專利名稱：2－(嘌呤－9－基)－四氫呋喃－3,4－二醇衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化學化合物，它們的制備方法，含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。
炎癥是對組織損傷或微生物侵入的主要應答，其特征為白細胞對內(nèi)皮的浸潤，紅細胞滲出及組織內(nèi)的激活。白細胞的激活可引起毒性氧類(如過氧化物陰離子)的產(chǎn)生及粒產(chǎn)物(如過氧化物酶和蛋白酶)的釋放。循環(huán)中的白細胞包括中性白細胞。嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、單核細胞和淋巴細胞。不同形式的炎癥涉及不同類型的白細胞浸潤。具體的模式(profile)受表達在組織中的粘著分子、細胞因子和趨化因子的調(diào)節(jié)。
白細胞的主要功能是保護宿主抵御微生物如細菌和寄生蟲的侵入。一旦組織受到損傷或感染，就會發(fā)生一系列的事件，引起白細胞由循環(huán)進入感染組織的局部補充。白細胞補充受控制以便有序地消滅和吞噬異物或死亡的細胞，隨后組織修復和炎癥消退。然而，在慢性炎癥狀態(tài)，這種補充往往是不適宜的，消退不能充分地得到控制，而炎癥反應引起組織的破壞。
體內(nèi)和體外研究的證據(jù)均提示，對腺苷A2a受體有活性的化合物具有抗炎作用。Cronstein(1994)對該領域有過評論。對分離的中性白細胞的研究顯示A2受體-介導的過氧化物生成、脫粒、聚集和粘附的抑制作用(Cronstein等，1983和1985；Burkey和Webster，1993；Richter，1992；Skubitz等，1988)。當使用對A2a受體的選擇性大于對A2b受體的選擇性的藥劑(如CGS21680)時，抑制的模式似乎與對A2a受體亞型的作用一致(Dianzani等，1994)。腺苷興奮劑也可以下行調(diào)節(jié)其它類型的白細胞(Elliot和Leonard，1989；Peachell等，1989)。整體動物研究顯示甲氨喋呤的抗炎效果通過腺苷和A2受體的活化調(diào)節(jié)(Asako等，1993；Cronstein等，1993和1994)。腺苷本身和能升高腺苷循環(huán)水平的化合物也在體內(nèi)顯示抗炎活性(Green等，1991；Rosengren等，1995)。此外，在人體內(nèi)升高的腺苷循環(huán)水平(因腺苷脫氨酶缺乏所致)引起免疫抑制(Hirschorn，1993)。
國際專利申請?zhí)枺琖O94/17090、WO96/02553、WO96/02543(Glaxo Group)公開一些取代的4’-甲酰氨基和4’-硫代氨基腺苷衍生物，它們可以用于治療炎癥疾病。AU 8771946(Hoechst Japan)描述了用于治療癡呆的取代的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)描述了用于治療胃腸道動力紊亂的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。EP-768925(Takeda)描述了用作血小板聚集抑制劑的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。US 4663313、EP 139358和US4767747(Warner Lambert)，US 4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)描述了用作抗高血壓藥物或具有其它心血管活性的4’-羥甲基腺苷衍生物及其4’-酯。US 5106837(ScrippsResearch Institute)描述了用于治療自身免疫紊亂的4-羥甲基腺苷衍生物。US 4704381(Boehringer Mannheim)描述了用作抗過敏劑的4’-羥甲基腺苷衍生物。DT-A-2621470(Pharma-Waldhof)描述了用于治療心及循環(huán)紊亂的其它4’-四唑烷基腺苷衍生物。US 5219840、GB2203149和GB 2199036(Sandoz)、WO94/02497(US Dept.Health)、US 4968697和EP 277917(Ciba Geigy)、US 5424297(Univ.Virginia)和EP 232813(Warner Lambert)描述了用于治療心血管疾病的一些4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
DT 2317770、DT 2213180、US 4167565、US 3864483和US3966917(Abbott Labs)、DT 2034785(Boehringer Mannheim)、JP58174322和JP 58167599(Tanabe Seiyaku)、WO 92/05177和US5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP 66918(Procter和Gamble)、WO86/00310(Nelson)、EP 222330、US 4962194、WO88/03147和WO88/03148(Warner Lambert)和US 5219839、WO95/18817和WO93/14102(Lab UPSA)描述了在嘌呤環(huán)2-位缺乏取代的其它4’-甲酰氨基腺苷衍生物。WO95/11904(Univ.Florida)描述了在嘌呤環(huán)2-位缺乏取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。
WO94/18215(Gensia)描述了用作腺苷激酶抑制劑的4’-取代的腺苷衍生物。
EP 161128和EP 181129(Warner Lambert)和US 3983104(Schering)描述了其它4’-鹵代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。US 7577528(NIH)、WO91/13082(Whitby Research)和WO95/02604(US Dept.Health)描述了其它的4’-甲酰氨基腺苷衍生物。
Baker等(1974)(Tetrahedron 30，2939-2942)描述了某些含有脫氧核苷的四唑，它們被發(fā)現(xiàn)缺乏抗感染活性。Mester和Mester(1972)(Patholgie-Biologie，20(Suppl)11-14)描述了某些含有腺苷衍生物的四唑，它們顯示出作為血小板聚集抑制劑的活性。
Schmidt等(1974)(Liebigs.Ann.Chem.1856-1863)描述了含有核糖衍生物的某些腈類。
我們發(fā)現(xiàn)一組新的具有廣譜抗炎特性的化合物，它們抑制白細胞的補充和激活，為腺苷2a受體的興奮劑。因而，該組化合物在白細胞與炎癥部位有聯(lián)系的疾病中提供避免白細胞介導的組織損傷的有效的治療益處。本發(fā)明化合物在炎癥疾病的治療中也可作為皮質(zhì)甾類的安全代用品，后者的用途可能受其副作用的限制。
