專利名稱：用于治療與類胰蛋白酶活性有關(guān)的疾病的新化合物和組合物的制作方法
本申請(qǐng)要求1996年7月30登記的美國(guó)在先申請(qǐng)?zhí)?0/023,139的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過(guò)施用新的類胰蛋白酶抑制劑而治療與類胰蛋白酶活性有關(guān)的疾病的新方法和組合物。本領(lǐng)域的描述從人類肥大細(xì)胞中分泌出來(lái)的主要的蛋白酶-類胰蛋白酶被認(rèn)為與神經(jīng)肽的加工和組織發(fā)炎有關(guān)。過(guò)敏幾個(gè)小時(shí)后，血液中的類胰蛋白酶濃度升高(Schwartz等，(1987)N.Eng.J.Med.316:1622-1626)；特異性抗原免疫激發(fā)后，特定主體的鼻腔和肺的灌洗液中類胰蛋白酶濃度升高(Castells等人，(1988)J.Allerg.Clin.Immunol.141:563-568)；在支氣管內(nèi)的過(guò)敏原免疫激發(fā)后，特定的哮喘病人的肺灌洗液中類胰蛋白酶濃度升高。吸煙者的支氣管肺泡灌洗液中類胰蛋白酶濃度常常顯著升高，這個(gè)發(fā)現(xiàn)支持了這樣的假定從活化的肥大細(xì)胞中釋放蛋白酶與吸煙者肺氣腫的肺破壞有關(guān)。(Celenteron等人，(1988)Chest 94:119-123)。另外，類胰蛋白酶表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞的強(qiáng)有力的分裂素，這暗示類胰蛋白酶可能參與了肺的纖維變性并與間隙性肺病有關(guān)(Rose等人，(1991)J.Clin.Invest.88:493-499)。
哮喘被認(rèn)為是一種炎癥(Hood等人，于1984在Benjamin-Cummings編輯的Immunology第二版中所說(shuō)的)并經(jīng)常以氣管和支氣管對(duì)免疫特異性過(guò)敏原和一般的化學(xué)或物理刺激的過(guò)敏反應(yīng)的進(jìn)行性發(fā)展為特征。這種疾病在其急性和慢性階段涉及多種生化媒介物。哮喘的支氣管內(nèi)組織的過(guò)敏性反應(yīng)被認(rèn)為是由慢性炎癥反應(yīng)所引起的，這種炎癥反應(yīng)刺激和損害位于氣管壁上的上皮并促進(jìn)上皮以下組織的病理性增厚。對(duì)患有輕度哮喘的病人所進(jìn)行的支氣管活檢發(fā)現(xiàn)氣管壁中有炎癥的特征。
對(duì)吸入的過(guò)敏原的過(guò)敏性反應(yīng)可以引發(fā)炎癥過(guò)程，例如通過(guò)與位于細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，過(guò)敏原可以活化位于上皮中和平滑肌組織下的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞?；罨姆蚀蠹?xì)胞釋放一定量的進(jìn)行炎癥反應(yīng)的執(zhí)行媒介物或初級(jí)化學(xué)媒介物(例如組胺)，并在原位產(chǎn)生大量的炎癥的其它次級(jí)媒介物。(例如過(guò)氧化物，從媒介物得到的液體等)另外，通過(guò)肥大細(xì)胞的失粒還釋放出幾種大分子(例如蛋白多糖、類胰蛋白酶、食糜酶等)。
這些來(lái)自肥大細(xì)胞的執(zhí)行媒介物可能就是造成在對(duì)空氣中的過(guò)敏原的哮喘反應(yīng)中支氣管的早期收縮的原因。哮喘反應(yīng)的初期在暴露于過(guò)敏原后大約15分鐘達(dá)到峰值，并且一般隨之于一兩個(gè)小時(shí)的恢復(fù)。25-35％的病人感受到了呼吸功能的進(jìn)一步衰退，這種衰退在暴露于過(guò)敏原后6-12小時(shí)后達(dá)到最大值。這種后期反應(yīng)伴隨著滲過(guò)細(xì)支氣管組織的炎癥細(xì)胞(例如嗜余弦細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)數(shù)量的增多。這些滲出的細(xì)胞因源于肥大細(xì)胞的化學(xué)吸引素的釋放而被吸引到位，然后在反應(yīng)的后期被活化。后期的哮喘反應(yīng)被認(rèn)為是部分由粒細(xì)胞的分泌活性所介導(dǎo)的次級(jí)炎癥反應(yīng)。
類胰蛋白酶與舒張血管和松弛支氣管的神經(jīng)肽的退化有關(guān)(Caughey等人，(1988)J.Pharmacol.Exp.Ther.244:133-137；Franconi等人，(1988)J.Pharmacol.Exp.Ther.248:947-951；和Tam等人(1990)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.3:27-32)及支氣管對(duì)組胺的反應(yīng)調(diào)控有關(guān)(Sekizawa等人，(1989)J.Clin.Invest.83:175-179)。這些發(fā)現(xiàn)提示，通過(guò)破壞舒張支氣管的多肽，類胰蛋白酶可能會(huì)增大哮喘中支氣管的收縮。類胰蛋白酶切斷纖維蛋白原的α-鏈和高分子量的激肽原，這提示類胰蛋白酶作為一種局部的抗凝血藥，發(fā)揮著與肝素同樣的作用。類胰蛋白酶通過(guò)MMP-3活化prostromelysin(pro-MMP-3)和原蝕原酶(pro-MMP-1)，這提示類胰蛋白酶與組織發(fā)炎和重建及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)毀壞有關(guān)。而且，服用類胰蛋白酶抑制劑避免了過(guò)敏原引起的綿羊的后期氣管過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展(Clark等人，(1995)Am.J.Respir.Crit.CareMed.152:2076-2083)，并抑制皮內(nèi)注射了過(guò)敏原的過(guò)敏綿羊中皮膚的直接反應(yīng)(Molinari等人，(1995)Amer.Physiol.Soc.79(6):1966-1970)。所有上述的發(fā)現(xiàn)清楚地表明，類胰蛋白酶抑制劑可用作治療哮喘及與呼吸道炎癥有關(guān)的其它疾病的治療藥物。
這里通過(guò)參考文獻(xiàn)引入這些公開(kāi)文件及本申請(qǐng)中所涉及的其它文獻(xiàn)。發(fā)明概述本申請(qǐng)涉及式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物
Ⅰ其中X5是C3-14亞環(huán)烷基、C3-14亞雜環(huán)烷基、C6-14亞芳基或C5-14亞芳雜環(huán)基；X4和X6相互獨(dú)立地為C0-2亞烷基；X1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是X1和X9不全是共價(jià)鍵；
X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和X8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、C1-8亞雜烷基、-X10-X11-或-X11-X10-，其中X10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而X11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R3-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X14-X15-X16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-4-基和1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷酰基、C3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X17-X18-X19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cn17亞烷基，而X19為Cn19亞烷基，其中n17和n19=0、1或2；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中X23與上述X15的定義相同，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，條件是當(dāng)R8是氨基時(shí)，X20不是C4-6亞烷基或氧代C4-6亞烷基，而n22不是1、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-X26-X27-，其中X26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、X4、X6、X8和R2中所含的雜原子與X3、X5、X7和X9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物
Ⅰ其中X4-X5-X6一起為C2-12亞烷基或C3-12亞雜烷基；X1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是X1和X9不全是共價(jià)鍵；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和X8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、C1-8亞雜烷基、-X10-X11-或-X11-X10-，其中X10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而X11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R5-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X14-X15-X16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-4-基和1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷?；?、C3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X17-X18-X19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cn17亞烷基，而X19為Cn19亞烷基，其中n17和n19=0、1或2；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8與上述R4的定義相同，
X20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中X23與上述X15的定義相同，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、-3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-X26-X27-，其中X26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、X4、X6、X8和R2中所含的雜原子與X3、X5、X7和X9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是一種含有式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物與一種或多種合適的賦形劑的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是一種治療其發(fā)病機(jī)理和/或癥狀與類胰蛋白酶活性有關(guān)的動(dòng)物疾病的方法，該方法包括以治療有效量的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物向該動(dòng)物給藥。
本發(fā)明的第五個(gè)方面是制備在“本發(fā)明的詳細(xì)描述”中所提出的式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物的方法。
本發(fā)明的詳細(xì)描述定義除非特別聲明，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下列意義“烷?；笔侵?C(O)R基，其中R為下列所定義的總共含有指定數(shù)目的碳原子的烷基(例如C1-8烷?；柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、巴豆?；?、異巴豆酰基等)。
“烷基”(例如在烷基、芳基烷基、烷基氧基、烷基硫基中的烷基)是指含有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和烴基(例如C1-8烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。
“亞烷基”是指含有指定數(shù)目的碳原子的直鏈的飽和或不飽和二價(jià)烴基(例如C0-6亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-(-CH2-)2-)、亞乙烯基(-CH=CH-)、亞乙炔基(-C≡C-)、2-亞丙烯基(-CH=CH-CH2-)、1-亞丙烯基(-CH2-CH=CH-)、四亞甲基(-(-CH2-)4-)、五亞甲基(-(-CH2-)5-)和六亞甲基(-(-CH2-)6-)等)。術(shù)語(yǔ)C0亞烷基是指代表一個(gè)共價(jià)鍵。
“烷氧基”是指-OR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的烷基(例如C1-8烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等)。
“烷基硫基”是指-SR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的烷基(例如C1-8烷基硫基包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基等)。
“動(dòng)物”包括人類、非人類哺乳動(dòng)物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動(dòng)物(例如鳥(niǎo)類等)。
“芳基”(例如在芳基、芳基烷基、芳基氧基和芳基硫基中的芳基)是指含有指定數(shù)目的碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳香烴基，其中含有自由價(jià)的碳原子是芳香環(huán)及任何碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物的一員(例如C6-14芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、1,2,3,4-四氫萘-5-基、1-氧代-1,2-二氫萘-6-基、1-硫代-1,2-二氫萘-7-基等)。
“亞芳基”是指含有指定數(shù)目的碳原子的二價(jià)單環(huán)或多環(huán)芳香烴基，其中含有自由價(jià)的碳原子是芳香環(huán)及任何碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物的成員(例如C6-14亞芳基包括1,4-亞苯基、1,3-亞苯基、1,4-亞萘基、2,6-亞萘基、1,4-亞蒽基、2,6-亞蒽基、1,6-亞菲基、1,2,3,4-四氫-5,8-亞萘基、1-氧代-1,2-二氫-5,7-亞萘基、1-硫代-1,2-二氫-5,8-亞萘基等)。
“芳基氧基”是指-OR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的芳基(例如C6-14芳基氧基包括苯氧基、萘基氧基、蒽基氧基等)。
“芳基硫基”是指-SR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的芳基(例如C6-14芳基硫基包括苯基硫基、萘基硫基、蒽基硫基等)。
“環(huán)烷基”(例如在環(huán)烷基和環(huán)烷基氧基中的環(huán)烷基)是指含有指定數(shù)目的碳原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)烴基，其中含有自由價(jià)的碳原子是非芳香環(huán)及任何碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物的一員(例如C3-14環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2,5-環(huán)己二烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基等)。
“亞環(huán)烷基”是指含有指定數(shù)目的碳原子的二價(jià)飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，其中含有自由價(jià)的碳原子是非芳香環(huán)及任何碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物的成員(例如C3-6亞環(huán)烷基包括1,2-亞環(huán)丙基、1,2-亞環(huán)丁基、1,3-亞環(huán)丁基、1,2-亞環(huán)戊基、1,3-亞環(huán)戊基、1,4-亞環(huán)戊基、1,4-亞環(huán)己基、3-環(huán)己烯-1,2-亞基、2,5-環(huán)己二烯-1,4-亞基、1,4-雙環(huán)[2.2.2]亞環(huán)辛基、1,2,3,4-四氫-1,4-亞萘基、5-氧代-1,3-亞環(huán)己基、2,5-二氧代-1,4-亞環(huán)己基、5-硫代-1,4-亞環(huán)己基等)。
“環(huán)烷基氧基”是指-OR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的環(huán)烷基(例如C3-14環(huán)烷基氧基包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等)。
“環(huán)烷基硫基”是指-SR基，其中R為如上所定義的含有指定數(shù)目的碳原子的環(huán)烷基(例如C3-14環(huán)烷基硫基包括環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基等)。
“去保護(hù)”是指選擇性反應(yīng)完成后除去保護(hù)基團(tuán)。
“疾病”具體地包括動(dòng)物或其肢體的不健康的身體狀況，包括可以是因?qū)?dòng)物進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療或獸醫(yī)治療而引起或偶然發(fā)生的不健康的身體狀況即這種治療的副作用。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“雜代亞烷基”是指在如上所定義的亞烷基中，1-5個(gè)指定的碳原子被選自N、O或S的雜原子所取代(例如分別為氮雜亞烷基、氧雜亞烷基和硫雜亞烷基)，條件是其中所含的O、N和S原子不與其它雜原子形成鍵。例如C3-12亞雜烷基包括氮雜C3-亞烷基，其中包括3-氮雜三亞甲基(-NHCH2CH2-)、2-氮雜三亞甲基(-CH2NHCH2-)等；ω-氮雜-C2-5-亞烷基，其中包括2-氮雜亞乙基(-NHCH2-)、3-氮雜三亞甲基、4-氮雜四亞甲基(-NHCH2CH2CH2-)和5-氮雜五亞甲基(-NHCH2CH2CH2CH2-)；氧雜C3-亞烷基，其中包括3-氧雜三亞甲基(-OCH2CH2-)、2-氧雜三亞甲基(-CH2OCH2-)等；氧雜-C5-亞烷基如3-氧雜五亞甲基(-CH2CH2OCH2CH2-)等；硫雜C3-亞烷基，其中包括3-硫雜三亞甲基(-SCH2CH2-)、2-硫雜三亞甲基(-CH2SCH2-)等；ω-硫雜-C2-4-亞烷基，其中包括2-硫雜亞乙基(-SCH2-)、3-硫雜三亞甲基和4-硫雜四亞甲基(-SCH2CH2CH2-)；二氮雜C6亞烷基，其中包括2,5-二氮雜六亞甲基(-CH2NHCH2CH2NHCH2-)；氮雜氧雜C6亞烷基，其中包括2-氧雜-5-氮雜六亞甲基(-CH2OCH2CH2NHCH2-)等。
“亞雜芳基”是指在如上所定義的亞芳基中，1-5個(gè)指定的碳原子被選自N、O或S的雜原子所取代(例如C5-6亞雜芳基，包括亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡啶基等)。
“亞雜環(huán)烷基”是指在如上所定義的亞環(huán)烷基中，1-5個(gè)指定的碳原子被選自N、O或S的雜原子所取代(例如C3-14亞雜環(huán)烷基包括2,4-亞吡咯烷基、2,4-亞吡咯啉基、2,4-亞咪唑啉基、3,5-亞吡唑啉基、1,4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基、2,5-亞喹寧環(huán)基、2,5-亞嗎啉基、1,3-亞異二氫吲哚基等)。
“氧代亞雜烷基”是指在如上所定義的亞烷基中，1個(gè)指定的碳原子被選自N、O或S的雜原子所取代，而且與雜原子相鄰的一個(gè)碳原子被一個(gè)羰基(C=O)所取代，例如分別為氧代氮雜亞烷基、氧代氧雜亞烷基和氧代硫雜亞烷基，條件是其中所含的O、N和S原子不與其它雜原子形成鍵。例如，氧代C4-6亞雜代烷基包括氧代氮雜C3亞烷基，其中包括2-氮雜-3-氧代三亞甲基(-C(O)NHCH2-)、3-氮雜-2-氧代三亞甲基(-NHC(O)CH2-)等；氧代氧雜C3亞烷基，其中包括2-氧雜-3-氧代三亞甲基(-C(O)OCH2-)、3-氧雜-2-氧代三亞甲基(-OC(O)CH2-)等；和硫雜氧代C3亞烷基，其中包括2-硫雜-3-氧代三亞甲基(-C(O)SCH2-)、3-硫雜-2-氧代三亞甲基(-SC(O)CH2-)等。
“離去基團(tuán)”具有通常的合成有機(jī)化學(xué)中與其相關(guān)的意義，即在烷基化條件下可以被取代的原子或基團(tuán)，包括鹵素、羥基、烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基、噻吩基氧基)、二鹵代膦酰氧基、四鹵代磷酰氧基等。
“選擇性的”或“選擇性地”是指在其后面所描述的事件或條件可以發(fā)生或不發(fā)生，而且該描述包括其中事件或條件發(fā)生的情況和其中事件或條件不發(fā)生的情況。例如術(shù)語(yǔ)“被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選擇性地取代的”意思是所指定的基團(tuán)可能被取代或可能不被取代，以使它落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“藥學(xué)上可接受的N-氧化物”是指下列定義的藥學(xué)上可接受的并具有所要的藥理活性的、其中的氮原子處于氧化狀態(tài)的化合物。式Ⅰ化合物的N-氧化物可以被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員用已知的方法制備。
“氧代亞烷基”是指在如上所定義的亞烷基中，1個(gè)指定的碳原子被一個(gè)羰基(C=O)所取代，例如氧代C3亞烷基，包括3-氧代三亞甲基(-C(O)CH2CH2-)等。
疾病的“病理學(xué)”是指疾病的基本性質(zhì)、病因和發(fā)展以及發(fā)病過(guò)程中產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)和功能變化。
“藥學(xué)上可接受的”是指可用于制備藥物組合物的、一般是安全的、無(wú)毒的、沒(méi)有生物學(xué)上的或其它的副作用，包括獸醫(yī)用及人類藥用時(shí)可以接受的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有所要的藥理活性的、如上所定義的藥學(xué)上可以接受的鹽。這種鹽包括與無(wú)機(jī)酸(例如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸等)或與有機(jī)酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、對(duì)氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、1,2-乙烷二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、己酸、庚酸、鄰(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、2-羥基乙磺酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂基磺酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4,4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、己二烯二酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁烯酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等)形成的酸加合鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽還包括與堿的加合鹽，當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)，可以形成這種堿加合鹽。可以接受的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉?？梢越邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、三甲胺等。
“亞苯基”是指二價(jià)的芳基-C6H4-，包括1,4-亞苯基、1,3-亞苯基等。
