專利名稱：7－氯－4－氧代－喹啉(氯氧喹)及其制備方法和醫(yī)藥新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法和醫(yī)藥用途，既7-氯-4-氧代-喹啉及其制備方法和醫(yī)藥新用途。
癌癥是當(dāng)今常見的惡性腫瘤之一，死亡率較高?，F(xiàn)今對治療癌癥的藥物較多，如中藥樓蓮膠囊，西藥環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶等等，藥效各有千秋。
本發(fā)明目的之一是提供一種新的化合物7-氯-4-氧代-喹啉；本發(fā)明目的之二是提供一種7-氯-4-氧代-喹啉的制備方法；本發(fā)明目的之三是提供一種7-氯-4-氧代-喹啉在制備抗癌藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(1)7-氯-4-氧代-喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
其分子式為C9H6ClNO，分子量179.6，熔點(diǎn)為282-285℃。7-氯-4-氧代-喹啉為其化學(xué)名稱，正式名稱為氯氧喹，商品名稱為泰魁。性狀為白色或類白色粉末。該化合物具有互變異構(gòu)性，其互變異構(gòu)體為7-氯-4-羥基-喹啉。
(2)7-氯-4-氧代-喹啉的制備方法是以二苯醚(或液體石蠟或白油)為導(dǎo)熱介質(zhì)，從喹啉酸高溫脫羧制得粗品。其粗品再用冰醋酸、活性炭經(jīng)兩次重結(jié)晶得到白色晶體成品。其化學(xué)反應(yīng)方程式為
(3)7-氯-4-氧代-喹啉具有抗癌(鎮(zhèn)痛)作用?？芍瞥筛鞣N劑型如膠囊劑、片劑(其它途徑—注射)。在臨床可單獨(dú)使用或配合化療、放療、手術(shù)進(jìn)行控制治療各種惡性腫瘤，如乳腺癌、原發(fā)性肝癌、肺癌，毒副作用小。并有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該化合物對小鼠移植性S-180及艾氏腹水癌、實(shí)體型腫瘤均具有顯著的抑瘤作用(P＜0.01或0.001)；對腹水型者可明顯延長荷瘤鼠生存時(shí)間(P＜0.01)；對人成骨肉瘤細(xì)胞體外抗腫瘤試驗(yàn)IC50＜10μg/ml。臨床試驗(yàn)對232例乳腺癌、96例原發(fā)性肝癌及82例肺癌(共416例)的有效率(完全緩解和部分緩解)分別為40.1、39.6及30.5％，顯著高于各自對照組的有效率(P＜0.05或0.01)。從實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)其抗癌活性。另外本品兼有鎮(zhèn)痛作用，對造血及免疫功能無明顯損害，因而，可明顯改善患者生活質(zhì)量，為其重要特點(diǎn)。
對該化合物的活性實(shí)驗(yàn)，氯氧喹75、150、300mg/kg(ig)對小鼠肉瘤180(S-180)及艾氏癌實(shí)體型(EC)腫瘤的抑制率均大于30％，且P＜0.05，三批試驗(yàn)結(jié)果基本一致；對三批S-180腹水型及EAC小鼠的生命延長率均＞50％，與對照組比較有明顯差異(P＜0.01)。對人成骨肉瘤細(xì)胞外抗腫瘤試驗(yàn)，作用24小時(shí)的IC50為9.32±0.84μg/ml，48小時(shí)者為2.44±0.28μg/ml，72小時(shí)者為1.74±0.18μg/ml，均＜10μg/ml。上述抗腫瘤試驗(yàn)證明氯氧喹對整體小鼠S-180實(shí)體型或腹水型、EC或EAC，及體外人成骨肉瘤細(xì)胞具有明顯的抗腫瘤作用。此外，還證實(shí)氯氧喹對荷瘤動物(小鼠S-180實(shí)體型)的化療(環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶)具有明顯的增效作用。有關(guān)其抗腫瘤作用機(jī)理的試驗(yàn)表明氯氟喹明顯減少小鼠S-180腹水癌細(xì)胞DNA量(P＜0.05)，并明顯抑制荷瘤(S-180)小鼠腹水癌細(xì)胞3H-TdR的摻入，在1～10μg/ml范圍內(nèi)顯示一定的量效關(guān)系。由此初步證實(shí)，氯氧喹對腫瘤細(xì)胞的DNA的合成具有抑制作用，并證實(shí)其作用方式屬損傷DNA模板型。對人成骨肉瘤細(xì)胞體外殺傷作用的細(xì)胞生物學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)氯氧喹可使其溶酶體體積增大、數(shù)目增多，這一變化可能在抗腫瘤作用中發(fā)揮一定作用。整體試驗(yàn)證實(shí)小鼠灌胃給予300mg/kg氯氧喹24小時(shí)后，肝微粒P-含量即有明顯增加(P＜0.01)。氯氧喹與環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶合用的抗癌作用增強(qiáng)可能部分與此有關(guān)。