更特別的是，本發(fā)明化合物在其通常缺乏對人A3受體的明顯興奮劑活性方面，可以顯示出較已知的A2a-選擇性興奮劑的改善的模式。而且，它們甚至還具有A3拮抗劑活性。該模式可認為是有益的，因為在白細胞(如嗜酸性細胞)和其它炎性細胞(如肥大細胞)中也發(fā)現(xiàn)有A3受體，且這些受體的激活可能具有炎癥前的作用(Kohno等，1996；Van Schaick等1996)。甚至認為腺苷在哮喘中的支氣管收縮作用可能是通過腺苷A3受體介導的(Kohno等，1996)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，我們提供式(I)化合物及其鹽和溶劑化物
其中R1和R2獨立表示選自以下的基團(i) C3-8環(huán)烷基-；(ii)氫；(iii) (芳基)2CHCH2-；(iv)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v) C1-8烷基-；(vi)芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x) 芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi)由一個和多個-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)C1-6烷基-；(xiii) 下式的基團
或其中一個亞甲基碳原子與X連接的此類基團，或者如果此兩種情況存在時，該基團被甲基取代；(xiv) C1-6烷基-OH；(xv)C1-8鹵代烷基；(xvi) 下式的基團
和(xvii) 芳基；R3表示甲基、乙基或異丙基；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；R6表示OH、NH2或鹵素；R7表示氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；X表示NR7、O、S、SO或SO2；p表示0或1；a和b獨立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-5；c、d和e獨立表示0-3的整數(shù)，前提是c+d+e是2-3。
C1-6烷基包括含有1-6個碳原子的脂肪烴基，該基團可以是直鏈的或支鏈的，可以是飽和的或未飽和的。C1-4烷基、C1-5烷基和C1-8烷基可有類似的敘述。
芳基包括單和雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)(如苯基、萘基)和含有1-3個選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳香環(huán)(如吡啶基、基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，所有這些基團可以任選例如，由C1-6烷基、鹵素、羥基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
對R1和R2來說，C3-8環(huán)烷基的實例包括單環(huán)烷基(如環(huán)戊基、環(huán)己基)和雙環(huán)烷基(例如降冰片基如降冰片-2-基)。
對R1和R2來說，(芳基)2CHCH2-的實例包括Ph2CHCH2-或其中一個和兩個苯基部分例如由鹵素或C1-4烷基取代的此類基團。
對R1和R2來說，C3-8環(huán)烷基C1-6烷基的實例包括乙基環(huán)己基。
對R1和R2來說，C1-8烷基的實例包括-(CH2)2C(Me)3、CH(Et)2和CH2＝C(Me)CH2CH2-。
對R1和R2來說，芳基C1-6烷基的實例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或其中之一的Ph由鹵素(如碘)、氨基、甲氧基、羥基、-CH2OH或SO2NH2(一次或多次)取代；任選由氨基取代的-(CH2)2吡啶基(如-(CH2)2C吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基或其中咪唑基由C1-6烷基(特別是甲基)N-取代的此類基團。
對R1和R2來說，R4R5N-C1-6烷基-的實例包括乙基-哌啶-1-基、乙基-吡咯烷-1-基、乙基-嗎啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
對R1和R2來說，C1-6烷基-CH(CH2OH)-的實例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
對R1和R2來說，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-的實例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其是
對R1和R2來說，芳基C1-6烷基-C(CH2OH)2-的實例包括PhCH2C(CH2OH)2。
對R1和R2來說，由一個和多個(CH2)pR6基團(如1、2或3個這樣的基團)獨立取代的C3-8環(huán)烷基的實例包括2-羥基-環(huán)戊基和4-氨基環(huán)己基(特別是反式-4-氨基-環(huán)己基)。
對R1和R2來說，H2NC(＝NH)NHC1-6烷基的實例包括H2NC(＝NH)NH(CH2)2-。
對R1和R2來說，下式基團
的實例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或其中環(huán)氮由C1-6烷基(如甲基)或芐基取代的衍生物、四氫-1，1-二氧(dioxide)噻吩-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
對R1和R2來說，-C1-6烷基-OH基團的實例包括-CH2CH2OH。
對R1和R2來說，C1-8鹵代烷基包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
對R1和R2來說，下式基團
的實例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-吡咯烷-5-基或其中環(huán)氮由C1-6烷基(如甲基)或芐基取代的衍生物。
對R1和R2來說，芳基的實例包括任選由鹵素(如氟，特別是4-氟)取代的苯基。
對R7來說，C1-6烷基的實例包括甲基和對R7來說，C1-6烷基芳基的實例包括芐基。
我們優(yōu)選R1和R2不都表示氫。
優(yōu)選的一組化合物是其中R1和R2獨立選自下列基團的式(I)化合物(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) (芳基)2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個和多個(如1、2或3個)-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；(xiii) 下式的基團
(xiv) 下式的基團
和(xv)芳基；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；R6表示OH或NH2；X表示NR7或SO2；及a和b獨立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-4。
我們優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-或氫。
我們還優(yōu)選R1表示四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.-λ-.6-硫代吡喃-4-基。
