.06(d,J=8.76Hz,1H),7.79(d,J=1.47Hz,1H),7.72(d,J=1.51Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(dd,J=1.78 and 8.54Hz,1H),6.99(d,J=2.22Hz,1H),6.83(dd,J=2.32Hz and 8.72Hz,1H),3.82(s,3H)。
EIMS(m/e,％):423/425(M,83.2/84.4),407/409(17.8/18.6),343(6.1),300(4.0),220/222(14.7/13.6),203(39.0),188(100.0),160(51.7),141(23.3),133(13),128(17.4),116(25.3),115(15.4),114(35.3),89(30.5),HRMS(分子式C20H14BrN3OS)計(jì)算值423.0219，實(shí)測值423.0206。
13CNMR(DMSO-d6):161.09,155.69,150.69,137.44,137.27,127.22,127.05,123.56,123.34,122.23,120.67,119.04,115.00,114.71,111.21,110.99,106.01,94.87,55.16。
IR(KBr,cm-1):3401,3120,1629,1567,1540,1503,1450,1404,1330,1294,1248,1199,1158,1088,1020,881,829,801,709。2-[3’-(6’-溴吲哚)]-4-[3’-(5’-溴吲哚)]噻唑(1-10)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.80(brs,1H,NH),11.57(brs,1H,NH),8.47(d,J=1.44Hz,1H),8.35(d,J=8.51Hz,1H),8.15(d,J=2.13Hz,1H),8.04(d,J=1.77Hz,1H),7.73(d,J=1.49Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J=8.60Hz,1H),7.37(dd,J=1.75Hz and 8.53Hz,1H),7.32(dd,J=1.78Hz and 8.60Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):471/475(M,49.7/52.7),474(M,26.6),473(M,100.0),391/393(3.7/3.7),251/253(39.1/40.5),207/209(9.7/9.3),172(33.5),145(9.5),128(15.2)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)計(jì)算值474.8999,實(shí)測值474.8964。
13CNMR(DMSO-d6):164.44,149.94,137.45,135.24,127.33,126.53,126.06,125.88,124.00,123.44,123.38,122.58,122.17,115.03,114.78,113.82,112.39,110.91,110.86。2-(3’-吲哚)-4-[3’-(6’-甲氧基吲哚]噻唑(1-11)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.73(s,1H,NH),11.18(s,1H,NH),8.36(m,1H),8.13(d,J=2.49Hz,1H),8.04(d,J=8.85Hz,1H),7.85(d,1H),7.55(s,1H),7.52(m,1H),7.25(m,2H),6.98(d,J=2.26Hz,1H),6.82(dd,J=8.72Hz and 2.32Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):345(M,28.8),344(M-1,100.0),329(16.6),203(20.6),188(43.4),160(20.3),116(10),115(10.4),89(11.2),HREIMS(分子式C20H15N3OS)計(jì)算值345.0936,實(shí)測值345.0920。
IR(KBr,cm-1):3388,3121,1633,1544,1507,1456,1301,1250,1161,1096,1019,828,798,739,707,530,427。2-[3’-(5’-溴吲哚)]-4-[3’-(6’-溴吲哚)]噻唑(1-12)1HNMR(DMSO-d6,300MHz):11.89(brs,1H,NH),11.48(brs,1H,NH),8.56(d,J=1.89Hz,1H),8.23(d,J=8.56Hz,1H),8.18(d,J=2.33Hz,1H),7.98(d,J=1.76Hz,1H),7.69(d,J=1.72Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=8.60Hz,1H),7.37(dd,J=1.93Hz and 8.62Hz,1H),7.27(dd,J=1.81Hz and 8.54Hz,1H)。