“藥學(xué)上可接受的藥物前體衍生物”是指如上所定義的藥學(xué)上可接受的式Ⅰ的化合物的衍生物，該衍生物在活體內(nèi)被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式Ⅰ的化合物的非衍生物形式。這種藥物前體包括具有N-酰化的吡啶基(即N(P)C5H9-)、N-酰化的氮雜亞烷基(例如-N(P)CH2CH2-)、N-?；陌被?即-NH2(P))、N-酰化的脒基(即-C(NP)NHP、-C(NH)NHP或-C(NP)NH2)、N-?；碾一?即-NHC(NP)NHP、-NHC(NH)NHP或-NHC(NP)NH2)，其中P選自-C(O)R10(其中R10可以是C1-10烷氧基或順式-2-C1-10烷酰氧基苯基乙烯基)、3-C1-10烷酰氧基丁酰基、R11-X28-(其中R11是羧基，而X28是C1-10亞烷基)或-C(O)OCH(R12)OC(O)R13(其中R12為氫、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，而R13為C1-10烷基)。
“保護(hù)基團(tuán)”具有通常的合成有機(jī)化學(xué)中與其相關(guān)的意義，即一種有選擇地占據(jù)多官能團(tuán)化合物中的活性位點(diǎn)、使得化學(xué)反應(yīng)可以有選擇地在另一個(gè)未保護(hù)的活性位點(diǎn)上進(jìn)行、而且在選擇性反應(yīng)完成后可以很容易地被去掉的基團(tuán)。
“保護(hù)試劑”是指一種能與多官能團(tuán)化合物反應(yīng)而在活性位點(diǎn)產(chǎn)生一個(gè)保護(hù)基團(tuán)的試劑。
化合物或基團(tuán)的“受保護(hù)的衍生物”是指其中活性位點(diǎn)被保護(hù)基團(tuán)占據(jù)的化合物或基團(tuán)的衍生物。式Ⅰ化合物的受保護(hù)的衍生物其本身是類胰蛋白酶的活性抑制劑并且可用于制備式Ⅰ的其它化合物?；钚缘拥暮线m的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基和任何其它合適的氨基保護(hù)基(例如參見(jiàn)T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981)。
疾病的“癥狀學(xué)”是指病人所感受到的任何病態(tài)的現(xiàn)象或偏離正常的結(jié)構(gòu)、功能或感覺(jué)和疾病的指示、產(chǎn)生及其所提供的跡象。
“治療有效量”是指治療一種疾病時(shí)，足以有效地治療這種疾病而需要向動(dòng)物給藥的數(shù)量。
疾病的“治療”包括可以預(yù)先對(duì)還沒(méi)有疾病癥狀的動(dòng)物采取措施而預(yù)防動(dòng)物發(fā)病、抑制疾病(即控制疾病的發(fā)展)或緩解疾病(即使疾病衰退)。
術(shù)語(yǔ)“q.s.”是指能充分達(dá)到所說(shuō)的功能(例如使溶液達(dá)到所需要的體積即100％)所需要加入的數(shù)量。
式Ⅰ的化合物以及用于制備它們的中間體和反應(yīng)原料按照IUPAC命名規(guī)則命名，其中用作基本基團(tuán)的特征基團(tuán)按照下列遞降的優(yōu)先次序引用酸、酯、酰胺和脒。而且，在本申請(qǐng)中以書(shū)面描述二價(jià)基時(shí)，前綴的序數(shù)代表基團(tuán)的連接位置。同樣地，就結(jié)構(gòu)式所代表的二價(jià)基來(lái)說(shuō)，結(jié)構(gòu)式的表示方式代表連接位置。例如，其中R1為4-脒基芐基，X1和X9各為-NHC(O)-,X2為1,4-亞哌嗪基，X7為-C(O)O-,X8為4,1-亞哌啶基，而R2為R9-X21(其中R9為哌啶-4-基，而X21為3-氮雜三亞甲基)的式Ⅰ化合物用下列結(jié)構(gòu)式表示
當(dāng)X3和X7各為-C(O)O-,X4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵，X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，而P為氫時(shí)，該化合物被命名為順-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基氨基乙基氨基甲?；?-1-哌啶甲酸酯；當(dāng)X3和X7各為-C(O)O-,X4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵，X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，而P為3-羧基丙酰基時(shí)，該化合物被命名為3-{4-[2-(1-{順-5-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基氧基]環(huán)辛氧基羰基}哌啶-4-基羰基氨基)乙基氨基]哌啶-1-基羰基}丙酸；當(dāng)X3為-C(O)-,X7為-C(O)O-,X4為一個(gè)共價(jià)鍵，X6為亞甲基，X5為亞苯基，而P為氫時(shí)，該化合物被命名為4-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]芐基-4-(2-哌啶-4-基氨基乙基氨基甲酰基)-1-哌啶甲酸酯；當(dāng)X3和X7各為-C(O)O-，而X4-X5-X6為1,4-四亞甲基(即-CH2CH2CH2CH2-)時(shí)，該化合物被命名為1,4-四亞甲基-4-脒基芐基氨基甲酰基-1-哌嗪甲酸酯；而當(dāng)X3和X7各為-C(O)-，而X4-X5-X6為1,4-四亞甲基(即-CH2CH2CH2CH2-)時(shí)，該化合物被命名為N-4-脒基芐基-4-{5-[4-(2-哌啶-4-基氨基乙基氨基甲?；?哌啶-1-基羰基]戊?；鶀-1-哌嗪甲酰胺。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式
雖然在本發(fā)明的概述中提出了本發(fā)明的最寬的定義，然而優(yōu)選某些式Ⅰ的化合物。例如，優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是其中X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，X4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵，X4-X5-X6一起為C4-8亞烷基或者X5為亞苯基，X4和X6為C0-1亞烷基；X1和X9各自獨(dú)立地為一共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH、-N(CH3)C(O)-或-S(O)2NH-(條件是X1和X9不全是共價(jià)鍵)；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；X2和X8獨(dú)立地為-X10-X11-(其中X10為共價(jià)鍵或亞甲基，而X11為4,1-亞哌啶基或1,4-亞哌嗪基)；R1為R4-X12-或R5-X13，其中R4為脒基、胍基或甲基氨基，X12為-X14-X15-X16-，其中X15為1,4-亞苯基或1,4-亞哌啶基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1或2,R5為哌啶-4-基，而X13為C2-3亞烷基；和其中R2為R8-X20-或R9-X21-,R8為氨基、脒基、胍基、甲基氨基或1-亞氨基乙基，X20為-X22-X23-X24,其中X23為反式-1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞苯基、4,1-亞吡啶基、1,4-亞哌啶基，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=1或2,R9為苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基或1,4,5,6-四氫-2-二氧代嘧啶-5-基，而X21為C1-6亞烷基、ω-氮雜C2-5亞烷基、3-氧代三亞烷基、ω-硫雜C2-4亞烷基、3-氧代-2-氮雜三亞烷基、3-氮雜-2-氧代三亞烷基或-X25-X26-X27-，其中X26為1,4-亞苯基，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0或1的式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
更優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是其中X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，X4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵或X4-X5-X6一起為C4-8亞烷基；其中X1和X9各自獨(dú)立地為一共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH或-S(O)2NH-(條件是X1和X9不全是共價(jià)鍵)；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；X2和X8獨(dú)立地為-X10-X11-(其中X10為共價(jià)鍵或亞甲基，而X11為4,1-亞哌啶基或1,4-亞哌嗪基)；R1為R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，X12為-X14-X15-X16-，其中X15為1,4-亞苯基或1,4-亞哌啶基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1或2；和R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基或甲基氨基，X20為-X22-X23-X24，其中X23為反式-1-4-亞環(huán)己基或1,4-亞苯基，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=1或2,R9為咪唑-1-基、咪唑-4-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、哌啶-4-基或吡啶-4-基，而X21為C1-5亞烷基或3-氮雜三亞烷基的式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是其中X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，而X4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵；其中X1和X9各自獨(dú)立地為-C(O)-或-NHC(O)-；其中X3和X7各為-C(O)O-；X2和X8獨(dú)立地為-X10-X11-(其中X10為共價(jià)鍵或亞甲基，而X11為1,4-亞哌嗪基)；R1為R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，X12為-X14-X15-X16-，其中X15為1,4-亞苯基，X14為一共價(jià)鍵，而X16為亞甲基；和R2為R8-X20-或R9-X21、其中R8為氨基，X20為-X22-X23-X24，其中X23為反式-1,4-亞環(huán)己基，X22為一共價(jià)鍵，而X24為亞甲基，R9為哌啶-4-基，而X21為亞乙基或三亞甲基的式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是其中X4-X5-X6一起為C4-8亞烷基；X1和X9各自獨(dú)立地為-C(O)-或-NHC(O)-；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；X2和X8獨(dú)立地為-X10-X11-(其中X10為一共價(jià)鍵，而X11為1,4-亞哌嗪基)；R1為R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，而X12為-X14-X15-X16-，其中X15為1,4-亞苯基，X14為一共價(jià)鍵，而X16為亞甲基；和R2為R8-X20-，其中R8為脒基或胍基，而X20為-X22-X23-X24，其中X23為1,4-亞苯基，X22為一共價(jià)鍵，而X24為亞甲基的式Ⅰ的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。最優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是下列化合物4-胍基芐基-4-{7-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-庚酰基}-1-哌嗪甲酰胺、
4-胍基芐基-4-{8-[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]-辛?；鶀-1-哌嗪甲酰胺、4-胍基芐基-4-{9-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-壬酰基}-1-哌嗪甲酰胺、4-脒基芐基-4-{7-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-庚酰基}-1-哌嗪甲酰胺、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯、1,5-五亞甲基-二[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯]、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基芐基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯、順式-1,5-亞環(huán)辛基-反式-4-(4-氨基環(huán)己基甲基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基苯乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯、1,4-四亞甲基-二[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯]、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯、4-胍基芐基-4-{6-[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]-己?；鶀-1-哌嗪甲酰胺、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯、順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁酰基)-1-哌嗪甲酸酯、4-胍基芐基-4-{5-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-戊酰基}-1-哌嗪甲酰胺、3-氧雜-1,5-五亞甲基-二[4-(4-脒基苯乙?；?哌嗪-1-基羰基]和順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。藥理學(xué)和用途本發(fā)明的化合物是類胰蛋白酶抑制劑。這樣的式Ⅰ的化合物可用于治療疾病、特別是免疫介導(dǎo)的炎癥，其中類胰蛋白酶的活性與疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有關(guān)。例如，其中類胰蛋白酶的活性與疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)有關(guān)的免疫介導(dǎo)的炎癥包括哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、通風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、一般的關(guān)節(jié)炎、蕁麻疹、血管性水腫、濕疹性皮炎、過(guò)敏癥、過(guò)度增生性皮膚病、胃潰瘍、炎癥性腸病、眼結(jié)膜炎和青春期結(jié)膜炎、炎癥性皮膚病等。
適用于測(cè)定類胰蛋白酶活性及化合物對(duì)它的抑制作用的體外實(shí)驗(yàn)是已知的(例如參見(jiàn)Sturzebecher等人，(1992)Biol.Chem.Hoppe-Seyler373:1025-1030)。典型地，實(shí)驗(yàn)將測(cè)定由多肽堿底物水解誘導(dǎo)的類胰蛋白酶。關(guān)于測(cè)定類胰蛋白酶活性的體外實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)請(qǐng)閱以下的實(shí)施例33。
炎癥的合適的活體模型對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的，例如哮喘的活體模型是已知的(例如參見(jiàn)Larsen(1991)Experimental Models ofReversible Airway Obstruction.在West等人編輯的由ScientificFoundations Raven Press,New York出版的The Lung一書(shū)中)。關(guān)于哮喘的體外模型的細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例2。另外，炎癥性皮膚病(Walsh等人，(1995)Br.J.Pharmacol.114:1343-1350)和Armstrong等人，(1995)Prostaglandins 49:205-224)、關(guān)節(jié)炎(Peacock等人，(1995)Cell Immunol.160:178-184和Hourl等人，(1995)Curr.Opin.Rheumatol.7:201-205)和胃腸病(Anthony等人，(1995)Int.J.Exp.Pathol.76:215-224和Carter等人，(1995)Dig.Dis.Sci.40:192-197)的活體模型也是已知的。關(guān)于測(cè)定哮喘反應(yīng)的活體實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例34。本發(fā)明的藥物組合物一般來(lái)說(shuō)，式Ⅰ的化合物可以以治療有效量、按照通常的本領(lǐng)域可接受的方式、單獨(dú)或與另一種治療試劑一起給藥。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、病人的年齡和相對(duì)的健康狀況、所使用的化合物的藥力及其它因素而變化。例如，用于治療哮喘的式Ⅰ化合物的治療有效量可以在0.1μg/kg體重/天至1mg/kg體重/天的范圍、典型地在1μg/kg體重/天至0.1mg/kg體重/天的范圍內(nèi)變化。因此，一個(gè)80kg重的哮喘病人的治療有效量可以是10μg/天-10mg/天，典型地為0.1mg/天-10mg/天。
在治療哮喘時(shí)，可用于與式Ⅰ的化合物一起給藥的其它治療試劑包括β-腎上腺素激動(dòng)劑(例如沙丁胺醇、叔丁喘寧、福莫特羅、非諾特羅、prenaline等)、甲基黃嘌呤(例如咖啡因、茶堿、氨茶堿、可可堿等)、色甘酸鹽(例如色甘酸、奈多羅米等)和皮質(zhì)類固醇(例如倍氯米松、去炎松、flurisolide、地塞米松等)?？傊绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員依靠個(gè)人的知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)，能夠確定用于治療一種給定的炎癥所需要的式Ⅰ化合物的治療有效量。
式Ⅰ化合物可以以藥物組合物形式按照下列方式給藥口服、全身性給藥(例如透皮給藥、鼻腔內(nèi)給藥或栓劑給藥)或非腸胃給藥(例如肌肉注射、靜脈注射或皮下注射)。組合物可以是片劑、藥丸、膠囊、半固體、粉末、可持續(xù)性釋放劑型、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或其它合適形式的組合物，并且一般包括一種式Ⅰ的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑?？山邮艿馁x形劑是無(wú)毒的幫助給藥的試劑，并且對(duì)活性成分不產(chǎn)生負(fù)面影響。這樣的賦形劑可以是固體、液體、半固體或者在氣溶膠組合物的情況下，賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般可以得到的氣態(tài)賦形劑。
固體的藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、干燥的脫脂奶等。液體和半固體的賦形劑可以選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油類，包括石油、動(dòng)物油、植物油和合成油(例如花生油、大豆油、礦物油、蓖麻油等)。優(yōu)選的液態(tài)載體、特別是用于注射液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和甘醇。
壓縮氣體可用于分散氣溶膠形式的活性成分。適用于該目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳、氧化氮等。在Easton,Pa.:Mack PublishingCompany出版的A.R.Alfonso,Remington’s Pharmaceutical Sciences1985,17th ed.中記載了其它合適的藥用載體及其制劑。
組合物中式Ⅰ化合物的用量可以隨制劑的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類及藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它因素而在很寬的范圍內(nèi)變化。一般地，用于治療哮喘的式Ⅰ化合物的組合物將包含0.01％-10％重量、優(yōu)選0.3％-1％重量的活性成分，其它為賦形劑。優(yōu)選地，藥物組合物以單劑量形式給藥以進(jìn)行連續(xù)治療或者在特別需要減輕癥狀時(shí)隨機(jī)地以單劑量形式給藥。在實(shí)施例34中描述了具有代表性的含有式Ⅰ化合物的藥物制劑?；瘜W(xué)本發(fā)明的化合物由五個(gè)不同的小單元(即R1-、-X2-、-X4-X5-X6-、-X8-和R2-)組成，其中之間通過(guò)羰基、甲酰氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯或脲連接基團(tuán)(即-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-)連接。形成這種連接基團(tuán)的方法是已知的，合適的試劑是容易得到的(例如參見(jiàn)March等人，Advanced OrganicChemistry,4th Ed.(Wiley 1992)；Larock,Comprehensive OrganicTransformations(VCH 1989)；和Furniss等人，Vogel’s Textbook ofPractical Organic Chemistry,5th Ed..(Longman 1989)。
可以把包含式Ⅰ化合物的小單元單個(gè)組裝或者組裝成更大的小單元的組合體。下列反應(yīng)式是制備式Ⅰ化合物的代表性的方法。應(yīng)當(dāng)明白，式Ⅰ化合物可以按照其它類似的方法制備。
其中X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X9為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X8為C1-8亞烷基，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使下式Ⅰ的化合物或其受保護(hù)的衍生物
1與一種式R2-Y9-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y9為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y8為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7如發(fā)明概述中所定義)、然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備。另外，其中X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X9為-NHC(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X8為C1-8亞烷基，而X9為-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使一種合適的式Ⅰ的化合物或其受保護(hù)的衍生物與式R2-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例8)。
相似地，其中X2為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X1為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X2為C1-8亞烷基，而X1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使下式2的化合物或其受保護(hù)的衍生物
2與一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義)、然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備。另外，其中X2為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X1為-NHC(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X2為C1-8亞烷基，而X1為-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使一種式2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種式R1-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例14(b))。