我們特別優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)2-、PhCH2CH2-、芳基CH2-(尤其是其中芳基表示任選取代的苯基、特別是苯基或由鹵素，尤其特別是由碘在間位取代的苯基)、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(環(huán)己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(嗎啉-1-基)(CH2)2-或氫。
我們更特別優(yōu)選R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(CH3)3C(CH2)2-、(環(huán)己基)(CH2)2-，及氫。
我們優(yōu)選R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8環(huán)烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一個和多個(如1、2或3個)-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮任選由C1-6烷基或芳基C1-6烷基(如芐基)取代。
我們還優(yōu)選R2表示四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基和1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
我們特別優(yōu)選R2表示芳基(尤其是當芳基表示取代的苯基、特別是由氟在對位取代的苯基)、(嗎啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(環(huán)己基)(CH2)2-、NH(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羥基-環(huán)苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-芐基-吡咯烷-3-基、4-氨基-環(huán)己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-(尤其是當芳基表示取代的苯基、特別是由氨基、SO2NH2-、羥基或甲氧基在對位取代的苯基，或在鄰位和對位由羥基或甲氧基取代的苯基，或者其中芳基表示N-甲基咪唑或吡啶基(特別是吡啶-2-基或由氨基在間位取代的吡啶-2-基))或(3-CH2OH)苯基(CH2)。
我們還特別優(yōu)選R2表示(2-CH2OH苯基(CH2)-或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
我們更特別優(yōu)選R2表示4-氨基-環(huán)己基、(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-CH2CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、吡咯烷-3-基-或(3-氨基-吡啶-2-基)CH2CH2-。
我們優(yōu)選R3表示甲基或乙基，特別是乙基。
我們優(yōu)選R4和R5獨立表示氫、C1-6烷基-或芳基或NR4R5一起表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；我們優(yōu)選X表示NR7、O、S或SO2，特別是NR7或SO2，尤其是NR7。
我們優(yōu)選a和b均表示2或a表示1而b表示2。
我們優(yōu)選R7表示氫。
我們優(yōu)選p表示0。
我們優(yōu)選R6表示OH或NH2，特別是NH2。
我們優(yōu)選c表示0及或者d表示2和e表示0，或者d表示1和e表示1。
最特別優(yōu)選的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基和(a) R1表示CH2CHPh2和R2表示
或
或(b) R1表示CH2CHPh2和R2表示
也必須提及的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氫和R2表示
或
尤其最特別優(yōu)選的一些化合物是這樣一些式(I)化合物，其中R3表示乙基，R1表示氫和R2表示
式(I)的表象表明在四氫呋喃環(huán)周圍位置上的絕對立體化學結構。當側鏈含有手性中心，本發(fā)明擴展到對映體的混合物(包括外消旋混合物)和非對映異構體以及單個對映體。一般來說，優(yōu)選使用純化的單一對映體形式的使(I)化合物。
我們也提供制備式(I)化合物的方法，其包括(a) 使相應的式II化合物或其保護的衍生物
與式R2NH2或其保護的衍生物反應；(b) 通過還原式(III)化合物或其保護的衍生物
制備其中R1表示氫的式(I)化合物；或(c) 使保護的式(I)化合物去保護；且需要或必要時，將式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其另一種鹽。
在過程(a)中，Hal表示鹵素如氯或氟。過程(a)的反應一般在溶劑如DMSO存在下，使試劑加熱至50-150℃溫度時進行。也優(yōu)選在反應中存在有機堿如三取代的有機胺(如二異丙基乙基胺)。在這些條件下，我們特別優(yōu)選Hal表示氟(特別是當R1表示氫時)，因為該反應具有快速高效進行的趨勢。
在過程(b)中，可以通過在標準條件下，經(jīng)例如Pd/C催化氫化進行還原反應。
在過程(c)中，保護基團的實例和去除它們的方法可以在T WGreene“有機合成中的保護基”(J Wiley和Sons，1991)中發(fā)現(xiàn)。合適的羥基保護基團包括可以通過水解除去的烷基(如甲基)、縮醛(如丙酮化合物)和?；?如乙?；虮郊柞；?，及可以通過催化氫化除去的芳基烷基(如芐基)。合適的胺保護基團包括磺?；?如對甲苯磺酰基)、酰基(如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如芐基)，這些基團可以通過水解或氫解(適當時)除去。
式(I)化合物的合適的鹽包括生理學上可接受的鹽，如衍生自無機酸或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、1-羥基-2-鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽，如果合適，無機堿鹽如堿金屬鹽，例如鈉鹽。式(I)化合物的其它鹽包括其生理上不可能接受的，但可以用于制備式(I)化合物及生理上可接受的鹽。這些鹽的實例參考三氟乙酸鹽和甲酸鹽。
式(I)化合物的合適的溶劑合物的實例包括水合物。
用適當?shù)乃崽幚硎?I)化合物的游離堿可以獲得式(I)化合物的酸加成鹽。
式II化合物或其保護的衍生物可以通過使式IV化合物或其保護的衍生物
與式R1NH2化合物反應而制備。Hal和Hal2獨立表示鹵素如氯或氟。該反應優(yōu)選在堿如有機胺堿(如二異丙基乙胺)存在下，在溶劑如醇(如異丙醇)中，在升高的溫度(如回流)下進行。
式III化合物或其保護的衍生物可以通過使式IIIA化合物或其保護的衍生物
其中Hal表示鹵素如氯或氟，與式R2NH2化合物在常規(guī)條件下反應而制備。
式IIIA化合物或其保護的衍生物可以通過使式IV化合物或其保護的衍生物在常規(guī)條件下與疊氮化物如疊氮化鈉反應而制備。