EIMS(m/e,％):471/475(M,50/52.6),473(M,100.0),391/393(4.7/4.8),251/253(42.3/42.5),220(7.2),207/209(9.6/8.9),172(41.8),145(11.5),141(11.5),141(10.1),128(20),114(11.6)。
HREIMS(分子式C19H11Br2N3S)計(jì)算值470.9040。實(shí)測值470.9049。
13CNMR(DMSO-d6):161.43,149.98,137.42,137.25,135.28,135.12,127.87,127.20,126.06,125.45,124.89,123.83,122.78,122.34,121.95,114.47,114.20,113.30,110.30。
IR(KBr,cm-1):3429,3205,1616,1542,1451,1416,1329,1287,1242,1106,1054,1024,883,799,709,629,579,492。2,4-雙[3’-(6-乙基吲哚)]噻唑(1-13)1H(DMSO-d6):11.72(brs,1H),11.58(brs,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),7.87(d,1H),7.50(d,1H),7.44(d,1H),7.30(d,1H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),7.02(s,1H),2.85(s,2H),2.81(s,2H),1.56(t,3H),1.54(t,3H)。
MS(C23H21N3NS):371(100)。2,4-雙[3’-16-三氟甲基吲哚]噻唑(1-14)1H(DMSO-d6):11.89(s,1H),11.78(s,1H),8.82(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.84(d,1H),7.56(s,1H),7.34(s,1H)。
MS(C21H11N3SF6):45.1(100)。
實(shí)施例42,4-雙(N-甲基-3’-吲哚)噻唑(1-15)的合成
50ml反應(yīng)瓶中加入2,4-雙(3’-吲哚)噻唑(149mg,0.473mmol),使之溶于10ml丙酮，加入無水碳酸鉀固體(345mg,2.5mmol)和碘甲烷(1.2ml)，反應(yīng)液加熱回流16小時(shí)，補(bǔ)加入碘甲烷(2ml)和無水碳酸鉀固體(345mg,2.5mmol)。繼續(xù)加熱28小時(shí)。減壓濃縮，殘余物分配在50ml水和50ml乙醚中。水相用乙醚萃取(3×50ml)，萃取液合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離純化(SiO2,PE/EtOAc=3∶1)，合并所需級分，濃縮，得到135mg棕黃色固體，產(chǎn)率83％。
Mp.174.2℃-174.6℃1HNMR(DMSO-d6,300MHz):8.39(m,1H),8.22(d,1H),8.16(s,1H),7.8(s,1H),7.58(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.34-7.18(m,4H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
EIMS(m/e,％):344(M+1,24.1),343(M,100.0),187(36.3),172(19.9),154(4.6)。
HREIMS(分子式C21H17N3S)計(jì)算值343.1144,實(shí)測值343.1145。
IR(KBr,cm-1):1612,1566,1544,1477,1462,1417,1330,1240,1209,1135,1076,1016,1001,877,817,732,706,420。2,4-雙[3’-(N-甲基-6-氰基吲哚)]噻吩(1-16)的合成操作同上，產(chǎn)率90％.
1H(DMSO-d6):8.75(s,1H),8.11(d,1H),8.16(d,1H),7.85(d,1H),7.69(s,1H),7.71(s,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.70(d,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。
MS(C23H15N5S):393(70)。