其中R1=R2,X2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，X1為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-，而X9為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物和/或其中X2和/或X8為C1-8亞烷基，X1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使下式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物
3與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2和Y8獨(dú)立地為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、X5、X6和X7如發(fā)明概述中所定義)、然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備。另外，其中R1=R2,X2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，X1為-NHC(O)-和/或X9為-NHC(O)-的式Ⅰ化合物和/或其中X2和/或X8為C1-8亞烷基，而X1為-NHC(O)N(R3)-和/或X9為-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使下式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)來(lái)制備(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例10)。
其中X1為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使一種式R1-N(R3)H的胺或其受保護(hù)的衍生物與一種下式4的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)來(lái)制備
4其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-，而每個(gè)R1、R2、R3、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例20)。
其中X2為1,4-亞哌嗪基或4,1-亞哌啶基，而X3為-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物或者其中X2為C1-8亞烷基，而X3為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使一種式R1-X1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式5的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)來(lái)制備
5其中L為一種離去基團(tuán)，Y3為-鍵、-O-或-N(R3)-,Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例31)。
其中X2和X8各自為1,4-亞哌嗪基或4,1-亞哌啶基，而X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物或者其中X2和X8各自為C1-8亞烷基或C1-8亞雜烷基，而X3和X7獨(dú)立地為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-X1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式6的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)來(lái)制備
6其中L為一種離去基團(tuán)，Y3和Y7獨(dú)立地為一鍵、-O-或-N(R3)、Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基、HN(R3)-C1-8烷基或HN(R3)-C1-8雜烷基，而每個(gè)R1、X1、X4、X5和X6如發(fā)明概述中所定義(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例32)。
上述的?；磻?yīng)可以通過(guò)使一種活化的酯(例如一種酰氯衍生物)和一種合適的親核試劑在一種合適的有機(jī)堿(例如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉等，優(yōu)選DIEA)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷等)存在下，在20-30℃、典型地大約23℃下一起反應(yīng)幾分鐘至24小時(shí)而完成。另外，酰化反應(yīng)可以通過(guò)使一種合適的羧酸和親核試劑在一種合適的偶合劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺等)和一種合適的溶劑(例如DMF等)存在下，在20-30℃、典型地大約23℃下一起反應(yīng)幾小時(shí)至幾天而完成。上述的用于制備式Ⅰ化合物的反應(yīng)及進(jìn)行反應(yīng)的條件是描述性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，制備本發(fā)明的化合物時(shí)可以使用其它的反應(yīng)條件和不同的反應(yīng)原料。
脫保護(hù)可以用任何能除去保護(hù)基并以合理的產(chǎn)率得到所要產(chǎn)物的手段來(lái)進(jìn)行。在T.W.greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981中可以找到用于產(chǎn)生保護(hù)基和去掉保護(hù)基的技術(shù)的詳細(xì)描述。
一般地，用于制備式Ⅰ化合物的反應(yīng)原料和中間體可以從商業(yè)上得到或者可以很容易地被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員制備。例如用于制備式Ⅰ化合物的中間體可以用上述的?；磻?yīng)方便地制備。當(dāng)反應(yīng)原料中存在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，有必要使用合適的保護(hù)化學(xué)來(lái)把反應(yīng)指向所要的反應(yīng)位點(diǎn)。
一種制備其中X4和X6各自為-C(O)O-的式Ⅰ化合物的方便的反應(yīng)原料是下式7的化合物
7其中每個(gè)X4、X5和X6如發(fā)明概述中所定義。例如其中L為氯的式6的化合物可以通過(guò)使相應(yīng)的二醇(例如順式-1,5-環(huán)辛二醇、反式-1,4-亞環(huán)己基二甲醇、1,4-亞苯基二甲醇等)與三光氣反應(yīng)來(lái)制備(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例5)。
可用于制備式Ⅰ的化合物而且其中含有脒基的中間體可以通過(guò)用溶于乙醇的氯化氫處理相應(yīng)的腈，然后和氨反應(yīng)來(lái)制備。制備式Ⅰ化合物的其它方法其中R4為胍基的式Ⅰ化合物可以通過(guò)使一種相應(yīng)的其中R4為氨基的式Ⅰ的化合物與氨基氰反應(yīng)來(lái)制備。反應(yīng)可以通過(guò)使胺與氯化氫進(jìn)行反應(yīng)，然后使提純的產(chǎn)物與過(guò)量的氨基氰在大約65℃下反應(yīng)大約2小時(shí)而完成(細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱下面的實(shí)施例15)。
通過(guò)使游離堿形式的式Ⅰ化合物與一種藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式的式Ⅰ的化合物。另外，通過(guò)使游離酸形式的式Ⅰ化合物與一種藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)來(lái)制備式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的堿加合鹽。在本申請(qǐng)的定義部分提出了適用于制備式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸堿。另外，使用反應(yīng)原料或中間體的鹽可以制備鹽形式的式Ⅰ化合物。
游離酸或游離堿形式的式Ⅰ化合物可以從相應(yīng)的堿加合鹽或酸加合鹽形式制備。例如，用一種合適的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉溶液等)處理酸加合鹽形式的式Ⅰ化合物可以使它轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離堿，用一種合適的酸(例如鹽酸等)處理堿加合鹽形式的式Ⅰ化合物可以使它轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離酸。
式Ⅰ化合物的N-氧化物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如，通過(guò)用一種氧化劑(例如三氟過(guò)乙酸、過(guò)馬來(lái)酸、過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、間-氯過(guò)氧苯甲酸等)在一種合適的惰性有機(jī)溶劑(例如鹵代烴如二氯甲烷)中在大約0℃下處理未氧化形式的式Ⅰ化合物可以制備N-氧化物。另外，可以從一種合適的反應(yīng)原料的N-氧化物可以制備式Ⅰ化合物的N-氧化物。
通過(guò)用一種還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)在一種合適的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧六環(huán)水溶液等)中在0-80℃下處理，可以從式Ⅰ化合物的N-氧化物制備未氧化形式的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物的藥物前體衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備(例如細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱Saulnier等人，(1994)Bioorganic and MedicinalChemistry Letters.4:1985)。例如合適的藥物前體可以通過(guò)使一種未衍生的式Ⅰ化合物與一種合適的氨基甲?；瘎?例如1,1-酰氧基烷基碳酰氯、碳酸對(duì)硝基苯基酯)反應(yīng)來(lái)制備。
式Ⅰ化合物的受保護(hù)的衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。在T.W.greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley & Sons,Inc.1981中可以找到用于產(chǎn)生保護(hù)基和去掉保護(hù)基的技術(shù)的詳細(xì)描述。
總之，本發(fā)明的一個(gè)方面是一種制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(a)使一種式1的化合物或其受保護(hù)的衍生物
1與一種式R2-Y9-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y9為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y8為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7如發(fā)明概述中所定義)、然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X9為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X8為C1-8亞烷基，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(b)使一種式1的化合物或其受保護(hù)的衍生物與與式R2-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X9為-NHC(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X8為C1-8亞烷基，而X9為-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(c)使一種下式2的化合物或其受保護(hù)的衍生物
2與一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義)、然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X2為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而X1為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物或者其中X2為C1-8亞烷基，而X1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(d)使下式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物
3與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)(其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2和Y8獨(dú)立地為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、X5、X6和X7、如發(fā)明概述中所定義)反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中R1=R2,X2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，X1為-C(O)-、-OC(O)-、-N(R3)C(O)-和/或X9為-C(O)-、-OC(O)-、-N(R3)C(O)-的式Ⅰ化合物和/或其中X2和/或X8為C1-8亞烷基，X1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(f)使式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中R1=R2,X2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，X1為-NHC(O)-和/或X9為-NHC(O)-的式Ⅰ化合物和/或其中X2和/或X8為C1-8亞烷基，而X1為-NHC(O)N(R3)-和/或X9為-NHC(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(g)使一種式R1-N(R3)H的胺或其受保護(hù)的衍生物與一種下式4的化合物或其受保護(hù)的衍生物
4(其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-，而每個(gè)R1、R2、R3、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義)反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X1為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(h)使一種式R1-X1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式5的化合物或其受保護(hù)的衍生物
5(其中L為一種離去基團(tuán)，Y3為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X5如發(fā)明概述中所定義)反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X2為1,4-亞哌嗪基或4,1-亞哌啶基，而X3為-C(O)-、-C(O)O-或C(O)N(R3)的式Ⅰ化合物，或其中X2是C1-8亞烷基，X3是-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(i)使2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-X1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式6的化合物或其受保護(hù)的衍生物
6(其中L為一種離去基團(tuán)，Y3和Y7獨(dú)立地為一鍵、-O-或-N(R3)-,Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基、HN(R3)-C1-8烷基或HN(R3)-C1-8雜烷基，而每個(gè)R1、X1、X4、X5和X6如發(fā)明概述中所定義)反應(yīng)，然后(必要時(shí))脫保護(hù)，制得其中X2和X8各自為1,4-亞哌嗪基或4,1-亞哌啶基，而X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物或者其中X2和X8各自為C1-8亞烷基或C1-8亞雜烷基，而X3和X7各自獨(dú)立地為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式Ⅰ化合物；(j)選擇性地使一種其中R4為氨基的式Ⅰ化合物與氨基氰反應(yīng)，制備其中R4為胍基的式Ⅰ化合物；(k)選擇性地把一種式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽；(l)選擇性地把一種鹽形式的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉躯}形式；(m)選擇性地把一種未氧化形式的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受N-氧化物；(n)選擇性地把一種N-氧化物形式的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湮囱趸问剑?o)選擇性地把一種式Ⅰ化合物的非衍生物形式轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幬锴绑w衍生物；(p)選擇性地把一種式Ⅰ化合物的藥物前體衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槠浞茄苌镄问健?br> 在上述的方法中，所說(shuō)的式Ⅰ是指其中每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9具有發(fā)明概述中所提出的最寬定義的式Ⅰ，這些方法特別適用于本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。實(shí)施例14-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽把溶于二氯甲烷(200ml)中的4-氨基芐基胺(50.34g,0.412mol)加入到1升的裝有機(jī)械攪拌的3頸園底燒瓶中，將溶液冷卻到0℃，用30分鐘往上述溶液中滴加溶于二氯甲烷(200ml)中的碳酸二叔丁基酯(89.9g,0.412mol)，在0℃下攪拌所得的懸浮液2小時(shí)，得到幾乎均勻的溶液。隨后用氫氧化鈉水溶液(1.0M,500ml)和水(500ml)洗滌該二氯甲烷溶液，干燥有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物溶于乙醚∶甲醇(2∶1,225ml)中，并將溶液冷卻到0℃，用HCl的二噁烷溶液(4.0M,115ml,0.412mol)酸化，與乙醚(200ml)混合，得到濃的淺黃色沉淀，過(guò)濾收集沉淀，再用乙醚(500ml)洗滌，真空干燥，得到4-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯(100.23g,0.387mol，產(chǎn)率94％)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.40-10.20(br,s,3H),7.40(tr,1H),7.30(s,4H),4.10(d,2H),1.40(s,9H)。實(shí)施例24-胍基芐基氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽把氨基腈(100g,2.4mol)加入到500mL園底燒瓶中，加熱到60-65℃，直到完全熔融，將實(shí)施例1得到的4-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(25.3g,97.8mmol.)直接加入到液體的氨基腈中，得到黃色溶液。于60-65℃下將溶液攪拌2小時(shí)，加入水(100ml)，把水混合物冷卻到室溫，用乙醚(1L)洗滌，有機(jī)相用水反萃取(2X100ml)，合并的水層用乙醚(500ml)洗滌，在冰水浴中冷卻，然后用氫氧化鈉水溶液(10M,100ml)堿化，得到慢慢結(jié)晶的不溶油狀物，過(guò)濾收集結(jié)晶，用水洗滌，真空干燥，得到4-胍基芐基氨基甲酸叔丁基酯(18.3g,69.24mmol，產(chǎn)率70.8％)，為無(wú)色結(jié)晶固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.70(s,1H),7.42(tr,1H),7.40(s,4H),7.25(d,2H),7.15(d,2H),4.10(d,2H),1.40(s,9H)實(shí)施例34-氯羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯把三光氣(25g,84.2mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)中，所得溶液冷卻到0℃，將叔丁基1-哌嗪甲酸酯(40g,214.8mmol)和吡啶(35ml,432.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中的混合物滴加到三光氣的溶液中，用30分鐘使混合物溫?zé)岬绞覝?，混合物用鹽酸水溶液(0.1N,200ml)淬滅，水相用二氯甲烷(50ml)洗滌，干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并過(guò)濾，真空濃縮，得到4-氯羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(45.6g,71.6mmol，產(chǎn)率85％)，為黃色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):3.70(m,2H),3.60(m,2H),3.50(m,4H),1.50(s,9H)。實(shí)施例44-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽在室溫下用三氟乙酸(TFA,100ml)處理實(shí)施例2制備的叔丁基4-胍基芐基氨基甲酸酯(41.77g,0.158mol)30分鐘，所得幾乎無(wú)色的液體于45℃下真空濃縮，殘留物用乙醚(3X400ml)研制、真空干燥得到無(wú)色的泡沫狀物，將殘留物溶解于甲醇中(200ml)，往溶液中加入DIEA(55ml,0.32mol，根據(jù)估計(jì)的過(guò)量的TFA而確定數(shù)量)，將混合物冷卻到0℃，然后加入實(shí)施例3制備的溶于二氯甲烷(120ml)中的4-氯羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(39.3g,0.158mol)，再加入一定量的DIEA(30ml)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時(shí)，真空濃縮得到橙色油狀物，將油狀物和水(200ml)混合，得到濃的沉淀。該沉淀從乙腈和乙醚中重結(jié)晶，得到4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(62.0g.0.126mol，產(chǎn)率80％)，為淺黃色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.15(s,1H),9.10(brs,2H),7.65(s,4H),7.40(tr,1H),7.25(dd,AB,4H),4.25(d,2H),3.55(m,4H),3.10(s,4H)；電子噴霧法LRMS計(jì)算值(C13H20N6O):MH+:277.4；MH2+2/2；139.2；測(cè)定值MH+:277.4；MH2+2/2 139.3；實(shí)施例5順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)把順-1,5-環(huán)辛烷二醇(20.2g,0.14mol)溶于乙腈(250ml)中，往混合物中加入碳酸鉀(41.4g,0.3mol)，得到懸浮液，在氮?dú)夥障聦腋∫豪鋮s到0℃，在1小時(shí)內(nèi)滴加光氣(1.9M，甲苯中，220ml,0.42mol)，將懸浮液溫?zé)岬绞覝?，攪?2小時(shí)，然后加入1L乙醚，過(guò)濾出懸浮液中的不溶鹽，濃縮。殘留物用己烷重結(jié)晶，得到順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)，為無(wú)色結(jié)晶固體。進(jìn)一步用硅膠快速色譜法提純，用己烷∶乙醚作為洗脫劑(10∶1)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.00-4.85(m,2H),2.20-1.60(m,12H)。實(shí)施例6順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯把溶于二氯甲烷(25ml)中的實(shí)施例5制備的順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)(1.91g,7.1mmol)滴加到溶于二氯甲烷(25ml)中的1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.3g,7.1mmol)和DIEA(1.3g,7.1mmol)的混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，用0.1M鹽酸水溶液處理，干燥二氯甲烷層(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，殘留物用硅膠快速色譜法提純，用乙醚和己烷作為洗脫劑，得到順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(660mg,1.6mmol.產(chǎn)率22％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.00-4.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),3.40(s,8H),2.05-1.40(m,12H),1.40(s,9H)。實(shí)施例7順-1,5-亞環(huán)辛基-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯在室溫下用純?nèi)宜?1ml)處理實(shí)施例4制備的4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(383.7g,1.06mmol)10分鐘，真空濃縮混合物，得到無(wú)色油狀物，將油狀物溶于水(15ml)，滴加5M氫氧化鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)得到7-8，把溶于THF(10ml)中的實(shí)施例6制備的順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(444.7mg,1.06mmol)加入到上述水溶液中，滴加1M氫氧化鈉水溶液繼續(xù)調(diào)節(jié)pH，直到pH沒(méi)有變化，真空濃縮混合物，除去大部分的THF，然后加入乙醚(5ml)和5M氫氧化鈉水溶液(足以把pH調(diào)節(jié)到14)，得到稠的白色懸浮液。室溫靜置懸浮液15-30分鐘，然后過(guò)濾收集沉淀，用水(2X15ml)洗滌。真空干燥得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(527mg,0.82mmol，產(chǎn)率77％)，為無(wú)色固體。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.05(d,2H),7.00(tr,1H),6.70(d,2H),5.10(br,3H),4.65(m,2H),4.15(d,2H),3.30(s,16H),1.90-1.40(m,12H),1.40(s,9H)。實(shí)施例8順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯三氟乙酸鹽(化合物1)以下制備式(Ⅰ)化合物，其中R1是4-胍基芐基，R2是2-哌啶-4-基乙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O-,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