式IV化合物或其保護的衍生物可以通過使式V化合物或其保護的衍生物
其中L表示離去基團，與2，6-二鹵代嘌呤如2，6-二氯代嘌呤反應而制備。
我們優(yōu)選使用其中核糖2-和3-羥基被，例如乙?；Ｗo的式V化合物。離去基團L可以表示OH，但優(yōu)選表示C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、酯部分(如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或鹵素。優(yōu)選基團L是乙酰氧基。該反應可以在Lewis酸(如TMSOTf)和DBU存在下，溫熱至比如說70-80℃，通過將反應物在惰性溶劑(如MeCN)中混合而進行。
通過用三氟乙酸在水中處理式(VI)化合物，接著例如通過與乙酸酐在吡啶中反應再保護可以由VI化合物
其中alk表示C1-6烷基如甲基，制備式V化合物。
L表示鹵素的式V化合物可以由相應的1’-醇或1’-酯如乙酸酯制備。反應通常發(fā)生于用無水氯化氫或溴化氫處理中。1’-碘化物可以用三甲基硅烷基碘代物處理直接制備，而1’-氟化物可以用DAST處理制備。惰性溶劑如乙醚、DCM、THF或CCl4通常都是合適的。
式VI化合物可以按照下述流程1制備流程1
對于步驟1-6的一般條件本領域技術人員是熟知的。應該理解流程1提出的試劑和條件是例舉的條件，而為達到相同的化學轉(zhuǎn)化的其它可選試劑和條件可以是本領域技術人員所熟知的。例如，其它的醇如C1-6烷基醇可以用于步驟1中以產(chǎn)生式VII和VI化合物中不同的C1-6烷氧基離去基團。其中除OMe外還有其它所需離去基團的式VII化合物可以通過與以上所述的制備式V化合物的相似方法制備。其它的基團可以用于保護在步驟1中的核糖上的2’和3’羥基。我們也發(fā)現(xiàn)步驟5可以用疊氮基三甲基硅烷和二丁基錫氧化物在甲苯中進行。
按照步驟6，不純的產(chǎn)物可以用常規(guī)技術，特別是在氮氣壓力下用快速層析條件純化。我們發(fā)現(xiàn)滿意的條件包括將在最少體積二氯甲烷中的不純產(chǎn)物裝填于Keiselgel 60(Merck 9385)柱上，并用在環(huán)己烷中的乙酸乙酯(10-40％)的梯度溶劑系統(tǒng)洗脫。
式II化合物及其保護的衍生物也可以通過使式V化合物或其保護的衍生物與式VIII化合物反應
其中Hal表示鹵素如氯或氟，任選接著去保護或去保護和再保護反應而制備。
我們優(yōu)選使用保護形式的式V化合物。特別是我們優(yōu)選至少在核糖中2-位的羥基作為酯基如由乙?；虮郊柞；Ｗo，因為這具有在偶合反應中產(chǎn)生更大的立體選擇性的趨勢。我們優(yōu)選2-或3-位的羥基由乙酰基保護。合適的離去基團L為前述的那些。優(yōu)選離去基團L為乙酰氧基。
本方法特別優(yōu)選Hal表示氟(最特別是R1表示氫)，因為反應通常是快速和有效的，且該反應具有產(chǎn)生高結晶性產(chǎn)物的趨勢。
如果需要，在常規(guī)條件下，例如用醇(如異丙醇)在溫和的堿性條件(如碳酸鉀存在)下處理可以使本發(fā)明產(chǎn)物去保護。
在Lewis酸(如TMSOTf)和任選在硅烷基化試劑(如BSA)存在下，在惰性溶劑如乙腈中，接著用水處理可以進行式V化合物(以保護形式)和式VIII化合物的反應。當L表示鹵素時，在硅烷基化試劑存在時，Lewis酸一般可以省去。
某些式VIII化合物是已知的。其它的式VIII化合物可以通過在常規(guī)條件下使式IX化合物
其中Hal和Hal2獨立表示鹵素如氯或氟，與R1NH2反應而制備。
式R1NH2、式R2NH2和IX化合物或者是已知的，或者可以通過本領域已知的常規(guī)方法制備。
式(I)化合物抑制白細胞功能的效力可以，例如通過其抑制過氧化物(O2-)產(chǎn)生的能力予以證實，而過氧化物是用化學誘引劑如N-甲酰基甲硫氨?；?亮氨?；?苯丙氨酸(fMLP)刺激而由中性白細胞產(chǎn)生的。因此，式(I)化合物在白細胞與炎癥部位有聯(lián)系的疾病中提供避免白細胞介導的組織損傷的有效的治療益處。
本發(fā)明化合物對之具有有效的抗炎作用的疾病的實例包括呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、氣管炎(包括慢性氣管炎)、肺囊性纖維化、哮喘(包括過敏-引起的哮喘反應)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、鼻炎和膿毒性休克。其它的相關疾病包括胃腸道疾病如腸炎疾病，包括炎性腸病(如Crohn’s病或潰瘍性結腸炎)、幽門螺桿菌引起的胃炎和因暴露于放射或接觸過敏的而繼發(fā)的腸道炎性疾病，及非甾體抗炎藥物引起的胃病。而且，本發(fā)明化合物也可以用于治療皮膚病如牛皮癬、過敏性皮炎和過敏性反應，以及具有炎性成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如Alzheimer’s病和多發(fā)性硬化癥。
本發(fā)明化合物有效的其它疾病包括心血管疾病如外周血管疾病、缺血后再灌注損傷和自發(fā)性嗜酸細胞增多綜合征。
抑制淋巴細胞功能的本發(fā)明化合物可以用作免疫抑制劑，因而用于治療自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎和糖尿病。
本發(fā)明化合物也可以用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
主要涉及的疾病包括哮喘和COPD本領域技術熟練人員可以理解，本文涉及的治療擴大到預防及確診疾病。
如上所述，(I)化合物用于人及獸醫(yī)領域，特別是用作抗炎劑。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物以用于人及獸醫(yī)領域，特別是用于治療對白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病患者。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療對白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病患者的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，提供治療對白血病-引起的組織損傷易感的炎癥疾病病人或動物的方法，該方法包括給予損傷病人或動物有效量的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥方式進行制劑，因而本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括用于抗炎治療的藥用組合物，其包括式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，如果需要，及一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體。