實(shí)施例52-(3’-吲哚)-N-[2-(3’-吲哚)-2-氧-乙基]-2-氧-乙酰胺(15-1)的合成3-(2-氨乙酰基)吲哚鹽酸鹽(14-1)(150mg,0.71mmol)、20ml無水CH2Cl2和無水Et3N(0.4ml,2.85mmol)，反應(yīng)瓶置入冰水浴中，一次性加入吲哚-3-草酰氯13-1固體(190mg,0.91mmol)，混合物在0℃攪拌過夜。加入50mlCH2Cl2稀釋反應(yīng)液，用水(2×20ml)，飽和NaCl溶液(1×20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=10:1)分離純化，最后得到165mg黃色固體，產(chǎn)率67％。
1HNMR(acetone-d6,300Mhz):8.47(t,J=5.75和5.92Hz,1H,NH),8.38(d,J=1.95Hz,1H),8.96(d,J=2.37Hz,1H),7.82(m,1H),7,73(m,1H),7.12-7.04(m,2HO,6.85-6.81(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.19(d,J=3.77Hz,2H)。
EIMS(m/e,％):345(M,3.48),316(16.58),302(3.09),274(9.36),201(13.20),144(100.00),130(4.78),116(17.01)。
IR(KBr,cm-1):3386,3337,3273,3106,2927,1675,1645,1620,1583,1526,1507,1494,1432,1383,1336,1314,1242,1152,1010,935,878,797,749,656,422。
實(shí)施例63,5雙(3’-吲哚)-1H-吡嗪-2-酮(2-1)的合成高壓釜中加入2-(3-吲哚)-N-[2-(3-吲哚)-2-氧-乙基)-2-氧-乙酰胺(150mg,0.43mmol),5ml絕對甲醇和約20g液氨。反應(yīng)混合物在60-80℃下攪拌三天。減壓蒸掉溶劑，殘余物分配在水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)中，水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌(1×40ml)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=25∶1)，合并所需級分，減壓濃縮，得到65mg棕褐色固體，同時(shí)回收到40mg原料。產(chǎn)率62.5％。
實(shí)施例73,6-雙(3’-吲哚)吡嗪(4-1)的合成反應(yīng)管中加入3-(α-疊氮乙?；?吲哚(19-1)(400mg,2mmol)、5％Pd/C(100mg)和20ml甲醇，再加入幾滴乙酸。反應(yīng)管置入高壓釜中，室溫下在3公斤壓力下氫化25小時(shí)，過濾，濾液濃縮。柱層析(SiO2,CH2Cl2/EtOAc=20∶1)，合并所需級分，減壓濃縮。得到420mg粉紅色固體。產(chǎn)率68％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.21(s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.17(m,3H)。
EIMS(m/e,％):310(M,100.0),245(12.7),194(7.1),155(15.7),144(40.1),141(35.1),130(10),117(47.7),90(17.1)。
實(shí)施例83,6-雙[3’-(N-甲基吲哚)]吡嗪(4-2)的合成反應(yīng)、操作同上，產(chǎn)率74％。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz):8.43(s,1H),8.19(d,J=8.21Hz,1H),7.64(d,J=8.18Hz,1H),7.38-7.22(m,3H),1.86(s,3H)。
EIMS(m/e,％):338(M,100.0),323(10.0),184(9.8),173(6.7),169(10.6),158(43),144(8.2),130(6.9)。
實(shí)施例93,6-雙(3’-吲哚)吡嗪-2-酮(3)的合成50ml反應(yīng)瓶中加入2-(3-吲哚)-N-芐基碳酰甘氨酸(16-1)(240mg,0.8mmol)，使之溶于15ml無水二氯甲烷中。加入BOP(360mg,0.8mmol)和無水三乙胺(0.4ml,2.85mmol)。約20分鐘后加入α-(3-吲哚)-甘氨酸-O,N-二甲基羥胺(17-1)(190mg,0.81mmol)的無水二氯甲烷溶液(5ml)，得到的棕色反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)已經(jīng)完全。反應(yīng)液用100ml二氯甲烷稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，得到棕紅色粘稠油狀物。柱層析(SiO2,CH2Cl2/CH3OH=20∶1)，合并所需級分，濃縮，得到305mg泡沫狀固二肽。產(chǎn)率75％。