實(shí)施例7制備的順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(818mg,1.24mmol)用純TFA(2ml)處理10分鐘，混合物真空濃縮，得到無(wú)色油狀物，殘留物用乙醚(2X10ml)研制，真空干燥得到無(wú)色泡沫狀物。然后將殘留物溶于DMF(2ml)，加入DIEA(700ml,4.0mmol)和叔丁基4-(2-異氰基乙基)-1-哌啶甲酸酯(3.2ml,0.39M,DMF中,1.25mmol)，將混合物攪拌12小時(shí)，真空濃縮，殘留物用水研制(2X,5ml)，真空干燥得到黃色固體，該固體用TFA(2ml)處理，真空濃縮混合物，，殘留物溶于水，通過(guò)制備性的反相HPLC從含水混合物中提純，得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯，為無(wú)定型無(wú)色固體。等離子體吸收LRMS計(jì)算值(C35H55N10O6):MH+:712.9；測(cè)定值MH+:713.2。
按照實(shí)施例8的方法，使用不同的原料，制備以下式(Ⅰ)化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物2)；計(jì)算值(C35H50N10O6):MH+:707.9，測(cè)定值MH+:707.7；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶基甲基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物3)；計(jì)算值(C34H53N10O6):MH+:698.9，測(cè)定值MH+:699.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(反-4-氨基環(huán)己基甲基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物4)；計(jì)算值(C35H55N10O6):MH+:712.9，測(cè)定值MH+:713.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯3-哌啶-4-基丙基氨基甲酰基-1-哌嗪甲酸酯(化合物5)；計(jì)算值(C36H58N10O6):MH+:727.9，測(cè)定值MH+:727.9；4-[4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]芐基4(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物6)；計(jì)算值(C34H48N10O5):MH+:677.8，測(cè)定值MH+:677.6；4-[4-(3-哌啶-4-基丙基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]芐基4(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物7)；計(jì)算值(C35H50N10O5):MH+:691.9，測(cè)定值MH+:691.5；4-[4-(4-哌啶-4-基丁基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]芐基4(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物8)；計(jì)算值(C36H52N10O5):MH+:705.9，測(cè)定值MH+:705.9；4-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]芐基4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物9)；計(jì)算值(C34H48N10O5):MH+:677.8，測(cè)定值MH+.677.7；4-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]芐基4(3-哌啶-4-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物10)；計(jì)算值(C35H50N10O5):MH+:691.9，測(cè)定值MH+:691.3；4-[4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基甲基]芐基4(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物11)；計(jì)算值(C35H50N10O5):MH+:691.9，測(cè)定值MH+:692.1；
4-[4-(3-哌啶-4-基丙基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基甲基]芐基4(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物12)；計(jì)算值(C36H52N10O5):MH+:705.9，測(cè)定值MH+:705.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(4-甲基氨基甲基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物13)；計(jì)算值(C37H54N10O6):MH+:735.9，測(cè)定值MH+:735.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物14)；計(jì)算值(C35H55N9O6):MH+:698.9，測(cè)定值MH+:698.2；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-哌啶-4-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物15)；計(jì)算值(C36H57N2O6):MH+:712.9，測(cè)定值MH+:712.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑-1-基丁基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物16)；計(jì)算值(C35H53N11O6):MH+:724.9，測(cè)定值MH+:724.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑啉-2-基氨基丁基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物17)；計(jì)算值(C35H56N12O6):MH+:741.9，測(cè)定值MH+:741.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(反-4-氨基環(huán)己基甲基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物18)；計(jì)算值(C35H56N10O6):MH+:713.9，測(cè)定值MH+:714.1；順-1,5-亞環(huán)辛基2-(1-叔丁酰氧基甲氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物19)；計(jì)算值(C42H66N10O10):MH+:872.1，測(cè)定值MH+:871.8；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物20)；計(jì)算值(C36H58N10O6):MH2+:364.0，測(cè)定值MH2+/2:364.3；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-2-基氨基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物21)；計(jì)算值(C34H54N12O6):MH+:727.9，測(cè)定值MH+:728.0；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-[1-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-1-哌嗪甲酸酯(化合物22)；計(jì)算值(C36H57N11O6):MH+:740.9，測(cè)定值MH+:740.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐酰基氨基甲基)-1-哌啶甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物23)；計(jì)算值(C36H57N9O6):MH+:712.9，測(cè)定值MH+:711.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯2-(1-甲氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物24)；計(jì)算值(C37H57N9O8):MH+:756.9，測(cè)定值MH+:756.7；3{4-[2-(4-{順-5-[4-(4-脒基芐基氨基甲基)哌嗪-1-基羰氧基]環(huán)辛基氧羰基}哌嗪-1-基羰基氨基)乙基]哌啶-1-基羰基}丙酸(化合物25)；計(jì)算值(C39H60N9O9):MH+:799.0，測(cè)定值MH+:798.6；按照實(shí)施例8，用活性酯代替異氰酸酯，制備以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-咪唑-4-基乙?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物26)；計(jì)算值(C32H46N10O6):MH+:667.8，測(cè)定值MH+:667.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(E-3-咪唑-4-基丙烯?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物27)；計(jì)算值(C33H46N10O6):MH+:679.9，測(cè)定值MH+:679.8；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-4-基丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物28)；計(jì)算值(C33H48N10O6):MH+:681.8，測(cè)定值MH+:681.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(5-咪唑-4-基戊酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物29)；計(jì)算值(C35H52N10O6):MH+:709.9，測(cè)定值MH+:709.5；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物30)；計(jì)算值(C36H54N10O6):MH+:723.9，測(cè)定值MH+:723.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑-1-基甲基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物31)；計(jì)算值(C39H52N10O6):MH+:757.9，測(cè)定值MH+:757.2；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑-1-基甲基苯甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物32)；計(jì)算值(C38H50N10O6):MH+:743.9，測(cè)定值MH+:743.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-4-基甲基苯甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物33)；計(jì)算值(C38H50N10O6):MH+:743.9，測(cè)定值MH+:743.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲基)-1-哌嗪甲酸酯4-(7-咪唑-1-基庚酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物34)；計(jì)算值(C37H56N10O6):MH+:737.9，測(cè)定值MH+:737.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-[6-(甲基咪唑-1-基)己?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物35)；計(jì)算值(C37H56N10O6):MH+:737.9，測(cè)定值MH+:737.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑-1-基苯氧基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物36)；計(jì)算值(C38H50N10O7):MH+:759.9，測(cè)定值MH+:759.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-[6-(4-甲基咪唑-1-基)己?；鵠-1-哌嗪甲酸酯和順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯；4-[6-(5-甲基咪唑-1-基)己?；鵠-1-哌嗪甲酸酯，混合物(化合物37)；計(jì)算值(C37H56N10O6):MH+:737.9，測(cè)定值MH+:738.2；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物38)；計(jì)算值(C36H57N9O6):MH+:712.9，測(cè)定值MH+:712.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物39)；計(jì)算值(C36H56N8O6):MH+:697.9，測(cè)定值MH+:697.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙基)(甲基)氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物40)；計(jì)算值(C36H58N10O6):MH+:727.9，測(cè)定值MH+:727.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙基)(甲基)氨基甲酰基-1-哌嗪甲酸酯(化合物41)；計(jì)算值(C36H57N9O6):MH+:712.9，測(cè)定值MH+:712.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-哌啶-4-基乙氧羰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物42)；計(jì)算值(C35H55N9O7):MH+:714.9，測(cè)定值MH+:714.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲基)-1-哌嗪甲酸酯4-(4-咪唑-1-基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物43)；計(jì)算值(C38H50N10O6):MH+:743.9，測(cè)定值MH+:743.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-1-基己?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物44)；計(jì)算值(C36H53N9O6):MH+:708.9，測(cè)定值MH+:708.8；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-吡啶-4-基硫代丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物45)；計(jì)算值(C35H49N9O6):MH+:724.9，測(cè)定值MH+:724.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基羰基)-1-哌嗪甲酸酯4-吡啶-4-基硫代乙酰基-1-哌嗪甲酸酯(化合物46)；計(jì)算值(C34H47N9O6):MH+:710.9，測(cè)定值MH+:710.8；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-吡啶-4-基硫代丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物47)；計(jì)算值(C35H48N8O6):MH+:709.9，測(cè)定值MH+:709.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物48)；計(jì)算值(C36H54N10O6):MH+:723.9，測(cè)定值MH+:723.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-苯并咪唑-6-基羰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物49)；計(jì)算值(C35H47N10O6):MH+:703.8，測(cè)定值MH+:703.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-1-基己?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物50)；計(jì)算值(C36H53N9O6):MH+:708.9，測(cè)定值MH+:708.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯甲?；被谆?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌啶甲酸酯(化合物51)；計(jì)算值(C37H54N8O6):MH+:707.9，測(cè)定值MH+:707.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物52)；計(jì)算值(C35H52N10O6):MH+:708.9，測(cè)定值MH+:708.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-吡啶-4-基氨基甲?；阴；?1-哌嗪甲酸酯(化合物53)；計(jì)算值(C35H47N9O7):MH+:706.8，測(cè)定值MH+:706.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-吡啶-4-基氨基丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物54)；計(jì)算值(C35H50N10O6):MH+:707.9，測(cè)定值MH+:707.3；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯3-[吡啶-4-基(叔丁氧羰基)氨基]丙?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物55)；計(jì)算值(C40H58N10O8):MH22+/2:404.5，測(cè)定值MH22+/2:404.2；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-哌嗪-1-基羰基丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物56)；計(jì)算值(C35H54N10O7):MH+:727.9，測(cè)定值MH+:727.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-哌啶-1-基羰基氨基乙?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物57)；計(jì)算值(C35H54N10O7):MH+:727.9，測(cè)定值MH+:727.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(咪唑-4-基戊酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物58)；計(jì)算值(C35H52N10O6):MH+:708.9，測(cè)定值MH+:709.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯甲?；被谆?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-哌嗪-1-基羰基丙?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物59)；計(jì)算值(C36H54N8O7):MH+:711.9，測(cè)定值MH+:711.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯甲?；被谆?-1-哌嗪甲酸酯4-哌啶-4-基羰基氨基乙?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物60)；計(jì)算值(C36H54N8O7):MH+:711.9，測(cè)定值MH+:711.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙?；鵠-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物61)；計(jì)算值(C34H49N11O6):MH+:708.8，測(cè)定值MH+:708.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-[3-(6-氨基吡啶-3-基)丙?；鵠-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物62)；計(jì)算值(C35H50N10O6):MH+:707.8，測(cè)定值MH+:707.