也提供制備包含混合組分的這種藥用制劑的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以，例如制劑成口服、頰下、胃腸外、局部或直腸給藥，優(yōu)選胃腸外或局部(如氣溶膠)給藥的制劑。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑，例如黏合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉漿、纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)甲基纖維素鈉或淀粉羥乙醇鈉；或濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。根據(jù)本領域熟知的方法可以對片劑進行包衣。口服液體制劑可以以，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿或酏劑，或者可以為使用前是用水或其它合適的溶媒配制的干產(chǎn)品形式。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用油；乳化劑如卵磷脂、單-油酸脫水山梨醇酯或阿拉伯膠；非水溶媒(包括食用油)如杏仁油、精餾花生油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。需要時，該制劑也可以含有緩沖鹽、芳香劑、著色劑和/或甜味劑(如甘露醇)。
對于舌下給藥，所述組合物可以采取片劑或以常規(guī)方法制成的糖錠劑形式。
所述化合物也可以制成如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以制成通過大劑量注射或連續(xù)輸注的非腸道給藥的制劑并可以以單位劑量形式，例如為安瓿、小瓶、小體積輸液瓶或預-灌裝注射器，或伴有添加的防腐劑的多劑量容器形式存在。該組合物可以采用如溶液、懸浮液或在含水或非水溶媒中的乳化液形式，且可以含有調(diào)配劑，例如抗氧化劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或張力調(diào)節(jié)劑?；蛘呋钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，使用前用合適的溶媒如無菌的、無熱原的水配制。干固體形成可以通過將無菌粉末在無菌條件下填充(無菌操作)到單個的無菌容器中或?qū)o菌溶液在無菌條件下灌充到每個無菌容器中并凍干。
用于本文的局部給藥，包括經(jīng)噴入或吸入給藥。用于局部給藥的各種類型的制劑的實例包括軟膏劑、霜劑、洗劑、粉末劑、陰道栓劑(pessaries)、噴霧劑、氣溶膠、膠囊或用于吸入或噴入的藥筒、用于噴霧的溶液或滴劑(如滴眼劑或滴鼻劑)。
軟膏劑和霜劑可以，例如用水性或油性基質(zhì)，并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑制備。這些基質(zhì)可以，例如包括水和/或油如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油或溶劑如聚乙二醇?？梢允褂玫脑龀韯┌ㄜ浭?、硬脂酸鋁、鯨蠟醇(cetostearyl alcohol)、聚乙二醇、微晶石蠟和蜂蠟。
洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
外用的粉末劑可以借助于任何合適的粉末基質(zhì)，例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴劑可以用含有一種或多種分散劑、助溶劑或懸浮劑的水性或非水性基質(zhì)配制。
噴霧組合物可以配制為，例如水溶液或懸浮液或為以加壓包裝使用的氣霧劑，并使用合適的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。
鼻內(nèi)噴霧劑可以用水性或非水性溶媒并加入諸如增稠劑、調(diào)節(jié)pH的緩沖鹽或酸或堿、等滲調(diào)節(jié)劑或抗氧化劑的輔助劑配制。
用于吸入器或噴入器的，例如明膠的膠囊和藥筒，或例如薄層鋁箔的氣泡眼制劑可以配制為含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的混合粉末劑。
經(jīng)噴霧吸入的溶液可以用含水溶媒并加入諸如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗菌劑的輔助劑配制。它們可以通過過濾或在高壓釜中加熱滅菌，或作為非滅菌產(chǎn)品存在。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物也可以與其它治療劑，例如抗炎劑(如皮質(zhì)甾類(如丙酸氟地松、倍氯美松雙丙酸酯、糠酸毛地松、醋酸曲安縮松或布地縮松)或NSAIDs(如色甘酸鈉))或β腎上腺素能劑(如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、芬忒醇或間羥舒喘寧及其鹽)或抗感染劑(如抗生素、抗病毒劑)。
因而在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物與另一種治療活性劑，例如抗炎劑(如皮質(zhì)甾類或NSAID)的組合。
以上提及的組合可以方便地以藥用制劑的形式出現(xiàn)，因而含有如上定義的組合與生理學上可接受的稀釋劑或載體混合的藥用制劑代表本發(fā)明的又一方面。
這類組合的各單一成分可以以分開或結合的藥用制劑按順序或同時給予。已知治療劑的適宜劑量很容易為本領域技術人員所理解。
本發(fā)明化合物可以以，例如0.01-500mg/kg體重，優(yōu)選0.01-100mg/kg體重的用量，一日1～4次方便地給予。當然，精確劑量應取決于患者的年齡和疾病以及所選的特別給藥途徑。
本發(fā)明化合物具有更有效，選擇性更大，副作用更少，作用時間長，通過優(yōu)選途徑生物利用度更高，吸入給藥時系統(tǒng)活性更低的優(yōu)點或比類似的已知藥物具有更多的其它所需的特性。
特別是本發(fā)明化合物與現(xiàn)有的已知化合物比較，具有更大的顯示對腺苷2a受體亞型的選擇性優(yōu)于對其它腺苷受體亞型(尤其是A1和A3受體亞型)的選擇性的優(yōu)點。
作為本發(fā)明化合物的另一方面，我們提供某些作為新的和有用的中間體的化合物。
根據(jù)下列篩選方法，對本發(fā)明化合物測定其體外和體內(nèi)生物學活性(1)針對腺苷2a、腺苷1和腺苷3受體亞型的興奮劑活性。
根據(jù)基于Castanon和Spevak(1994)的方法，用有關的人腺苷受體基因轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞測定化合物針對人腺苷受體的興奮劑選擇性。也用啟動對分泌的胎盤堿性磷酸酶(SPAP)基因環(huán)的AMP應答成分轉(zhuǎn)染CHO細胞(Wood，1995)。試驗化合物的作用通過其對cAMP(A2a)基礎水平或?qū)θ鏢PAP水平改變反映的毛喉素-增強的cAMP(A1和A3)的影響來測定。化合物的EC50值測定為對非-選擇性興奮劑N-乙基甲酰胺腎上腺素(NECA)值的比率確定。
(2)在致敏豚鼠中抗原誘導的肺嗜酸性細胞的聚集對卵清蛋白致敏的豚鼠給予甲氧芐二胺(1mg，/kg ip)以防止過敏性支氣管痙攣。通過吸入途徑(30分鐘呼吸該化合物的氣溶膠)給予本發(fā)明化合物，然后立即用卵清蛋白激發(fā)(30分鐘呼吸由50ug/ml卵清蛋白溶液產(chǎn)生的氣溶膠)。激發(fā)24小時后，處死豚鼠并洗出肺。獲得對支氣管肺泡洗出液的白細胞的總的和分類計數(shù)并確定試驗化合物產(chǎn)生嗜酸性細胞聚集減少50％(EC50)時的劑量。