上述二肽(0.8mmol)，溶于10ml無水THF中。0℃下向此溶液中加入LiAlH4(46mg,1.2mmol)，得到的反應(yīng)液在0℃至室溫下攪拌50分鐘，加入5ml乙酸乙酯和2ml中止反應(yīng)，用乙醚萃取(3×30)。萃取液合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮，得到350mg泡沫狀粗產(chǎn)物。
將得到的粗產(chǎn)物溶于10ml絕對甲醇，0℃下滴加入乙酰氯(0.6ml)。反應(yīng)液在此溫度下攪拌10分鐘后，再在室溫下攪拌4小時(shí)?；匦舻羧軇?，殘余物真空干燥，然后加入20ml乙腈，得到的反應(yīng)化合物在室溫下攪拌2-3天。減壓蒸掉溶劑，殘余物分配在水和乙酸乙酯中。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，柱層柱(SiO2,PE/EtOAc=10∶1-5∶1)。合并所需級分，濃縮，得到60mg黃絕色固體。總產(chǎn)率為23％。
1HNMR(DMSO-d6,300Mhz)12.31(brs,1H,NH),11.86(brs,1H,NH),11.63(brs,1H,NH),8.85(s,1H),8.80(d,J=7.8Hz,1H),8.22(d,J=7,74Hz,1H),8.08(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.43-7.09(m,4H)。
EIMS(m/e,％)327(M+1,32.6),326(M,100.0),298(M-28,17.2),155(11.4),144(17.1),130(29.4),117(16.5)。
HREIMS(分子式C20H14N4O)計(jì)算值326.1167，實(shí)測值326.1172IR(KBr,cm-1)3560,3412,1645,1620,1500,1455,1420,1334,1235,1160,1110,859,745,654,535,480。
實(shí)施例102,4-雙(3’-吲哚)噁唑(5-1)的合成2-溴-4-[3’-N-(對甲苯磺?；?吲哚]噁唑(20-1)0.1mol,3-三丁基錫-N-(對甲苯磺酰基)吲哚(21-1)0.11mol在苯中用0.008molPdCl2(PPh3)2催化，回流溫度下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)后過濾，濾液經(jīng)柱層析分離純化后荻(5-1)，產(chǎn)率58％。
1HNMR(DMSO-d6),11.76(s,1H),11.53(s,1H),9.06(s,1H),8.07(s,1H),7.46(d,1H),7.57(m,1H),7.53(d,1H),7.42(m,1H),7.4-7.32(m,5H)。
MS(C19H13N3O):299(100)。
實(shí)施例112,4-雙[3’-(N-(對氯芐基)吲哚]噁唑(5-2)的合成反應(yīng)瓶中加入(5-1)1mmol和10mlDMF,0℃下加入NaH2.4mmol，室溫下攪拌30分種，加和主對氯芐溴2.4mmol，室溫下攪抖5小時(shí)。反應(yīng)畢經(jīng)柱層析分離純化后獲(5-2)，產(chǎn)率94％。
1HNMR(DMSO-d6):9.10(s,1H),8.23(d,1H),8.13(s,1H),7.96(d,1H),7.80(s,1H),7.55-7.32(m,10H),6.52-6.27(m,4H),5.38(s,2H),5.29(s,2H)。
MS(C33H23Cl2N3O):548(100)。
實(shí)施例122,4-雙[3’-(N-2,6-二氟-4-氯苯甲?；?吲哚]噁唑的合成(5-3)的合成化合物(5-1)1mmol溶于20mlCH2Cl2中，加入二異丙基乙基胺3mmol,0℃時(shí)加入苯甲酰氯2.4mmol，室溫下攪拌8小時(shí)，經(jīng)柱層析分離純化獲(5-3)，產(chǎn)率82％。
1HNMR(DMSO-d6):9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.34(m,1H),8.28(s,1H),8.23(d,1H),7.91-7.26(m,10H)。
MS(C33H15Cl2F4N3O3):648(100)。2,4-雙[3’-(N-甲基-6-三氟甲基)吲哚]噁唑(5-4)的合成以2,4-雙[3’-(6-三氟甲基)吲哚]噁唑?yàn)樵?，操作同上，產(chǎn)率87％。
1HNMR(DMSO-d6):9.02(s,1H),8.30(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7,.71(d,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.4(s,1H),3.62(s,3H),3.58(s,3H)。
MS(C23H15F6N3O):463(100)。