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-[4-(4-吡啶-4-硫)丁?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物63)；計(jì)算值(C36H51N9O6):MH+:738.9，測(cè)定值MH+:738.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-[3-(2-氨基-2,4-二氧-1,2,3,4--四氫嘧啶-5-基)丙酰基]-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯(化合物64)；計(jì)算值(C34H48N10O8):MH+:725.8，測(cè)定值MH+:725.2；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物65)；計(jì)算值(C36H56N8O6):MH+:697.9，測(cè)定值MH+:697.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲基)-1-哌啶甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物66)；計(jì)算值(C37H57N7O6):MH+:696.9，測(cè)定值MH+:696.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(1-脒基哌啶-4-基乙?；?-1-哌啶甲酸酯4-(6-咪唑-1-基己?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物67)；計(jì)算值(C35H57N9O6):MH+:700.9，測(cè)定值MH+:700.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(1-脒基-4-哌啶基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物68)；計(jì)算值(C35H60N9O6):MH+:689.9，測(cè)定值MH+:689.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(1-脒基-4-哌啶基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-1-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物69)；計(jì)算值(C35H57N9O6):MH+:700.9，測(cè)定值MH+:700.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物70)；計(jì)算值(C36H53N9O6):MH+708.9，測(cè)定值MH+:708.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯甲?；?-1-哌啶甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物71)；計(jì)算值(C37H54N8O6):MH+:709.9，測(cè)定值MH+:707.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-1-基己?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物72)；計(jì)算值(C36H52N8O6):MH+693.9，測(cè)定值MH+:693.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物73)；計(jì)算值(C36H55N7O6):MH+:682.9，測(cè)定值MH+:682.4；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(6-咪唑-4-基己?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物74)；計(jì)算值(C36H52N8O6):MH+:693.9，測(cè)定值MH+:693.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-[4-(2-(1-叔丁基羰基氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物75)；計(jì)算值(C43H65N9O10):MH+:857.0，測(cè)定值MH+:856.6；實(shí)施例9順-1,5-亞環(huán)辛基二(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯)把實(shí)施例5制備的順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)(3.69g,13.7mmol)和DIEA(7.2ml,41mmol)溶于DMF(25ml)中，加入-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(5.1g,27.4mmol)，在室溫下攪拌混合物12小時(shí)，然后真空濃縮得到半固體殘留物。將殘留物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配，二氯甲烷層用0.1N鹽酸水溶液洗滌(2X,25ml)，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，真空濃縮得到順-1,5-亞環(huán)辛基二(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯)，為無(wú)定形固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):4.80(m,2H),3.40(brs,16H),2.00-1.40(m,12H),1.40(s,18H)。實(shí)施例10順-1,5-亞環(huán)辛基二[4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯](化合物76)以下制備式Ⅰ化合物，其中R1和R2每個(gè)是2-哌啶-4-基乙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
用純TFA(1ml)把實(shí)施例9制備的順-1,5-亞環(huán)辛基二(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯)(47.9mg,0.088mmol)處理10分鐘，得到無(wú)色油狀物，真空濃縮混合物，殘留物用乙醚(2X,5ml)研制，于真空中重復(fù)干燥，得到無(wú)定型固體。將固體殘留物溶于DMF(5ml)和DIEA(100ml，0.5mmol)中，往溶液中加入4-(2-異氰酸酯基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯(460ml,0.39M，于DMF中，0.18mmol)，攪拌混合物12小時(shí)，真空濃縮，殘留物用水(2X,5ml)研制，真空干燥得到黃色油狀物。固體用TFA(2ml)處理，真空濃縮混合物，殘留物溶于水中，用制備性的反相HPLC從含水混合物中提純，然后冷凍干燥得到順-1,5-亞環(huán)辛基二[4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯]，為無(wú)色無(wú)定型固體。電子噴霧法LRMS計(jì)算值(C34H60N8O6):MH+:677.9，測(cè)定值MH+:677.6；按照實(shí)施例10的方法，使用不同的原料，得到順-1,5-亞環(huán)辛基二[4-(4-甲基氨基甲基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯](化合物77)。計(jì)算值(C38H56N8O6):MH+:721.9，測(cè)定值MH+:721.7；按照實(shí)施例10，使用活性酯代替異氰酸酯得到以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基二[4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯](化合物78)。計(jì)算值(C36H62N6O6):MH+:675.9，測(cè)定值MH+:675.6；對(duì)-亞甲基亞苯基二[4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯]。(化合物79)計(jì)算值(C36H56N6O6):MH+:669.9，測(cè)定值MH+:669.4；實(shí)施例114-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯把實(shí)施例3制備的4-氯羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(188mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入DIEA(150ml,0.86mmol)，用注射器加入1-(3-氨基丙基)咪唑(100ml,0.84mmol)，攪拌混合物12小時(shí)，往混合物中加入二氯甲烷(10ml)，用水洗滌有機(jī)層(1X,10ml)，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，濃縮得到4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(230mg,0.68mmol,90％產(chǎn)率)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.60(s,1H),7.20(s,1H),6.85(s,1H),6.60(tr,1H),3.95(tr,2H),3.30(s,8H),3.00(q,2H),1.80(m,2H),1.40(s,9H)。實(shí)施例124-氨基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽把4-氨基芐基胺(5.56g,45.6mmol)加入到水中(45ml)，往溶液中加入檸檬酸(9.63g,50mmol)，往溶液中滴加碳酸二叔丁基酯(9.94g,45.5mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)，得到黃色懸浮液。過(guò)濾懸浮液，水溶液用過(guò)量固體碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯(3X,35ml)萃取，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮得到白色固體，將固體溶于甲醇(30ml)，溶液用溶于二噁烷中的HCl酸化(4M,8.4ml,33.6mmol)，加入乙醚(100ml)，得到懸浮液，過(guò)濾分離出顆粒物，真空干燥得到4-氨基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(7.2g,27.8mmol，產(chǎn)率61％)，為無(wú)色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.43(s,1H),8.20(brs,3H),7.40(dd,AB,4H),3.92(m,2H),1.50(s,9H)。實(shí)施例134-異氰酸酯基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯于0℃下將實(shí)施例12制備的4-氨基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(3.39g,13.1mmol)溶于二氯甲烷(120ml)中，加入吡啶(4.3ml,53mmol)和三光氣(1.3g,4.4mmol)，用30分鐘把混合物溫?zé)岬绞覝?，加入鹽酸水溶液(0.5N,100ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮得到4-異氰酸酯基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯(2.7g,11mmol，產(chǎn)率，84％)，為黃色固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.29(dd AB,4H),6.55(brs,1H),4.40(s,2H),1.55(s,9H)。實(shí)施例14順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物80)以下制備式Ⅰ化合物，其中R1是4-氨基芐基，R2是3-咪唑-1-基丙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
(a)用純TFA(1ml)把實(shí)施例11制備的叔丁基4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(225mg,0.67mmol)處理10分鐘，真空濃縮混合物，殘留物溶于二氯甲烷(10ml)，將過(guò)量的DIEA(1.0ml)加入到溶液中，往溶液中加入實(shí)施例6制備的溶于二氯甲烷(5ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(279mg,0.67mmol)，攪拌混合物1小時(shí)，再加入二氯甲烷(10ml)，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(1X,10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，濃縮得到粗的順-1,5-亞環(huán)辛基4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1--哌嗪甲酸酯叔丁氧羰基-1-哌嗪甲酸酯加合物，為無(wú)色泡沫(b)把(a)部分制備的產(chǎn)品用純TFA(1ml)處理10分鐘，真空濃縮混合物，殘留物溶于DMF(10ml)中，加入過(guò)量的DIEA(1.5ml)和實(shí)施例13制備的4-異氰酸酯基甲基-1-苯氨基甲酸叔丁基酯(165mg,0.67mmol)，攪拌混合物12小時(shí)，真空濃縮，殘留物用純TFA處理，真空濃縮混合物，殘留物溶于水中(15ml)，水溶液用乙醚萃取(1X,15ml)，水相用1.0M的氫氧化鈉水溶液堿化，然后用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯，為無(wú)色泡沫。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.45(,4H),7.10(d,2H),7.05(s,1H),6.90(s,1H),6.60(d,2H),4.85-4.70(m,4H),4.30(d,2H),4.00(tr,2H),3.50-3.30(m,18H),2.00(m,2H),1.90-1.50(m,12H)。
按照實(shí)施例14的方法，使用不同的原料，得到以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4-(2-吡啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物81)；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-哌啶-4-基丙基)-1-哌啶甲酸酯(化合物82)；和順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(4-哌啶-4-基丁基)-1-哌嗪甲酸酯(化合物83)；實(shí)施例15順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物84)以下制備式Ⅰ化合物，其中R1是4-胍基芐基，R2是3-咪唑-1-基丙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O-,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
把實(shí)施例14制備的順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-氨基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯溶于甲醇中，加入乙醚和過(guò)量的HCl(4M，二噁烷中)，濃縮化合物并真空干燥，加入過(guò)量的氨基氰(1.0g)，將混合物在65℃加熱2小時(shí)，得到黃色溶液。將混合物冷卻到室溫，用乙醚(3X,10ml)研制，不溶殘留物溶于水中用制備性的反相HPLC從含水混合物中提純，得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯，為無(wú)色無(wú)定型固體。電子噴霧法，LRMS計(jì)算值(C34H51N11O6)MH+:710.9測(cè)定值MH+:710.6。
按照實(shí)施例15的方法，使用不同的原料，得到以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-(2-吡啶-1-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物85)；計(jì)算值(C35H50N10O6)MH+:707.9；測(cè)定值MH+:707.6。
順-1,5-亞環(huán)辛基3-哌啶-4-基丙基-1-哌嗪甲酸酯4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯(化合物86)；和順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4-哌啶-4-基丁基-1-哌啶甲酸酯(化合物87)；計(jì)算值(C37H60N8O5)MH+:697.9；測(cè)定值MH+:697.7。實(shí)施例16順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯在0℃下，把溶于二氯甲烷(25ml)中的1-哌嗪甲酸芐基酯(1.0g,4.53mmol,1.0當(dāng)量)和DIEA(0.88ml,4.98mmol,1.1當(dāng)量)滴加到實(shí)施例5制備的溶于二氯甲烷(25ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)(1.2g,4.53mmol,1.0當(dāng)量)中，反應(yīng)混合物攪拌22小時(shí)，同時(shí)溫?zé)岬绞覝?，混合物在二氯甲烷?.05N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液之間分配，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮，殘留物用快速柱色譜法提純殘留物，用20％和30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(0.81g,1.81mmool,40％)，為黃色油狀物。IR:2939(s),2863(m),1770(s),1732(s),1696(s)；1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,5H),5.15(s,2H),4.95(m,1H),4.75(m,1H),3.45(s,8H),1.50-2.05(m,12H)。實(shí)施例171-[順-5-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氧)環(huán)辛基氧羰基]-4-哌啶羧酸在0℃下將異3-哌啶甲酸(75mg.0.58mmol,1.1當(dāng)量)和DIEA(0.23ml,1.33mmol,2.5當(dāng)量)加入到實(shí)施例16制備的溶于二氯甲烷(10ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯(0.24g,0.53mmol,1.0當(dāng)量)中，得到白色懸浮液，攪拌懸浮液18小時(shí)，同時(shí)溫?zé)岬绞覝?，反?yīng)混合物在二氯甲烷和0.05N鹽酸水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，得到1-[順-5-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氧)環(huán)辛基氧羰基]-4-哌啶羧酸(0.36g)，為無(wú)色油狀物。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,5H),5.15(s,2H),4.75(m,2H),3.90(m,1H),3.45(s,8H),2.75(m,1H),2.50(m,3H),1.50-1.90(m,16H)。實(shí)施例18順-1,5-亞環(huán)辛基4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲酰基]-1-哌啶甲酸酯將1-羥基苯并三唑(80mg.58.3mmol,1.1當(dāng)量),叔-(2-氨基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(0.14g,0.53mmol,1.0當(dāng)量)和4-甲基嗎啉(0.15ml,1.33mmol,2.5當(dāng)量)加入到實(shí)施例17制備的溶于DMF(5ml)中的粗的1-[順-5-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氧)環(huán)辛基氧羰基]-4-哌啶羧酸(0.36g,0.53mmol,1.0當(dāng)量)中，于0℃下將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13g,0.66mmol,1.25當(dāng)量)加入到反應(yīng)混合物中，于0℃攪拌溶液1.5小時(shí)，于23℃攪拌3天，反應(yīng)混合物在二氯甲烷，0.05N鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，水(2份)和飽和氯化鈉水溶液之間分配，干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮，用快速柱色譜法從殘留物中提純，用3％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌啶甲酸酯(0.15g0.2mmol,37％，分兩步)，為黃包油狀物。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,5H),5.15(s,2H),4.80(m,2H),4.10(m,4H),3.45(m,10H),3.30(m,2H),2.70(m,2H),1.50-1.90(m,23H),1.45(s,9H)；電子噴霧LRMS計(jì)算值(C40H62N5O9)(MH+):756.97；測(cè)定值757.0。實(shí)施例19順-1,5-亞環(huán)辛基1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；?-1-哌啶甲酸酯在氮?dú)夥障聦⒁掖?3ml)加入到實(shí)施例18制備的順-1,5-亞環(huán)辛基4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(0.15g,0.20mmol,1.0當(dāng)量)中，加入5％鈀/炭(75mg,0.50wt當(dāng)量)中，混合物于氫氣氣氛(1atm)和23℃下攪拌17小時(shí)，將反應(yīng)混合物放于氮?dú)夥障?，過(guò)濾.濃縮濾液得到順-1,5-亞環(huán)辛基1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲酰基]-1-哌啶甲酸酯(110mg,0.18mmol,90％,),為無(wú)色油狀物。1HNMR(300MHz,CDCl3):5.5(m,1H),4.9(m,2H),4.75(m,1H),4.1(m,4H),3.45(m,4H),3.25(m,2H),2.60-2.85(m,8H),2.10(m,1H),1.50-1.95(m,23H),1.45(s,9H)；電子噴霧LRMS計(jì)算值(C32H56N5O7)(MH+):622.83；測(cè)定值622.7。實(shí)施例20順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?l-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌啶甲酸酯(化合物88)以下制備式Ⅰ化合物，其中R1是4-胍基芐基，R2是2-哌啶-4-基乙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2是1,4-亞哌嗪基，X8是4,1-亞哌啶基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O-,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
于0℃下將三光氣(30mg,0.10mmol,0.58當(dāng)量)和吡啶(30ml,0.39mmol,2.1當(dāng)量)加入到實(shí)施例19制備的溶于二氯甲烷(2ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基1-哌嗪甲酸酯4[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(0.11g,0.18mmol,1.0當(dāng)量)中，于0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，混合物在二氯甲烷，0.05N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液之間分配，干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮得到棕色油狀殘留物。往殘留物中加入溶于DMF(2ml)中的4-胍基芐基胺鹽酸鹽(43mg,0.20mmol,1.1當(dāng)量)和DIEA(0.16ml,0.90mmol,5.0當(dāng)量)，得到懸浮液，于23℃下攪拌懸浮液18.5小時(shí)，殘留物溶于50％TFA的二氯甲烷(4ml)溶液中，于23℃下攪拌混合物45分鐘，濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚研制殘留物，真空干燥，用制備性的反相HPLC從殘留物中提純并冷凍干燥，得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌啶甲酸酯，為無(wú)色無(wú)定型固體。電子噴霧，LRMS計(jì)算值(C36H58N9O6)(MH+):712.91，測(cè)定值712.8。