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通過下列實施例說明本發(fā)明實施例一般試驗細節(jié)產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化時，“快速硅膠”指層析用硅膠，0.040-0.063mm目(如Merck Art 9385)，其中在施加高達5p.s.i.氮氣壓力下加速柱洗脫。使用薄層層析(TLC)時，指用5×10cm硅膠60 F254板(如Merck Art 5719)進行硅膠TLC。
產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化時，在C-18反相柱(1”Dynamax)上進行，用在水(含有0.1％三氟乙酸)中的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脫，且除非另有所指，分離到為其三氟乙酸鹽的化合物。
標準自動制備性HPLC柱，條件和洗脫劑自動制備性高效液相層析(autoprep.HPLC)用Supelco ABZ+5μm100mm×22mm i.d.柱以每分鐘4ml的流速進行，用含有i)在水中的0.1％甲酸和ii)在乙腈中的0.05％甲酸的溶劑的混合物洗脫，洗脫液表示為在ii)溶劑混合物中的百分數(shù)。除非另有所指，洗脫劑按20分鐘5-95％的梯度使用。
LC/MS系統(tǒng)使用液相層析質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)LC/MS系統(tǒng)A-A Supelco ABZ+，3.3cm×4.6mm i.d.柱，用溶劑A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脫。使用下列梯度方案100％A 0.7分鐘；A+B混合物，梯度展開0-100％B 3.5分鐘；維持100％B3.5分鐘；返回0％B 0.3分鐘。使用陽性和陰性電噴射離子化技術。
LC/MS系統(tǒng)B-A Supelco ABZ+，5cm×2.1mm i.d.柱，用溶劑A-0.1％v/v甲酸+0.077％m/v乙酸銨水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脫。使用下列梯度方案0-100％B 3.5分鐘；維持100％B1.50分鐘；返回0％B 0.50分鐘。使用陽性和陰性電噴射離子化技術。
中間體1(3aS，4S，6R，6aR)-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并(furo)[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸將D-核糖(1wt)、丙酮(8vol)、2，2-二甲氧基丙烷(2vol)和高氯酸(HClO4，0.4vol)裝入反應容器中。于室溫下攪拌該反應物2-3小時。加入甲醇(1.4vol)并攪拌該反應物2-3小時。冷卻該反應物至5-10℃并用30％碳酸鈉(2-3vol)中和。過濾生成的沉淀，用乙酸乙酯(1vol)洗滌鹽濾餅。真空濃縮濾液至約4殘留物體積。加入生產(chǎn)用水(4vol)和乙酸乙酯(8vol)，充分混合后分離各層。用乙酸乙酯(2×4vol)萃取水層。真空濃縮合并的乙酸乙酯層至約4體積殘留物。用乙酸乙酯將濃縮物配制為8體積。將在乙酸乙酯(通常濃度0.124g/ml)中的前一步驟的產(chǎn)物(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇)(1wt)和6％碳酸氫鈉(3.5vol)裝入反應容器中。加入溴化鉀(0.05wt)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO，游離基，0.0037wt)，冷卻該溶液至-5-0℃。將碳酸氫鈉(0.15wt)加入到NaOCl(10-13％，8.9vol)溶液中。將該漂白溶液以維持溫度≤10℃的速率加入。加入完畢后，移去冷浴，于室溫下攪拌約1-2小時。然后將10％亞硫酸鈉溶液(2vol)加入到反應混合物中，分離各層。用4M鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH2，接著用乙酸乙酯(2×5vol)萃取。真空濃縮合并的有機萃取物，用8體積環(huán)己烷重新配制并再濃縮至2-3vol。于17-22℃陳化結晶至少半小時，過濾并用環(huán)己烷(2vol)洗滌濾餅。于45-50℃真空干燥至少18小時。
熔點126-129℃。
中間體1(其它的方法)將D-核糖(50g)和丙酮(400ml)裝入備有加料漏斗、熱電偶探針和氮氣入口的1L 3頸園底燒瓶中。冷卻該混合物至-5℃，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(100ml)，接著加入高氯酸(20ml)。使反應混合物溫熱至室溫，然后攪拌一會兒。加入甲醇(70ml)，攪拌反應混合物過夜。冷卻反應溶液至約5℃，滴加約95ml 30％碳酸鈉。使該混合物升溫，然后過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌所得的濾餅。于約200mbar真空濃縮濾液直至殘留250ml體積，用乙酸乙酯(200ml)稀釋并再濃縮至170ml殘留體積。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，混合各相并分離。用乙酸乙酯(200ml)洗滌水相兩次，分離各層。將合并的有機萃取物濃縮至200ml的殘留體積，用乙酸乙酯(200ml)再稀釋提供6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液。
將6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇、6％碳酸氫鈉(158ml)、溴化鉀(2.3g)和TEMPO(0.167g)的乙酸乙酯溶液加入2L 3頸園底燒瓶中。使反應混合物冷卻至-7℃。同時將碳酸氫鈉(6.8g)溶于10-13％次氯酸鈉(400.5ml)。用約40分鐘滴加該漂白溶液，并保持溫度低于15℃。攪拌反應混合物約2小時，加入10％亞硫酸鈉水溶液(47ml)。攪拌反應混合物15分鐘，分離各相，用4M鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH2，接著用乙酸乙酯(225ml)萃取兩次。真空濃縮乙酸乙酯萃取物提供白色的殘留物，用環(huán)己烷(90ml)研磨之。過濾固體并于45℃真空干燥，提供為白色固體的標題產(chǎn)物(33.6g)(D-核糖收率46％)m.p.126-129℃。
中間體2(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸酰胺將中間體1(1wt)和乙酸乙酯(8vol)裝入反應容器中。加入亞硫酰氯(0.47vol，1.4eq)，使反應混合物溫熱至50-55℃2-3小時。冷卻反應混合物至50℃。以使溫度維持≤60℃的速率向反應混合物緩慢鼓入無水氨氣(0.8-1.2wt，10-15eq)。冷卻該反應物至15-20℃，加入生產(chǎn)用水(6vol)，充分混合后分離各層。用乙酸乙酯(2×4vol)洗滌水層。于25-45℃真空濃縮合并的有機萃取物至3體積殘留物。用8體積環(huán)己烷重新配制，并再濃縮至3vol。將產(chǎn)物于18-22℃攪拌半小時，過濾并用環(huán)己烷(2vol)洗滌濾餅。將產(chǎn)物于45-50℃真空干燥至少18小時。