實(shí)施例132,4-雙[3’-(N-對三氟甲基苯甲?；?吲哚]噁唑(5-5)的合成反應(yīng)瓶中加2,4-雙[3’-吲哚)噁唑(5-1)1mmol,CH2Cl210ml和三乙胺3.0mmool,0℃以下加入對三氟甲基苯甲酰氯2,4mmol，室溫下攪拌過夜，柱層析分離純化，以95％的產(chǎn)率獲(5-5)。
1HNMR(DMSO-d6):9.31(s,1H),8.99(s,1H),8.79-8.70(m,2H),8.53-8.51(m,2H),8.35(d,1H),8.29-8.14(m,4H),7.85-7.78(m,3H),8.05-7.93(m,5H)。
MS(C33H11F6N3O5S2):716(100)。
實(shí)施例142,6-雙[3’-(N-甲基吲哚)]吡嗪(6-1)的合成N-甲基-3-三丁基錫-吲哚(20-1)1mmol,3,5-二氯吡嗪(21-1)1mmol在20ml二甲基亞砜或二氧六環(huán)溶劑中，PdCl2(PPh3)2,0.1mmol在回流溫度下反應(yīng)2小時(shí)，獲(6-1)化合物,產(chǎn)率65％。
1HNMR(DMSO-d6):8.52(s,2H),8.05(d,2H),7.55(s,2H),7.52(m,2H),7.41(d,2H),7.27(m,2H),3.79(s,3H)。
MS(C22H18N4):338(100)。
實(shí)施例152,6-雙[3’-(N-芐基-5-甲氧基)吲哚]吡嗪(6-2)的合成將2,6-雙[3’-(5-甲基)吲哚]吡嗪0.1mol，芐基溴0.2mol,NaH0.1mmol和50ml二甲基亞砜室溫下反應(yīng)3小時(shí)，柱層析分離純化，以84％產(chǎn)率獲(6-2)化合物。
1HNMR(DMSO-d6):8.47(s,2H),8.23(s,2H),7.12-7.01(m,14H),6.68(d,2H),5.37(s,4H),3.83(s,6H)。
實(shí)施例162,4-雙[3’-(N-甲基-6-脒基)吲哚]噻唑(1-17)的合成5mmol化合物(1-16)懸浮于50ml乙醇中，向此溶液中通八干燥的HCl氣體持續(xù)2-3hr，得到的溶液密封室溫下攪拌2-4天，回旋蒸掉溶劑，得到的粗產(chǎn)物重新溶于乙醇中，通入干燥的MH3氣約1hr，反應(yīng)混和物室溫下攪拌1天，蒸掉溶劑，得到紅色固體的(1-17)，產(chǎn)率87％1HNMR(DMSO-d6):8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.86(d,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.46(s,1H0,7.20(s,1H),5.45(s,6H),3.99(s,3H),3.86(s,3H)。
MS(C23H21N7S):428(100)。
實(shí)施例172,4-雙[3’-(N-甲基-6’-(5’-四唑)吲哚)]噻唑(1-17)的合成化合物(1-16)5-5mmol和TMSN311mmol溶于20ml甲苯中，然后加入二甲基氧化錫0.55mmol,10mol％，反應(yīng)混和物加熱回流1-2天，減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物用CH3OH溶解然后再濃縮，殘余物分配在乙酸乙酯和10％NaHCO3溶環(huán)中，有機(jī)相用10％NaHCO3洗滌，水相合并后用10％HCl中和至pH=2，然后再用醋酸乙醋萃取，合并后的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，以73％的產(chǎn)率得到化合物(1-17)。
1HNMR(DMSO-d6):9.27(d,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.69(d,1H),7.67(d,1H),7.2(d,1H),7.15(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),3.85(s,3H),3.87(s,3H)。
MS(C23H17N11S):480(68)。
實(shí)施例182,4-雙[3’-(N-(2,6-三氟苯基)-6’-苯并咪唑)]噻唑(1-18)的合成將等當(dāng)量的苯二胺和2,4-雙[3’-(N-2,6-二氟苯基)-6’-甲醛)]噻唑溶于硝基苯中，在45℃～50℃下加熱攪拌10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析，用醋酸乙酯/石油醚=5∶1洗脫，最后以68％產(chǎn)率獲(1-18)化合物。
1HNMR(DMSO-d6):9.01(d,1H),8.89(s,1H),8.87(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.81(d,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.94(s,1H0,7.59(d,1H),6.8-7.5(m,14H),5.32(s,2H),5.30(s,2H)。