按照實(shí)施例20，使用不同的原料，制備以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4(3-咪唑-4-基丙基氨基甲酰基]-1-哌嗪甲酸酯(化合物89)，計(jì)算值(C34H50N10O6):MH+:695.9，測(cè)定值MH+:695.4。
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4(2-咪唑-4-基乙基氨基甲酰基]-1-哌嗪甲酸酯(化合物90)，計(jì)算值(C33H48N10O6):MH+:681.3，測(cè)定值MH+:680.9。
順-1.5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4(3-咪唑-1-基丙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物91)，計(jì)算值(C34H50N10O6):MH+:695.9，測(cè)定值MH+:694.9。
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基苯基乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4(4-咪唑-1-基丁基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物92)，計(jì)算值(C35H53N10O6):MH+:709.9，測(cè)定值MH+:709.4。
順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4(3-咪唑-1-基丙基氨基甲酰基]-1-哌嗪甲酸酯(化合物93)，計(jì)算值(C35H51N10O6):MH+:709.9，測(cè)定值MH+:710.4。實(shí)施例213-哌啶-4-基丙酸鹽酸鹽把4-吡啶丙烯酸鹽酸鹽(12.0g,64.4mmol)和13.7g氧化鉑懸浮于乙酸(80ml)中，在50-60psi下氫化12小時(shí)，混合物用水稀釋，用硅藻土墊過(guò)濾，固體用水(200ml)洗滌，，真空濃縮合并的濾液和洗滌水，得到白色固體，將固體懸浮于少量甲醇中，混合物用乙醚(200ml)稀釋，過(guò)濾分離顆粒物，用乙醚和己烷洗滌，空氣干燥得到3-哌啶4-基丙酸鹽酸鹽(11.3g,58.1mmol,90％),為無(wú)色固體H1NMR(300MHz,MDSO-d6):8.75(br,s,2H),3.15(d,2H),2.75(t,1H),2.2(t,2H),1.75(d,2H),1.45(t,2H),1.25(br,q,2H)。實(shí)施例223-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙酸把實(shí)施例21制備的3哌啶-4-丙酸(5.07g,26.2mmol)溶于2NNaOH(40ml,80mmo1)，加入THF(40ml)和碳酸二(叔丁基)酯(6.21g,28.4mmol)，得到懸浮液，將懸浮液攪拌22小時(shí)，用水稀釋，真空濃縮，殘留物用乙醚(2X,100ml)洗滌，水相用1.0N KHSO4水溶液酸化到pH2-3，用乙酸乙酯(3X,200ml)萃取，合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到3-[4-(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶]丙酸(6.21g,24.1mmol,92％)，為無(wú)色油狀物，靜置時(shí)結(jié)晶。H1NMR(300MHz,CDCl3):4.10(br,d,2H),2.65(br,t,2H),2.35(t,2H),1.70-.50(m,3H),1.45(s,9H),1.20-0.95(m,2H)。實(shí)施例234-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯用氯代甲酸芐基酯(2.0ml,2.39g,14.0mmol)處理溶于50ml冰冷卻的二氯甲烷中的1-哌嗪甲酸叔丁基酯(2.01g,10.8mmo1)和DIEA(2.0ml,1.48g,11.5mmol),攪拌混合物42小時(shí),在乙酸乙酯和0.5N的KHSO4之間分配，水相用乙酸乙酯萃取,合并的有機(jī)相用水和食鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮,用硅膠色譜法從殘留物中提純(乙酸乙酯∶己烷,1∶3),得到4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(3.33g,10.4mmol,96％),為無(wú)色固體。H1NMR(300MHz,CDCl3):7.35(b,s,5H),5.13(s,2H),3.55-3.25(m,8H),1.45(s,9H)。實(shí)施例241-哌嗪甲酸芐基酯鹽酸鹽把實(shí)施例23制備的4-芐氧羰基-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.01g,3.16mmol)懸浮于4ml乙酸乙酯中，懸浮液在冰水浴中冷卻，加入4NHCl(12ml，溶于1,4-二噁烷中)，得到一溶液，溶液在冰浴上攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用乙醚(76ml)稀釋，得到沉淀，過(guò)濾分離沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥得到1-哌嗪甲酸芐基酯鹽酸鹽(740mg,2.78mmol,88％)，為無(wú)色固體。H1NMR(300MHz,DMSO-d6):9.25(brs,2H),7.33(s,5H),5.06(s,2H),3.58(brs,4H),3.04(t,4H)。實(shí)施例254-[2-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氨基)乙基]-1-吡啶甲酸叔丁基酯把實(shí)施例22制備的3-[4-(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基]丙酸(2.16g,8.4mmol)溶于無(wú)水苯中(28ml)用三乙胺(1.35ml,951mg,9.40mmol)和二苯基磷酰疊氮(2.05ml,2.62g,9.53mmol)處理，反應(yīng)混合物逐漸加熱到回流，保持回流3.5小時(shí)，混合物冷卻到室溫，然后滴加到實(shí)施例24制備的于無(wú)水二氯甲烷(10ml)中的1-哌嗪甲酸芐基酯鹽酸鹽(2.44g,9.19mmol)和三乙胺(1.40ml)的懸浮液中，攪拌反應(yīng)混合物43小時(shí)，用乙酸乙酯和0.5N KHSO4稀釋，有機(jī)相用水，碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，用硅膠色譜法從殘留物中提純(先用4∶1的乙酸乙酯-己烷，然后用純乙醚)，得到4-[2-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氨基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(3.84g,8.1mmol,96％)，為白色固體。H1NMR(300MHz,CDCl3):7.35(s,5H),5.15(s,2H),4.50(brt,,1H),4.05(brs,2H)3.55-3.45(m,4H),3.40-3.30(m,4H),3.25(q,2H),2.65(t,2H),1.70(s,2H),1.45(s,11H),1.20-1.00(m,2H)。實(shí)施例26順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-[2-(4-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯把實(shí)施例25制備的叔丁基4-[2-(4-芐氧羰基哌嗪-1-基羰基氨基)乙基]-1-哌嗪甲酸酯(2.03g,4.28mmol)和10％的鈀/炭(570mg)溶于乙醇(19ml)中的懸浮液在大氣壓下氫化過(guò)夜，過(guò)濾反應(yīng)混合物，催化劑用乙醇洗滌，真空濃縮濾液和洗滌液，殘留物溶于二氯甲烷(30ml)中，，用DIEA(500ml)處理，溶液滴加到實(shí)施例5制備的溶于冰冷卻的二氯甲烷(75ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基二(氯代甲酸酯)(4.15g,15.4mmol)中，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用0.5N KHSO4和二氯甲烷稀釋，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，用硅膠色譜法從殘留物中提純(先用3∶1的乙酸乙酯-己烷，然后用純乙酸乙酯)，得到順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-[2-(4-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基氨基甲酰基]-1-哌嗪甲酸酯(1.02g,1.8mmol,42％),為淺黃色油狀物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.00-4.90(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.35(brt,1H),4.05(brd,2H),3.50-3.40(m,4H),3.35-3.30(m,4H),3.25(q,2H),2.65(t,2H),2.05-1.55(m,17H),1.40(s,9H),1.25-1.00(m,2H)。實(shí)施例274-氰基苯基乙酸把2-(4-氰基苯基)乙醇(5.00g,34.0mmol)溶于丙酮(140ml)中并冷卻到10-15℃，滴加溶于含水硫酸中的CrO3，保持內(nèi)溫在30℃以下，直到橙色不消失，得到懸浮液。攪拌懸浮液45分鐘并過(guò)濾，固體用丙酮(150ml)洗滌，合并的濾液和洗滌液與2-丙醇(20ml)一起攪拌30分鐘，過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液，把殘留物溶于乙酸乙酯中，溶液用0.5NKHSO4，水和食鹽水洗滌，濃縮，殘留物溶于二氯甲烷中，溶液用溶于水(100ml)中的氫氧化鈉(1.56g)處理，水相用二氯甲烷處理，用濃鹽酸酸化到pH1-2，得到沉淀，沉淀用水洗滌，空氣干燥，真空干燥后得到4-氰基苯基乙酸(3.36g,20.7mmol,61％),為白色粉末。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.63(d,2H),7.40(d,2H),3.72(s,2H)。實(shí)施例284-(4-氰基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯把實(shí)施例27制備的4-氰基苯基乙酸(890mg,5.52mmol),二氯乙烷(1.16g,6.07mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(820mg,6.07mmol)的混合物懸浮于THF(18ml)中，往得到的均相溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.04g,5.60mmol)和DIEA，真空濃縮溶液，殘留物用0.2N KHSO4處理，過(guò)濾混合物，收集固體，用水洗滌，真空干燥，得到4-(4-氰基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.68g,5.1mmol,92％),為固體。1H-NMR(300MHz,CDCl3):7.70(d,2H),7.35(d,2H),3.80(s,2H),3.70-3.60(m,2H),3.45-3.30(m,6H),1.40(s,9H)。實(shí)施例294-[4-(N-羥基脒基)苯基乙?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁基酯用羥胺鹽酸鹽(461mg,6.63mmol)和三乙胺(924ml,671mg,6.63mmol)處理溶于無(wú)水乙醇(10ml)中的實(shí)施例28制備的4-(4-氰基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.68g,5.1mmol)，混合物加熱回流3.5小時(shí)，冷卻到室溫，真空濃縮，，殘留物溶于乙醇，過(guò)濾，濾液冷卻過(guò)夜，得到結(jié)晶產(chǎn)品，過(guò)濾分離結(jié)晶，用冷乙醇洗滌，空氣干燥，得到4·[4-(N-羥基脒基)苯基乙?；鵠·1-哌嗪甲酸叔丁基酯(1.62g,4.5mmol,88％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.60(s,1H),7.60(d,2H),7.20(d,2H),5.75(s,2H),3.70(s,2H),3.40(brs,4H),3.25(brs,4H),1.40(s,9H)。實(shí)施例304-哌嗪-1-基羰基甲基芐脒雙(三氟乙酸酯)把實(shí)施例29制備的4-[4-(N-羥基脒基)苯基乙?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁基酯(653mg,1.81mmol)和10％鈀/炭(200mg)懸浮于乙酸(12ml)中，往懸浮液中通入氫氣過(guò)夜，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙酸洗滌催化劑，真空濃縮合并的濾液和洗滌液，殘留物溶于TFA中，靜置溶液1小時(shí)，真空濃縮，殘留物從二氯甲烷和甲醇的混合物中共蒸發(fā)，然后懸浮于乙醚中，過(guò)濾收集顆粒物，干燥后得到4-哌嗪-1-基羰基甲基芐脒雙(三氟乙酸酯)(1.04g,1.81mmol,100％),為白色固體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.30(d,4H),9.15(brs,2H),7.70(d,2H),7.40(d,2H),3.85(s,2H),3.65(brd,4H),4.20-3.90(m,4H)。實(shí)施例31順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物94)
以下制備式Ⅰ化合物，其中R1是4-脒基芐基，R2是2-哌啶-4-基乙基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O-,X4和X6每個(gè)是共價(jià)鍵，X5是順-1,5-亞環(huán)辛基。
把實(shí)施例30制備的4-哌嗪-1-基羰基甲基芐脒雙(三氟乙酸酯)(80mg,0.17mmo1)溶于DMF(1.0ml)中，溶液用DIEA(150ml)處理，加入實(shí)施例26制備的溶于DMF(1.0ml)中的順-1,5-亞環(huán)辛基氯代甲酸酯4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(100mg)，將混合物攪拌過(guò)夜，真空濃縮，殘留物溶于二氯甲烷和TFA(1∶1)中，真空濃縮混合物，殘留物用乙醚研制，得到泡沫狀殘留物。用制備性的反相HPLC從殘留物中提純，將純化的餾分冷凍干燥，得到順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基乙?；?-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯，為無(wú)色固體。電子噴霧LRMS計(jì)算值(C35H54N8O8)MH+:683.9；MH2+2/2:342.5；測(cè)定值MH+:683.8；MH2+2/2:342.3。
按照實(shí)施例31的方法，使用不同的原料，制備以下式Ⅰ化合物順-1,5-亞環(huán)辛基4-(1-脒基哌啶-4-基乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物95)；計(jì)算值(C34H59N9O6)MH+:690.9；測(cè)定值MH+:690.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯甲?；被一?-1-哌啶甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物96)；計(jì)算值(C36H56N8O6)MH+:697.9；測(cè)定值MH+:697.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物97)；計(jì)算值(C35H55N9O6)MH+:698.9；測(cè)定值MH+:698.7；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯磺?；被谆?-1-哌啶甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物98)；計(jì)算值(C35H56N8O7)MH+:733.9；測(cè)定值MH+:733.4；
順-1,5-亞環(huán)辛基4-[2-(1-脒基哌啶4-基)乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物99)；計(jì)算值(C35H62N10O6)MH+:719.9；測(cè)定值:MH+:719.5；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-脒基苯基氨基甲酰基甲基)-1-哌啶甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物100)；計(jì)算值(C36H56N8O6)MH+:697.9；測(cè)定值MH+:695.6；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-N-甲氧羰基脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯4(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；鵠-1-哌嗪甲酸酯(化合物101)；計(jì)算值(C37H57N9O8)MH+:756.9；測(cè)定值MH+:756.4；順-1,5-亞環(huán)辛基4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯3-哌啶-4-基丙基-1-哌啶甲酸酯(化合物102)；計(jì)算值(C36H58N8O5)MH+:683.9；測(cè)定值MH+:683.3。實(shí)施例321,5-五亞甲基二[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯](化合物103)以下制備式Ⅰ化合物，其中R1和R2每個(gè)是4-胍基芐基，X1和X9每個(gè)是-NHC(O)-,X2和X8每個(gè)是1,4-亞哌嗪基，X3和X7每個(gè)是-C(O)O-,X4-X6-X5一起是1,5-五亞甲基。
在室溫下用純?nèi)宜?1ml)把4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸叔丁基酯三氟乙酸鹽(306mg,0.62mmol)處理10分鐘，得到無(wú)色勻相溶液。濃縮液體，油狀殘留物用乙醚(3X 10ml)研制，真空干燥，得到無(wú)色泡沫狀物。把脫保護(hù)的哌嗪鹽溶于DMF(2.5ml)，隨后加入二異丙基乙基胺(0.5ml,3.1mmol)和1,5-亞正戊基二(氯代甲酸酯)(70mg,0.31mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用乙醚(3X10ml)研制，真空干燥，粗產(chǎn)品溶于水(5ml)，用制備反相HPLC提純，冷凍干燥，得到1,5-五亞甲基二[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯]，為無(wú)色無(wú)定型固體。電子噴霧LRMS計(jì)算值(C33H48N12O6)MH+:709.8；測(cè)定值709.3。
按照實(shí)施例32的方法，使用不同的原料，制備以下式Ⅰ化合物。
1,5-四亞甲基二[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯](化合物104)，計(jì)算值(C32H46N12O6)MH+:695.8；測(cè)定值MH+:695.8；4-胍基芐基4-{5-[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]戊?；鶀-1-哌嗪甲酰胺，(化合物105)，計(jì)算值(C32H46N12O6)MH+:663.8；測(cè)定值MH+:663.4；4-胍基芐基4-{6-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]己?；鶀-1-哌嗪甲酰胺，(化合物106)，計(jì)算值(C33H48N12O4)MH+:677.8；測(cè)定值MH+:677.4；4-胍基芐基4-{7-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]庚酰基}-1-哌嗪甲酰胺，(化合物107)，計(jì)算值(C34H50N12O4)MH+:691.9；測(cè)定值MH+:691.5；4-胍基芐基4-{8-[4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)哌嗪-1-基羰基]辛?；鶀-1-哌嗪甲酰胺，(化合物108)，計(jì)算值(C37H57N9O8)MH+:756.9；測(cè)定值MH+:756.4；4-胍基芐基4-{9-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]壬?；鶀-1-哌嗪甲酰胺，(化合物109)，計(jì)算值(C36H54N12O4)MH+:719.9；測(cè)定值MH+:719.5；4-脒基芐基4-{7-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]庚酰基}-1-哌嗪甲酰胺，(化合物110)，計(jì)算值(C34H48N10O4)MH+:661.8；測(cè)定值MH+:661.3
1,5-五亞甲基二[4-(4-胍基苯基乙?；?哌嗪-1-基羰基]，(化合物111)，計(jì)算值(C33H46N10O4),MH+:647.8；測(cè)定值MH+:647.3；1,6-六亞甲基二[4-(4-胍基苯基乙?；?哌嗪-1-基羰基]，(化合物112)，計(jì)算值(C34H48N10O4),MH+:661.8；測(cè)定值MH+:661；1,7-七亞甲基二[4-(4-胍基苯基乙酰基)哌嗪-1-基羰基]，(化合物113)，計(jì)算值(C35H50N10O4),MH+:675.9；測(cè)定值MH+:675.4；3-氧雜-1,5-五亞甲基二[4-(4-胍基苯基乙?；?哌嗪-1-基羰基]，(化合物114)，計(jì)算值(C32H44N10O7),MH+:681.8；測(cè)定值MH+:681.4；實(shí)施例33類胰蛋白酶體外抑制試驗(yàn)把溶于Tris緩沖液(組成為NaCl,100mM；Tris,50mM；2-[N-嗎啉]乙烷磺酸，2.5mM,CaCl2,0.5mM；DMSO,10％；甘油,5％；聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯(吐溫-20),0.05％；肝素，25ng/ml；pH8.2)中的人體類胰蛋白酶(15μg/ml)和試驗(yàn)化合物(各種濃度)在室溫下溫育1小時(shí)，加入Tosyl-Gly-Pro-Lys-對(duì)硝基苯胺，使試驗(yàn)混合物的最終濃度為0.5mM，將底物水解，進(jìn)行光譜測(cè)定5分鐘(405nm)，使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶進(jìn)展曲線計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki)。
人體類胰蛋白酶可以從人肺和皮膚組織樣品(例如見(jiàn)Smith etal.(1984)J.Biol.Chem.59；11046-11051；Braganza et al.(1991)Biochem30:4997-5007)及人體柱狀細(xì)胞株提純，也可以買到(例如，ICNBiomedicals,Irvine California；Athens Research and Technology,AthensGeorgia)。豬腸粘膜肝素和Tosyl-Gly-Pro-Lys-對(duì)硝基苯胺可以從Sigma化學(xué)公司得到。
按照本申請(qǐng)所述方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，制備，并且試驗(yàn)了下式Ⅰ化合物對(duì)類胰蛋白酶的抑制活性。