熔點134-136℃。
TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml約5滴TFA/磷鉬酸噴灑)rf＝0.49。
中間體2(其它的方法)將中間體1(20g)和乙酸乙酯(160ml)裝入500ml 3頸園底燒瓶中， 接著加入亞硫酰氯(9.4ml)。使反應溶液溫熱至50℃2小時。以使溫度維持40-60℃的速率向通入氣態(tài)氨(16g)。加入水(120ml)。分離各層。用乙酸乙酯(80ml)萃取水層兩次。真空濃縮合并的有機洗液至干。用環(huán)己烷(40ml)洗滌濾餅，于45℃真空干燥固體提供標題化合物(16.7g，收率83.9％)，為淺褐色固體m.p.＝134-136℃；TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml約5滴TFA/磷鉬酸噴灑)rf＝0.49。
中間體3(3aS，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-腈向反應容器通入氮氣并裝入中間體2(1wt，leq)、乙酸乙酯(12vol)、DMF(1.97vol，5.5eq)和三乙胺(3.3vol，5.2eq)。使反應混合物冷卻至約5℃。以保持浴溫≤40-45℃速率加入磷酰氯(2.14vol，5eq)。攪拌反應物1小時。冷卻反應混合物至約5℃。用20％碳酸氫鉀(10vol)淬滅有機層，分離各層，用乙酸乙酯(5vol)洗滌水層，分離各層。用20％碳酸氫鉀(2×5vol)回洗合并的有機萃取物。濃縮有機層提供油狀的標題化合物
TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷；磷鉬酸顯色)rf＝0.73。
中間體3(其它的方法)向22L 3頸園底燒瓶中加入中間體2(643g)、乙酸乙酯(7.72L)、N，N-二甲基甲酰胺(1.26L)和三乙胺(2.15L)。使反應混合物冷卻至約0℃，然后以維持溫度低于25℃的速率加入磷酰氯(1.38L)。攪拌反應物1.5小時。以維持溫度不超過20℃的速率滴加碳酸氫鉀水溶液(20％，6.5L)。分離各層，用乙酸乙酯(3.5)再萃取水層。用20％碳酸氫鉀(3.5L)洗滌合并的有機層，濃縮至殘留體積約1L。將活性炭(15克)加入稀油中并通過硅藻土(80g)過濾該混合物。用乙酸乙酯(100ml)洗滌濾餅。真空濃縮濾液提供為赤橙色油狀的標題化合物(519g，收率88％)TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷；磷鉬酸試劑顯色)rf＝0.73。
中間體45-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-1H-四唑?qū)⒅虚g體3(1wt)、甲苯(10vol)、TMS疊氮化物(2.5eq，1.67vol)和二丁基錫氧化物(0.1eq，0.12vol)裝入反應容器中。使反應混合物溫熱至60℃并攪拌10小時。將反應混合物蒸餾至殘留物2-3vol，除去甲苯和過量的TMS疊氮化物。加入甲苯(3.5vol)并重新配制溶液至2-3vol。加入水(1.1eq，0.05vol)和甲苯(2vol)并攪拌該溶液1-2小時。濃縮該溶液至2-3體積，加入甲苯(3vol)，加熱該溶液至約75℃，接著緩慢冷卻至室溫并用合適的化合物接種。冷卻該混合物至0-5℃并攪拌2小時。過濾該產(chǎn)物，用甲苯(約1.5vol)洗滌，真空干燥提供為白色至灰白色的結晶固體的標題化合物。熔點122-127℃。
中間體4(其它的方法)將中間體3(26g)、N，N-二甲基甲酰胺(650ml)和氯化銨(14.5g)加入反應容器中。使反應混合物冷卻至5℃，用5分鐘分次加入疊氮化鈉(17.2g)。于40℃加熱反應混合物1小時，然后2.5小時緩慢升至90℃。將該反應物于90℃攪拌過夜，然后冷卻至5℃。加入水(600ml)，接著加入6％亞硝酸鈉溶液(216ml)，然后于0℃攪拌該混合物1小時。用2M硫酸將pH值調(diào)節(jié)為pH1-3。用乙酸乙酯(1L)萃取反應混合物3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮得到為黃色油狀物的標題產(chǎn)物(31.85g，收率100％)。
中間體4(其它的方法)將中間體3(200g)、甲苯(2L)、疊氮基三甲基硅烷(332ml)和二丁基錫氧化物(24.9g)加入3L 3頸園底燒瓶中。使反應混合物加熱至60℃15小時。真空濃縮該溶液至約300ml殘留體積。加入甲苯(1L)并將該溶液重新配制成約470ml殘留體積。加入甲苯(400ml)和水(19.8ml)，于室溫下攪拌混合物約2小時。濃縮該混合物提供約250ml的殘留物。加熱使殘留物溶于甲苯(800ml)中，然后使之冷卻至室溫并攪拌大于3天。過濾固體并用甲苯(250ml)洗滌兩次。真空干燥產(chǎn)物提供為白色固體的標題產(chǎn)物(135g，收率55％)mp 130℃。
中間體52-乙基-5-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2H-四唑于室溫下將乙基碘化物(1.3eq)加入中間體4(1.0eq)和碳酸鉀(1.3eq)在丙酮(7vol)的懸浮液中。將生成的混合物溫熱至40-45℃并攪拌3-4小時。使反應混合物冷至室溫并用環(huán)己烷(7vol)稀釋，然后過濾除去無機物。濃縮濾液至約4vol，然后用環(huán)己烷(7vol)稀釋，于0-5℃結晶18-48小時。過濾除去結晶物，并濃縮濾液成油狀物。該油狀物可能需要進一步從環(huán)己烷中重結晶，得到N2∶N1比率為約94/6的乙基化四唑。
TLC二氧化硅，(20％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21中間體5(其它的方法)將中間體4(31.8g)、碳酸鉀(12.7g)和丙酮(238ml)加入1L3頸園底燒瓶中。通過注射器加入乙基碘化物(14.1ml)，使反應混合物溫熱至42℃2.5-3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后加入環(huán)己烷(238ml)。過濾生成的沉淀，用環(huán)己烷(65ml)洗滌濾餅3次。濃縮濾液至約195ml殘留體積，然后用環(huán)己烷(238ml)再稀釋。于0-5℃冷卻環(huán)己烷溶液3天，過濾生成的結晶固體(N1烷基化產(chǎn)物)并用環(huán)己烷(65ml)洗滌3次。真空濃縮合并的濾液提供為油狀的中間體級的標題產(chǎn)物。于60℃將該油狀物溶于環(huán)己烷(200ml)中，使該溶液冷卻至室溫并過濾。過濾生成的結晶固體并用環(huán)己烷(65ml)洗滌3次。濃縮合并的濾液提供為黃色油狀物的標題產(chǎn)物TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷鉬酸試劑顯色)Rf＝0.68。