MS(C47H29F4N7S):799。
實(shí)施例19同實(shí)施例3和4操作，2,4-雙(3’-吲哚)噻唑(1-19,1-20,1-21)化合物結(jié)果如下化合物 R1R2R3R4R5R6產(chǎn)率1-19H
H
831-20H
H 同R2CH3CH3751-21H5-Br 5-Br 6-OCH3CH3CH381化合物(1-19)1H(DMSO-d6):8.51(s,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),7.38-7.00(m,15H),6.27-6.23(m,5H),5.06(s,2H),4.98(s,2H)。
MS(C49H29Cl2F2N3O2S):833(M,100)。化合物(1-20)1HNMR(DMSO-d6):9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),4.16(s,3H),4.13(s,3H),3.64(s,3H),3.52(s,3H)。
MS(C27H19H6N11S):644(M,89)?；衔?1-21)1HNMR(DMSO-d6):8.76(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.10(s,1H),4.03(s,3H),3.79(s,3H),3.64(s,3H)。
MS(C22H17Br2N3OS):5.33(M,89),531(M,100),5.29(M,87)。
實(shí)施例20在美國NCI的以疾病為導(dǎo)向的體外抗腫瘤篩選體系(Rubinstein,L.V.etal,J.Natl.CancerInst.,1990,82,1113；Monks,A.etal.,同上,1991,93,757-766)，測定了四種2,4-雙(3’-吲哚)噻唑和三種3,6-雙(3’-吲哚)吡嗪化合物的抗腫瘤活性。這種測試涉及確定一種待測化合物為大約60鐘人體腫瘤細(xì)胞的生長參數(shù)的影響。這些腫瘤細(xì)胞大部分為實(shí)體腫瘤細(xì)胞如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、前列腺癌、黑色素癌、胸癌及一些白血病細(xì)胞。每個(gè)化合物的胞毒性作用以GI50、TGI和LC50表示。它們分別代表抑制50％的細(xì)胞生長、完全抑制細(xì)胞的生長和導(dǎo)致50％細(xì)胞死亡所需的藥物的摩爾濃度。這種表示方法能使我們快速確定一種給定藥物對特定腫瘤細(xì)胞的作用，它們抑制50％的癌細(xì)胞生長結(jié)果分別列于表1和表2中。
權(quán)利要求
1．一種雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是具有如下分子式
其中，
或
R1,R2,R3或R4=H、X、R8、CF3、CN、NO2、
OR8、CO2R8
苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、NHCO2R8、NHSO2R8或NHR8,R5或R6=H、CH3、
SO2R10或COR8,R7=H、CH3、SO2R10、CO2R8、
C6H5、R8=H、C1-5的烷基，未取代或取代的苯基及芐基，R9=H、X、CH3、CF3或CO2R8,R10=R8或C6H4CH3、X=F、Cl、Br或I,R=H或R8。
2．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是雙吲哚噻吩化合物，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6同權(quán)利要求1所述。
3．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是3,5-雙吲哚吡嗪-2-酮化合物，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同權(quán)利要求所述。
4．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是3,6-雙吲哚吡嗪-2-酮化合物，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同權(quán)利要求1所述。
5．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是3,6-雙吲哚吡嗪化合物具有下如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同權(quán)利要求1所述。
6．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是2,4-雙(3’-吲哚)噁唑化合物，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同權(quán)利要求1所述。