化合物1,Ki=0.003μM；化合物2,Ki=0.8μM；化合物3,Ki=0.07μM；化合物4,Ki=0.001μM；化合物5,Ki=0.2μM；化合物6,Ki=1μM；化合物7,Ki=0.3μM；化合物8,Ki=4μM；化合物9,Ki=0.4μM；化合物10,Ki=1μM；化合物11,Ki=0.09μM；化合物12,Ki=0.2μM；化合物13,Ki=0.02μM；化合物14,Ki=0.004μM；化合物15,Ki=0.5μM；化合物16,Ki=0.9μM；化合物17,Ki=1μM；化合物18,Ki=0.08μM；化合物19,Ki=1.2μM；化合物20,Ki=3.4μM；化合物21,Ki=0.5μM；化合物22,Ki=0.2μM；化合物23,Ki=4μM；化合物24,Ki=0.3μM；化合物25,Ki=0.002μM；化合物26,Ki=19μM；化合物27,Ki=2μM；化合物28,Ki=4μM；化合物29,Ki=1μM；化合物30,Ki=0.031μM；化合物31,Ki=1μM；化合物32,Ki=2μM；化合物33,Ki=1μM；化合物34,Ki=3μM；化合物35,Ki=0.8μM；化合物36,Ki=0.6μM；化合物37,Ki=0.07μM；化合物38,Ki=0.004μM；化合物39,Ki=0.004μM；化合物40,Ki=4μM；化合物41,Ki=0.7μM；化合物42,Ki=0.02μM；化合物43,Ki=0.4μM；化合物44,Ki=0.02μM；化合物45,Ki=0.08μM；化合物46,Ki=1μM；化合物47,Ki=0.3μM；化合物48,Ki=0.09μM；化合物49,Ki=2μM；化合物50,Ki=0.08μM；化合物51,Ki=1μM；化合物52,Ki=0.04μM；化合物53,Ki=6μM；化合物54,Ki=0.1μM；化合物55,Ki=2μM；化合物56,Ki=10μM；化合物57,Ki=2μM；化合物58,Ki=0.1μM；化合物59,Ki=0.5μM；化合物60,Ki=5μM；化合物61,Ki=41μM；化合物62,Ki=0.2μM；化合物63,Ki=2μM；化合物64,Ki=1μM；化合物65,Ki=0.001μM；化合物66,Ki=0.02μM；化合物67,Ki=3μM；化合物68,Ki=0.04μM；化合物69,Ki=0.5μM；化合物70,Ki=0.05μM；化合物71,Ki=0.8μM；化合物72,Ki=0.1μM；化合物73,Ki=0.002μM；化合物74,Ki=0.04μM；化合物75,Ki=0.01μM；化合物76,Ki=0.1μM；化合物77,Ki=6μM；化合物78,Ki=0.1μM；化合物79,Ki=1μM；化合物84,Ki=0.06μM；化合物85,Ki=0.9μM；化合物86,Ki=0.08μM；化合物87,Ki=0.05μM；化合物88,Ki=0.1μM；化合物89,Ki=0.1μM；化合物90,Ki=1μM；化合物91,Ki=0.1μM；化合物92,Ki=0.1μM；化合物93,Ki=0.02μM；化合物94,Ki=0.007μM；化合物95,Ki=0.02μM；化合物96,Ki=0.02μM；化合物97,Ki=0.0009μM；化合物98,Ki=0.03μM；化合物99,Ki=0.05μM；化合物100,Ki=0.009μM；化合物101,Ki=0.04μM；化合物102,Ki=0.08μM；化合物103,Ki=0.001μM；化合物104,Ki=0.003μM；化合物105,Ki=0.04μM；化合物106,Ki=0.004μM；化合物107,Ki=0.0001μM；化合物108,Ki=0.0005μM；化合物109,Ki=0.0007μM；化合物110,Ki=0.0008μM；化合物111,Ki=0.3μM；化合物112,Ki=0.09μM；化合物113,Ki=0.005μM；化合物114,Ki=0.058μM。實(shí)施例33哮喘病體外試驗(yàn)把具有雙重反應(yīng)者特征的變性綿羊(即表現(xiàn)為早期和晚期支氣管收縮)用抗原(例如Ascaris suum)激發(fā)，在用抗原激發(fā)前0.5小時(shí)和用抗原激發(fā)后4和24小時(shí)用試驗(yàn)化合物和賦形劑通氣霧劑過(guò)吸入方式向上述綿羊給藥。在用第一個(gè)試驗(yàn)化合物或賦形劑治療前和其后每隔0.5-1小時(shí)通過(guò)食管氣囊導(dǎo)管監(jiān)測(cè)特定肺抗性(SRL)。
另外，在抗原激發(fā)前1-2天和在抗原激發(fā)后24小時(shí)用試驗(yàn)化合物和賦形劑給藥監(jiān)測(cè)氣管的反應(yīng)性。對(duì)于本申請(qǐng)，氣管反應(yīng)性被定義為使SRL增大400％(PC400)所需的氯化氨甲酰膽堿的累計(jì)劑量。通過(guò)氣霧劑吸入方式給藥0-30呼吸單位的1％氯化氨甲酰膽堿(1mL PBS中10mg)，直到SRL提高400％時(shí)得到PC400值。
用賦形劑給藥的綿羊在抗原激發(fā)后0-4小時(shí)表現(xiàn)出早期支氣管收縮，在抗原激發(fā)后4到多于8小時(shí)后表現(xiàn)出晚期支氣管收縮。另外賦形劑治療的羊表現(xiàn)出對(duì)于氯化氨甲酰膽堿的過(guò)度反應(yīng)性(即PC400值時(shí)觀察到60％降低)。
用類胰蛋白酶抑制劑治療的綿羊沒(méi)有表現(xiàn)晚期支氣管縮小(即抗原激發(fā)后4-8小時(shí)SRL還保留在基礎(chǔ)水平)，另外用類胰蛋白酶抑制劑治療的綿羊沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)于氯化氨甲酰膽堿的過(guò)度反應(yīng)性。實(shí)施例34含式Ⅰ化合物的典型藥劑口服制劑式Ⅰ化合物10-100mg檸檬酸單水合物105mg氫氧化鈉 18mg調(diào)味劑水足量加到100mL靜脈注射劑式Ⅰ化合物0.1-10mg葡萄糖單水合物足量使達(dá)到等滲檸檬酸單水合物1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水足量加到 1.0mL片劑式Ⅰ化合物1％微晶纖維素73％硬脂酸25％膠體二氧化硅 1％
權(quán)利要求
1．一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物
其中X5是C3-14亞環(huán)烷基、C3-14亞雜環(huán)烷基、C6-14亞芳基或C5-14亞芳雜環(huán)基X4和X6相互獨(dú)立地為C0-2亞烷基；X1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(0)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(0)2-、-OC(0)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是X1和X9不全是共價(jià)鍵；x3和x7獨(dú)立地為-C(0)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和x8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、 C1-8亞雜烷基、-x10-x11-或-X11-x10-，其中X10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而X11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R5-x13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-x14-x15-x16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氧雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、 1-甲基哌啶-3-基、 1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、 1,4,5,6一四氫嘧啶-4-基和1,4,5,6-四氫嘧啶-5一基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、Cl-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、Cl-8烷酰基、C3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-x17-x18-x19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cnl7亞烷基，而X18為Cn18亞烷基，其中n17和n18=0、1或2；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-x24-，其中X23與上述X15的定義相同，x22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，條件是當(dāng)R8是氨基時(shí)，x22不是C4-6亞烷基或氧代C4-6亞烷基，而n22不是l、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-X26-X27-，其中X26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而x27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、Cl-8烷?；l-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、x4、x6、x8和R2中所含的雜原子與X3、X5、x7和X9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
2．權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中X5為順式-1.5-亞辛基，x4和X6各為一個(gè)共價(jià)鍵或者X5為亞苯基，x4和X6為C0-1亞乙基x1和x9各自獨(dú)立地為一共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH、-N(CH3)C(O)-或-S(O)2NH-；x3和x7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；x2和X3獨(dú)立地為-x10-x11-，其中X10為一共價(jià)鍵或亞甲基，而X11為4，1-亞哌啶基或1,4-亞哌嗪基；R1為R4-X12-或R5-X13，其中R4為脒基、胍基或甲基氨基，X12為-X14-X15-X16-，其中X15為1,4-亞苯基或1,4-亞哌啶基，x14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、l或2，R5為哌啶-4-基，而X13為C2-3亞烷基；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基、甲基氨基或1-亞氨基乙基，x20為-X22-X23-X24，其中x23為反式-1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞苯基、4，1-亞吡啶基、1,4-亞哌啶基，x22為Cn22亞烷基，而x24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=1或2，R9為苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基或1,4,5,6-四氫-2-二氧代嘧啶-5-基，而X21為C1-6亞烷基、ω-氮雜C2-5亞烷基、2-氮雜-3-氧代三亞甲基、3-氮雜-2-氧代三亞甲基、 3-氧代三亞甲基、ω．硫雜-C2-4亞烷基或-X25-x26-X27-，其中x26為1,4-亞苯基，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0或l。
3．權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中X5為順式-1,5-亞環(huán)辛基，x4和x6各為一個(gè)共價(jià)鍵；x1和X9各自獨(dú)立地為一共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH或-S(O)2NH-；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-R1為R4-X12-，其中R4為脒基或胍基；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基或甲基氨基，x23為反式-1,4-亞環(huán)己基或1,4-亞苯基，R9為咪唑-1-基、咪唑-4-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、哌啶-4-基或吡啶-4-基，而X21為C1-5亞烷基或3-氮雜三亞烷基。
4．權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中X1和X9各自獨(dú)立地為-C(O)-或-NHC(O)-；X3和x3各為-C(O)O-；x2和X8獨(dú)立地為-x10-x11-，其中X10為共價(jià)鍵，而x11為1,4-亞哌嗪基；R1為R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，而X12為-X14-X15-X16-，其中X15為l，4-亞苯基，X14為一共價(jià)鍵，而X16為亞甲基而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8為氨基，x20為-X22-X23-X24，其中X23為反式-1,4-亞環(huán)己基，X22為一共價(jià)鍵，而X24為亞甲基，R9為哌啶-4-基，而x21為亞乙基或三亞甲基。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中x1和x9各自為-NHC(O)-、R1為4-脒基芐基、而R2為2-哌啶-4-基乙基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲酰基)-l-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
6．權(quán)利要求4的化合物，其中X1為-NHC(O)-、x9為-C(O)-、R1為4-脒基芐基、而R2為3-哌啶-4-基丙基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基芐基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
7．權(quán)利要求4的化合物，其中X1和X9各自為-NHC(O)-、R1為4-胍基芐基、而R2為反式-4-氨基環(huán)己基甲基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-反式-4-(4-氨基環(huán)己基甲基氨基甲?；?-l-哌嗪甲酸酯-4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
8．權(quán)利要求4的化合物，其中X1和x9各自為-C(O)-、R1為4-氨基芐基、而R2為3-哌啶-4-基丙基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁酰基)-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
9．權(quán)利要求4的化合物，其中x1和X9各自為-NHC(O)-、R1為4-胍基芐基、而R2為2-哌啶-4-基乙基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
10．權(quán)利要求4的化合物，其中x1為-NHC(O)-、x9為-C(O)-、R1為4-胍基芐基、而R2為3-哌啶-4-基丙基即順式-1,5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基芐基氨基甲酰基)-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
11．權(quán)利要求4的化合物，其中X1為-C(O)-、X9為-NHC(O)-、R1為4-胍基芐基、而R2為2-哌啶-4-基乙基即順式-1，5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-l-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
12．權(quán)利要求4的化合物，其中X1和X9各自為-C(O)-、R1為4-弧基芐基、而R2為3-哌啶-4-基丙基即順式-l，5-亞環(huán)辛基-4-(4-胍基苯乙酰基)-1-哌嗪甲酸酯-4-(4-哌啶-4-基丁?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
13．權(quán)利要求4的化合物，其中x1為-C(O)-、x9為-NHC(O)-、R1為4-脒基芐基、而R2為2-哌啶-4-基乙基即順式-1，5-亞環(huán)辛基-4-(4-脒基苯乙?；?-1-哌嗪甲酸酯-4-(2-哌啶-4-基乙基氨基甲?；?-1-哌嗪甲酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
14．一種含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
15．一種治療其病理學(xué)和/或癥狀學(xué)與類胰蛋白酶活性有關(guān)的動(dòng)物疾病的方法，包括以治療有效量的下式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或藥物前體衍生物向該動(dòng)物給藥
其中X5是C3-14亞環(huán)烷基、C3-14亞雜環(huán)烷基、C6-14亞芳基或C5-14亞芳雜環(huán)基；x4和X6相互獨(dú)立地為C0-2亞烷基；X1和X3互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(0)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(0)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基X7和X9獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、OC(O)-、C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和x8獨(dú)立地為Cl-8亞烷基、C1-8亞雜烷基、-x10-x11-或-x11-X10-，其中x10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而X11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R3-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X14-x15-X16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cnl4亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、 1-甲基哌啶-3-基、 1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、 1，4，5,6-四氫嘧啶-4-基和1，4，5，6-四氫嘧啶-5-基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和．NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷?；?、C3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-x17-x18-x19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cn17亞烷基，而X18為Cn18亞烷基，其中n17和n18=0、l或2；而R2為R8-X20-或R9-x21-，其中R8為氨基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，x20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中x23與上述X15的定義相同，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，條件是當(dāng)R8氨基時(shí)，X22不是C4-6亞烷基或氧代C4-6亞烷基，而n22不是l、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-x26-X27-，其中X26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、Cl-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、X4、X6、x8和R2中所含的雜原子與X3、x5、x7和x9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
16．權(quán)利要求15的方法，其中所說(shuō)的疾病選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、通風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、一般的關(guān)節(jié)炎、蕁麻疹、血管性水腫、濕疹性皮炎、過(guò)敏癥、過(guò)度增生性皮膚病、胃潰瘍、炎癥性腸病、眼結(jié)膜炎和青春期結(jié)膜炎、炎癥性皮膚病。
17．權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的疾病是哮喘。
18．權(quán)利要求17的方法，其中的藥物組合物包含一種治療有效量的、溶于藥學(xué)上可接受的氣溶膠化的載體中的、適用十作為吸入劑給藥的式I化合物。
19．權(quán)利要求18的方法，其中的藥物組合物還包含一種治療有效量的β-腎上腺素激動(dòng)劑、甲基黃嘌呤、色甘酸鹽或皮質(zhì)類固醇。
20．權(quán)利要求19的方法，其中β-腎上腺素激動(dòng)劑選自沙丁胺醇、叔丁喘寧、福莫特羅、非諾特羅和prenaline，甲基黃嘌呤選自咖啡因、茶堿、氨茶堿和可可堿，色甘酸鹽選白色甘酸和奈多羅米，而皮質(zhì)類固醇選自倍氯米松、去炎松、flurisolide和地塞米松。
21．權(quán)利要求16的方法，其中所說(shuō)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或結(jié)膜炎。
22．權(quán)利要求21的方法，其中的藥物組合物包含一種治療有效量的、溶于藥學(xué)上可接受的載體中的、適用于表皮給藥的式1化合物。
23．一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物
其中X4-X5-X6一起為C2-12亞烷基或C2-12亞雜烷基；x1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是x1和x9不全是共價(jià)鍵；X3和x7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)(CO)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和X8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、C1-8亞雜烷基、-x10-x11-或-X11-x10-，其中x10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而Xn是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R5-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-x14-x15-x16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-瞇唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、 1,4,5,6-四氫嘧啶-4-基和1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、Cl-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷?；?、C3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-x17-x18-x19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cnl7亞烷基，而X18為Cn18亞烷基，其中n17和n18=0、1或2；而R2為R8-X20-或R9-X21-，其中R8與上述R4的定義相同，X20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中x23與上述X15的定義相同，X22為Cn22亞烷，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-x25-x26-x27-，其中x26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、l或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、x2、X4、X6、X8和R2中所含的雜原子與x3、X5、X7和X9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