就臨床作用與觀察結(jié)果表明，按I期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案(每次400mg，3次/日，每周服5日，療程4～6周)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。對232例乳腺癌、％例原發(fā)性肝癌及82例肺癌(共416例)的有效率(CR+PR)分別為40.1、39.6及30.5％，顯著高于各自對照組的有效率(P＜0.05或0.01)。基本證實(shí)氯氧喹的臨床抗癌活性。療效出現(xiàn)于藥后2～4周。試驗(yàn)組全部病例均能很好耐受，416例中僅35例(8.4％)胃部不適，3例(0,7％)惡心，均未見其他不良反應(yīng)，血、尿常規(guī)及肝、腎功能化驗(yàn)檢查均無異常。且在取得療效的同時(shí)，能改善病人生活質(zhì)量。證明氯氧喹上述的劑量和給藥方案是有效的。
就藥理、毒理研究，本品經(jīng)白求恩醫(yī)科大學(xué)所作的抗腫瘤判定，在多種小鼠實(shí)體瘤和腹水瘤模型及體外瘤細(xì)胞株均證實(shí)具有顯著的抑瘤作用。其抗腫瘤作用是抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，其作用方式屬損傷DNA模板型。本品對荷瘤鼠的化療(環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶)有顯著的增效作用。此與其增加肝微粒體P-450含量有關(guān)。在麻醉貓十二指腸給藥1g/kg，對心率、血壓、心電圖及呼吸的頻率、幅度均無明顯影響；在小鼠100、300、500mg/kg灌胃，均明顯抑制其自主活動。
小鼠灌胃給藥LD50及其95％可信限為1.035-1.625g/kg。犬及獼猴的長毒試驗(yàn)，連續(xù)口服給藥三個(gè)月，血液學(xué)化驗(yàn)、肝腎生化學(xué)檢查及各臟器肉眼和鏡下病理學(xué)檢查均未見明顯改變。本品無致突變作用及生殖毒性。
吸收、分布、消除大鼠灌胃給藥的藥動學(xué)符合一級吸收、二室開放模型。胃腸吸收較快，且較完全，達(dá)峰時(shí)間0.71±0.05小時(shí)；血漿蛋白結(jié)合率37.5±2.4％；分布較廣泛VC1.9±0.4L/kg，VB16.7±14.2L/kg，比較均勻，無特殊分布部位；體內(nèi)代謝，主要以代謝物或原型藥經(jīng)尿排泄，消除半衰期53.9±5.1小時(shí)。絕對生物利用度71％。
健康志愿者的藥動學(xué)符合口服給藥、二室開放模型。胃腸吸收快，1.25小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值；體內(nèi)分布也較快，t1/2α 2.094±0.958小時(shí)，t1/2β為20.283±1.491小時(shí)。
適應(yīng)癥用于乳腺癌、肺癌、原發(fā)性肝癌等癌腫治療；或與環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶合用，以增強(qiáng)其抗癌作用。
用法與用量每日20-30mg/kg，分三次服；或400mg/次，3次/日。兒童酌減。每周服藥6日，連服6周為一療程。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)從實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)其抗癌活性；(2)有鎮(zhèn)痛作用，對造血及免疫功能無明顯損害；(3)可明顯改善患者生活質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.一種化合物7-氯-4-氧代-喹啉，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為
2.一種制備權(quán)利要求1所述7-氯-4-氧代-喹啉的方法，其特征在于以二苯醚為導(dǎo)熱介質(zhì)，從喹啉酸高溫脫羧制得粗品。
3.按照權(quán)利要求2所述的制備7-氯-4-氧代-喹啉的方法，其特征在于所制得的粗品再用冰醋酸、活性碳經(jīng)兩次重結(jié)晶得到白色晶體成品。
4.按照權(quán)利要求2所述的制備7-氯-4-氧代-喹啉的方法，其特征在于作為導(dǎo)熱介質(zhì)的二苯醚可用液體石蠟或白油代替。
5.一種按權(quán)利要求2至4任一所述的制備方法制備權(quán)利要求1所述的7-氯-4-氧代-喹啉，其特征在于可用作制備抗癌藥品。
6.按照權(quán)利要求1所述的7-氯-4-氧代-喹啉，其特征在于制成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物的制備方法和醫(yī)藥用途,即7－氯－4－氧代－喹啉(氯氧喹)及其制備方法和醫(yī)藥新用途。氯氧喹可用作制備抗癌藥品,它是從喹啉酸高溫脫羧制得粗品。
文檔編號C07D215/00GK1251364SQ9811440
公開日2000年4月26日 申請日期1998年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月21日
發(fā)明者王茂祥 申請人:中外合資通化茂祥制藥有限公司