7．如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物，其特征是2,6-雙(3’-吲哚)吡嗪化合物，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同權(quán)利要求1所述。
8．一種如權(quán)利要求1所述的雙吲哚雜環(huán)化合物的制備方法，其特征是由下述方法分別制得(1)，在極性溶劑中，分子式為
的3-硫代甲酰胺吲哚化合物與分子式為
的3-(α-溴或氯代乙?；?-吲哚摩爾比為1∶0.8-2時(shí)，在60℃至回流溫度下反應(yīng)0.1-5小時(shí)，生成分子式為
的雙吲哚噻吩化合物；(2)，當(dāng)R5或/和R6為甲基苯磺?；鶗r(shí)，如(1)所述的雙吲哚噻吩化合物與一價(jià)金屬氫氧化物摩爾比為1∶1-100時(shí)，回流0.5-5小時(shí)，脫除甲基苯磺?；?，生成R5或/和R6為H的雙吲哚噻吩化合物；(3)，當(dāng)R5或/和R6為H時(shí)，如(1)所述的雙吲哚噻吩化合物、一價(jià)金屬碳酸鹽或堿土金屬氫化物MH和碘代烷R8I的摩爾比為1∶1-20∶1-20，在溶劑中和室溫至回流下反應(yīng)1-50小時(shí)，生成R5或/和R6為R8的雙吲哚噻吩化合物；或者如(1)所述的R5或/和R6為H時(shí)的雙吲哚噻吩化合物與R8COCl或R10SO2Cl、氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物摩爾比1∶0.8-1.2∶1-10時(shí)，在溶劑中和室溫至回流溫度下反應(yīng)1-20小時(shí)，生成R5或/和R6=R8CO或/和R10SO2的雙吲哚噻吩化合物；(4)，分子式為
的3-乙醛酰氯-吲哚，分子式為
的3-(2-氨基乙酰基)-吲哚，氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物摩爾比為1∶0.70-2∶1-10，在極性溶劑中，0℃至室溫下反應(yīng)5-10小時(shí)，獲得二酮酰胺產(chǎn)物；二酮酰胺與液氨摩爾比為1∶1-10000時(shí)，在溶劑中和40-90℃反應(yīng)10-60小時(shí)，生成3,5-雙吲哚吡嗪-2酮化合物；(5)，
和1-苯三唑氧三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯或溴代三(二甲基胺)膦酸六氟磷酸酯以及氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物摩爾比為1∶0.8-1.5∶0.8-1.5∶1-10，在溶劑中室溫下反應(yīng)1-6小時(shí)，生成二肽化合物，該二肽化合物在溶劑中和-25℃至0℃時(shí)與LiAlH4反應(yīng)0.1-2小時(shí)，然后在-5℃至室溫和酸性條件下反應(yīng)1-5小時(shí)，再在極性溶劑中室溫下攪拌1-5天，生成3,6-雙吲哚吡嗪-2-酮化合物，其中二肽化合物與LiAlH4摩爾比為1∶1-5；(6)，分子式為
的α-疊氮基乙?；胚幔谌軇┲泻褪覝叵?，通入氫氣，保持1-5kg壓力下，用含量5-15％Pd/C，催化劑重量比為5-100％，催化5-36小時(shí)，產(chǎn)物自身縮合和氧化，生成3,6-雙吲哚吡嗪化合物；(7)，分子式為
的化合物和分子式為
的3-三丁基錫吲哚化合物，用有機(jī)鈀催化劑催化，摩爾比依次為1∶0.8-2∶0.05-0.25，在60℃至回流溫度下，在極性溶劑中反應(yīng)1-5小時(shí)，生成2,4-雙(3’-吲哚)惡唑化合物；(8)，分子式為
3-三丁基錫吲哚和3,5-二氯或溴吡嗪，在有機(jī)鈀催化劑催化下，摩爾比依次為1∶0.2-1.5∶0.05-0.50；在極性溶劑中回流1-5小時(shí)，生成2,6-雙(3’-吲哚)吡嗪化合物；前述的氮原子上含有孤對電子的有機(jī)胺化合物是包括三辛胺、三乙胺、三甲胺、二乙胺、二丁胺在內(nèi)的C1-24的叔胺、仲胺、伯胺或四甲基二乙二胺，所述的有價(jià)鈀催化劑是四(三辛基膦)鈀、四(三辛基)磷鈀、二氯二(乙腈基)鈀、二氯二(二苯基膦)鈀，R1-6同權(quán)利要求1。
9．一種如權(quán)利要求1,2,3,4,5,6或7所述的雙吲哚雜環(huán)化合物的用途，其特征是用作抗炎和抗癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙吲哚雜環(huán)化合物,制備方法及其用作抗炎和抗腫瘤的藥物。該化合物具有如(1)分子式:其中(2)式(3)式R
文檔編號C07D403/00GK1224015SQ9812289
公開日1999年7月28日 申請日期1998年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月30日
發(fā)明者姜標(biāo), 谷曉輝 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所