24．權(quán)利要求23的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中x4-x5-x6-起為C2-10亞烷基或C3-10亞雜烷基；x1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-或-S(O)2NH-；x3和x7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；X2和X8獨(dú)立地為-x10-x11-，其中x10是一共價(jià)鍵或亞甲基，而X11是4，1-亞哌啶基或1,4-亞哌嗪基；R1是R4-X12-或R5-X13-，其中R4為脒基、胍基或甲基氨基，X12是-x14-x15-x16-，其中X15為1,4-亞苯基或1,4-亞哌啶基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1或2，R5為哌啶-4-基，而X13是C2-3亞烷基；而R2為R8-X20-或R9-x21-，其中R8為氨基、脒基、胍基、甲基氨基或1-亞氨基乙基，x20為-x22-x23-x24-，其中x23為反式-1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞苯基、4，1-亞吡啶基、1,4-亞哌啶基，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=l或2，R9為苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基或1,4,5,6-四氫-2-二氧代嘧啶-5-基，而X21為C1-6亞烷基、ω-氮雜C2-5亞烷基、2-氮雜-3-氧代三亞烷基、3-氮雜-2-氧代三亞甲基、3-氧代三亞甲基、ω-硫雜-C2-4亞烷基或-x25-X26-x27-，其中X26為1,4-亞苯基，X25為Cn25亞烷基，而x24為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0或1。
25．權(quán)利要求24的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中x4-x5-x6-起為C4-8亞烷基或C4-10亞雜烷基x1和x9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-S(O)2NH-；x3和x7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；R1是R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，而R2為R8-x20-或R9-X21-，其中R8為氨基、脒基、胍基或甲基氨基，X23為反式-1,4-亞環(huán)己基或1,4-亞苯基，R9為咪唑-1-基、咪唑-4-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、哌啶-4-基或吡啶-4-基，而X21為C1-5亞烷基或3-氮雜三亞甲基。
26．權(quán)利要求25的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物，其中X1和X9相互獨(dú)立地為-C(O)-或-NHC(O)-；X3和x7獨(dú)立地為-C(O)-或-C(O)O-；X2和X8各為-x10-x11-，其中x10是一共價(jià)鍵，而X11是1,4-亞哌嗪基；R1是R4-X12-，其中R4為脒基或胍基，而X12是-X14-X15-X16-，其中X15為l，4-亞苯基，X14為一共價(jià)鍵，而X16為亞甲基，而R2為R8-X20-，其中R8為脒基或胍基，而X20為-X22-X23-X24-，其中X23為1,4-亞苯基，X22為一共價(jià)鍵，而X24為亞甲基。
27．權(quán)利要求26的化合物，其中X4-X5-x6一起為六亞甲基，x1和X9各為-NHC(O)-，x3和x7各為-c(O)-，而R1和R2各為4-胍基芐基即4-胍基芐基-4-{7-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-庚酰基}-1-哌嗪甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
28．權(quán)利要求26的化合物，其中x4-x5-x6-起為七亞甲基，x1和x9各為-NHC(O)-，X3和x7各為-C(O)-，而R1和R2各為4-胍基芐基即4-胍基芐基-4-{8-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-l-基羰基-辛?；鶀-1-哌嗪甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
29．權(quán)利要求26的化合物，其中x4-X5-X6-起為八亞甲基， X1和x9各為-NHC(O)-，x3和x7各為-C(O)-，而R1和R2各為4-胍基芐基即4-胍基芐基-4-{9-[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?哌嗪-l-基羰基]-壬酰基}-1-哌嗪甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
30．權(quán)利要求26的化合物，其中X4-X5-X6一起為六亞甲基，X1和x9各為-NHC(O)-，X3和x7各為-C(O)-，而R1和R2各4-脒基芐基即4-脒基芐基-4-{7-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基卜庚?；?-1-哌嗪甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
31．權(quán)利要求26的化合物，其中x4-X5-X6一起為五亞甲基，x1和X9各為-NHC(O)-，X3和x7各為-C(O)O-，而R1和R2各為4-胍基芐基即1,5-五亞甲基-二[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯]及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
32．權(quán)利要求26的化合物，其中X4-X5-X6一起為四亞甲基，X1和x9各為-NHC(0)-，x3和X7各為-C(O)O-，而R1和R2各為4-胍基芐基即1,5-四亞甲基-二[4-(4-胍基芐基氨基甲?；?1-哌嗪甲酸酯]及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
33．權(quán)利要求26的化合物，其中)X4-X5-X6一起為五亞甲基，X1和X9各為-NHC(O)-，x3和X7各為-C(O)-，而R1和R2各為4-胍基芐基即4-胍基芐基-4-{6-[4-(4-脒基芐基氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]-己?；鶀-1-哌嗪甲酰胺。
34．權(quán)利要求26的化合物，其中X4-x5-X6一起為3-氧雜四亞甲基，X1和x9各為-C(O)-，x3和x7各為-C(O)-，而R1和R2各為4-脒基芐基，即3-氧雜-1,5-五亞甲基-二[4-(4-胍基苯乙?；?哌嗪-1-基羰基]及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物。
35．一種含有治療有效量的權(quán)利要求23的一種化合物和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
36．一種治療其病理學(xué)和/或癥狀學(xué)與類胰蛋白酶活性有關(guān)的動(dòng)物疾病的方法，包括以治療有效量的下式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或藥物前體衍生物向該動(dòng)物給藥
其中X4-X3-X6一起為C2-12亞烷基或C3-12亞雜烷基X1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(0)-、-C(O)N(R2)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)NR3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是x1和X9不全是共價(jià)鍵；x3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和X8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、 C1-8亞雜烷基、-x10-x11-或-X11-x10-，其中X10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而X11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-X12-或R5-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，X12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-x14-x15-x16-，其中X15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而x16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R3選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基瞇唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基、 l，4，5，6-四氫嘧啶-4-基和1，4，5,6-四氫嘧啶-5-基和任何碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和。NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷?；3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而X13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X17-x18-x19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cn17亞烷基，而X18為Cn18亞烷基，其中n17和n18=0、l或2；而R2為R8-X20-或R9-x21-，其中R8與上述R4的定義相同，x20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中X23與上述X15的定義相同，X22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、l、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-x26-x27-，其中x26與上述X15的定義相同，X25為Cn25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷酰基、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、X4、X6、X8和R2中所含的雜原子與x3、x5、X7和X9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。
37．權(quán)利要求36的方法，其中所說(shuō)的疾病選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、通風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、一般的關(guān)節(jié)炎、蕁麻疹、血管性水腫、濕疹性皮炎、過(guò)敏癥、過(guò)度增生性皮膚病、胃潰瘍、炎癥性腸病、眼結(jié)膜炎和青春期結(jié)膜炎、炎癥性皮膚病。
38．權(quán)利要求37的方法，其中所說(shuō)的疾病是哮喘。
39．權(quán)利要求38的方法，其中的藥物組合物包含一種治療有效量的、溶于藥學(xué)上可接受的氣溶膠化的載體十的、適用于作為吸入劑給藥的式I化合物。
40．權(quán)利要求39的方法，其中的藥物組合物還包含一種治療有效量的β-腎上腺素激動(dòng)劑、甲基黃嘌呤、色甘酸鹽或皮質(zhì)類固醇。
41.權(quán)利要求40的方法，其中β-腎上腺素激動(dòng)劑選自沙丁胺醇、叔丁喘寧、福莫特羅、非諾特羅和prenaline，甲基黃嘌呤選自咖啡因、茶堿、氨茶堿和可可堿，色甘酸鹽選自色甘酸和奈多羅米，而皮質(zhì)類固醇選自倍氯米松、去炎松、flurisolide和地塞米松。
42.權(quán)利要求37的方法，其中所說(shuō)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或結(jié)膜炎。
43.權(quán)利要求42的方法，其中的藥物組合物包含一種治療有效量的、溶于藥學(xué)上可接受的載體中的、適用于表皮給藥的式I化合物。
44．一種制備式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、其藥物前體衍生物及其受保護(hù)的衍生物的方法
其中X5是C3-14亞環(huán)烷基、C3-14亞雜環(huán)烷基、C6-14亞芳基或C5-14亞芳雜環(huán)基；x4和x6相互獨(dú)立地為C0-2亞烷基或x4-X5-x6一起為C2-12亞烷基或C3-12亞雜烷基；x1和X9相互獨(dú)立地為共價(jià)鍵、-C(O)-、-C(0)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C3-8環(huán)烷基，條件是x1和x9不全是共價(jià)鍵；X3和X7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R3)-、-N(R3)C(O)-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-OC(O)N(R3)、N(R3)C(O)O-、-N(R3)C(O)N(R3)-或-OC(O)O-，其中R3如上所定義；X2和X8獨(dú)立地為C1-8亞烷基、C1-8亞雜烷基、-X10-X11-或-X11-X10-，其中X10是C0-4亞烷基或C3-4亞雜烷基，而x11是C3-8亞環(huán)烷基或C3-8亞雜環(huán)烷基；R1是R4-x12-或R3-X13-，其中R4為氨基、脒基、胍基、1-亞氨基乙基或甲基氨基，x12是C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X14-x15-X16-，其中x15為C3-6亞環(huán)烷基、C5-6亞芳雜環(huán)基、C3-6亞雜環(huán)烷基或亞苯基，X14為Cn14亞烷基，而X16為Cn16亞烷基，其中n14和n16=0、1、2、3或4，R5選自氮雜環(huán)丁-3-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、咪唑-1基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唑啉-3-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-1-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、l，4，5，6-四氫嘧啶-4-基和l，4，5，6-四氫嘧啶-5-基和碳環(huán)酮或其硫代酮衍生物，該基團(tuán)可以是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；1-8烷基氧基、C6-14基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)取代，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C1-8烷?；3-14環(huán)烷基或C6-14芳基，而x13是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-Xl7-X18-X19-，其中X18與上述X15的定義相同，X17為Cn17亞烷基，而X18為Cn18亞烷基，其中n17和n18=0、1或2；而R2為R8-x20-或R9-X21-，其中R8為氨基、l-亞氨基乙基或甲基氨基，x20為C4-6亞烷基、C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞雜烷基、氧代C4-6亞烷基或-X22-X23-X24-，其中X23與上述Xl5的定義相同，x22為Cn22亞烷基，而X24為Cn24亞烷基，其中n22和n24=0、1、2、3或4，條件是當(dāng)R8是氨基時(shí)，X22不是C4-6亞烷基或氧代C4-6亞烷基，而n22不是1、2、3或4，R9與上述R5的定義相同，而X21是C0-6亞烷基、C2-6亞雜烷基、氧代C3-6亞雜烷基、氧代C2-6亞烷基或-X25-X26-X27-，其中X26與上述xl5的定義相同，X25為Cn-25亞烷基，而X27為Cn27亞烷基，其中n25和n27=0、1或2；其中每個(gè)上述定義的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜烷基、亞雜環(huán)烷基、亞苯基、亞芳基和亞雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、巰基、C1-8烷基、C3-14環(huán)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-4烷基、C1-8烷?；?、C1-8烷基氧基、C6-14芳基氧基、C3-14環(huán)烷基氧基、C1-4烷基氧基、 C1-8烷基硫基、C3-14環(huán)烷基硫基、C6-14芳基硫基和-NR6R7的基團(tuán)所取代，其中R6和R7如上所定義，條件是在R1、X2、x4、x6、X8和R2中所含的雜原子與x3、X5、x7和x9中所含的雜原子之間沒(méi)有共價(jià)鍵。該方法包括(a)使一種式1的化合物或其受保護(hù)的衍生物
與一種式R2-Y9-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中L為一種離去基團(tuán)，Y9為一鍵、-O-或-N(R3)-，Y8為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、x3、X4、X5、x6和x7如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中X8為1,4-亞哌嗪基或1，4-亞哌啶基，而x9為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式I化臺(tái)物或者其中x8為C1-8亞烷基，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-NHC(O)N(R3)-的式I化合物；(b)使一種式l的化合物或其受保護(hù)的衍生物與與式R2-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中X8為1、4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而x9為-NHC(O)-的式I化合物或者其中X8為C1-8亞烷基，而X9為-NHC(O)N(R3)-的式I化合物；(c)使一種下式2的化合物或其受保護(hù)的衍生物
與一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-，Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、x5、X6、X7、x8和x9如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中X2為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，而x1為-C(O)-、-OC(O)-或-N(R3)C(O)-的式I化合物或者其中X2為C1-8亞烷基，而x1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-NHC(O)N(R3)-的式I化合物；(d)使下式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物
與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-Y1-C(O)L的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-，Y2和Y8獨(dú)立地為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X3、X4、X5、X6和x7如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中R1=R2，X2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1，4-亞哌啶基，X1為-C(O)-、-OC(O)-、-N(R3)C(O)-和/或X9為-C(O)-、-OC(O)-、-N(R3)C(O)-的式I化合物和/或其中X2和/或X8為C1-8亞烷基，x1為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-，而X9為-C(O)N(R3)-、-OC(O)N(R3)-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式I化合物；(f)使式3的化合物或其受保護(hù)的衍生物與2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-NC(O)的異氰酸酯或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中R1=R2，x2和/或X8為1,4-亞哌嗪基或1,4-亞哌啶基，X1為-NHC(O)-和/或X9為-NHC(O)-的式I化合物和/或其中x2和/或X8為C1-8亞烷基，而x1為-NHC(O)N(R3)-和/或X9為-NHC(O)N(R3)-的式I化合物；(g)使一種式R1-N(R3)H的胺或其受保護(hù)的衍生物與一種下式4的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)
其中L為一種離去基團(tuán)，Y1為一鍵、-O-或-N(R3)-，而每個(gè)R1、R2、R3、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8和x9如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中x1為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式I化合物；(h)使一種式R1-X1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式5的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)
其中L為一種離去基團(tuán)，Y3為一鍵、-O-或-N(R3)-，Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基或HN(R3)-C1-8烷基，而每個(gè)R1、R2、R3、X1、X2、x3、X4、X5、X6、x7、X8和X9如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中X2為1,4-亞哌嗪基或4，1-亞哌啶基，而x3為--C(O)、-C(O)O-或C(O)N(R3)的式I化合物，其中X2是C1-8亞烷基和X3是-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-NHC(O)N(R3)-的式I化合物；(i)使2當(dāng)量或更多當(dāng)量的一種式R1-x1-Y2的化合物或其受保護(hù)的衍生物與一種下式6的化合物或其受保護(hù)的衍生物反應(yīng)
其中L為一種離去基團(tuán)，Y3和Y7獨(dú)立地為一鍵、-O-或-N(R3)-，Y2為哌嗪-1-基、哌啶-4-基、HN(R3)-C1-8烷基或HN(R3)-C1-8雜烷基，而每個(gè)R1、X1、X4、X5和x6如發(fā)明概述中所定義，然后必要時(shí)脫保護(hù)，制得其中X2和x8各自為1,4-亞哌嗪基或4，1-亞哌啶基，而X3和x7獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R3)-的式I化合物或者其中X2和x8各自為C1-8亞烷基或C1-8亞雜烷基，而x3和X7各自獨(dú)立地為-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)O-或-N(R3)C(O)N(R3)-的式I化合物；(j)選擇性地使一種其中R4為氨基的式I化合物與氨基氰反應(yīng)，制備其中R4為胍基的式I化合物；(k)選擇性地把一種式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽；(1)選擇性地把一種鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉躯}形式；(m)選擇性地把一種未氧化形式的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受N-氧化物；(n)選擇性地把一種N-氧化物形式的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湮囱趸问剑?o)選擇性地把一種式I化合物的其非衍生物形式轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锴绑w衍生物和(p)選擇性地把一種式I化合物的藥物前體衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槠浞茄苌镄问健?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及用作類胰蛋白酶抑制劑的新化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和N－氧化物、其作為治療藥物的用途以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1226892SQ97196877
公開(kāi)日1999年8月25日 申請(qǐng)日期1997年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月30日
發(fā)明者杰弗里·M·登納, 伊萊恩·伊玲·庫(kù), 肯·D·賴斯, 維維安·魯然·旺, 溫迪·貝思·揚(yáng) 申請(qǐng)人:阿瑞斯藥物公司