中間體6rel-乙酸4R，5-二乙酰氧基-2R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體5(3.90g，14.4mmol)的水(1ml)和三氟乙酸(9.5ml)的溶液攪拌6小時，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸數(shù)次以除去任何殘留的水分。將生成的無色液體溶于吡啶(35ml)中，加入乙酸酐(24ml，288mmol)。于21℃攪拌反應混合物20小時。然后真空濃縮。該物質(zhì)經(jīng)閃式硅膠柱層析純化，用在環(huán)己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，提供為α-和β-正位異構體的不可分的混合物的標題化合物，為澄清膠狀物(2.86g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.36中間體6(其它的方法)將中間體5(5.0g)加入園底燒瓶中。將乙酰氯(0.73g)的甲醇(50ml)的溶液加入燒瓶中于300mbar壓力下加熱反應溶液至回流。用8-9小時蒸餾反應物，在此期間分次加入甲醇(135ml)以補充反應體積。使反應混合物冷卻至室溫，然后加入吡啶(15ml)。真空濃縮該混合物，并用吡啶再稀釋。將乙酸乙酯(25ml)和乙酸酐(6.6g)加入到該吡啶溶液中，于室溫下攪拌生成的混合物過夜。使反應混合物冷卻至5-10℃。用20分鐘滴加約2M的硫酸(約45ml)，同時維持溫度低于10℃。分離各層，用約0.7M硫酸(約25ml)洗滌有機層。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，然后真空濃縮提供淡黃色油狀物，使之溶于50ml乙酸乙酯中。加入乙酸酐(3.04g)和濃硫酸(0.65g)，然后將反應混合物溫熱至50℃約3.5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)淬滅反應混合物。真空濃縮有機層提供為黃色油狀物的標題產(chǎn)物(5.1g，收率82％)TLC，(1∶1乙酸乙酯/己烷；磷鉬酸試劑顯色)Rf＝0.44。
中間體7乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮氣下，向在干燥乙腈(34ml)中的中間體6(2.69g，7.86mmol)和2，6-二氯嘌呤(1.92g，10.2mmol)的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.76ml，11.8mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.58ml，13.4mmol)。于20℃攪拌混合物20小時，然后回流下加熱2小時。用水(200ml)淬滅冷卻的反應物，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用30-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為白色泡沫物的標題化合物(3.26g)。
質(zhì)譜m/z 47l(MH+對C16H1635Cl2N8O5)。
中間體8乙酸，4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯將2，2-二苯基乙胺(0.544g，2.76mmol)加入攪拌的中間體7(1.00g，2.12mmol)和二異丙基乙胺(0.551ml，3.18mmol)在異丙醇(33ml)的混合物中并于50℃加熱20小時。真空蒸發(fā)反應混合物至泡沫物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用30％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為白色泡沫物的標題化合物(1.39g)。
質(zhì)譜m/z 632(MH+對C30H3035Cl2N9O5)。
中間體9
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-氯代-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.660g)溶于無水甲醇中(4ml)并用甲醇鈉(25％(重量)在甲醇中；0.043ml)處理并于21℃將混合物攪拌16小時。用甲醇洗滌離子交換樹脂(Amberlite H+形式，IR-120；0.600g)并加入混合物中。于21℃攪拌該混合物15分鐘。濾除樹脂并用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到為白色固體的標題化合物(0.496g)。LC-MS m/z 548(MH+對C26H30N10O3)中間體10(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體9(0.981g)、吡咯烷-3R-基胺(1.54g)在二甲亞砜(5ml)中的混合物于100℃加熱18小時。將冷卻的混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之間分配。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水層。用水(250ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)留下橙色油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷-乙醇-880氨(100∶8∶1)洗脫，提供為無色油狀物的標題化合物。(0.736g)。
LC-MS m/z 598(MH+對C30H35N11O3)中間體11乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2-氯代-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮氣、回流下，將中間體7(2.20g，4.67mmol)、二異丙基乙胺(1.2ml，7.01mmol)和2-苯基乙胺(0.586ml，6.07mmol)在丙-2-醇(70ml)中的混合物加熱20小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用乙酸乙酯-環(huán)己烷((1∶1)，(3∶1)，(4∶1))洗脫，得到為白色泡沫物的標題化合物(2.26g)。
TLC 二氧化硅(乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1))Rf＝0.32MS m/z 556(MH+)對C24H2035ClN9O5)。
中間體12(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-氨基-2-氯代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(4.25g，9.02mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至4℃，并在攪拌下鼓入氨氣45分鐘。使該非勻相混合物溫熱至20℃并攪拌24小時。然后，將該混合物再冷至4℃并再次通入氨氣45分鐘，并于20℃再攪拌反應混合物24小時。然后真空除去溶劑，用無水甲醇(250ml)處理殘留物，接著用甲醇鈉(0.9ml 0.5M在甲醇中的溶液)處理。攪拌1小時后，于20℃、氮氣下加入另外的甲醇鈉(0.9ml25％wt/wt在甲醇中的溶液)，再繼續(xù)攪拌3小時。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析兩次純化，用甲醇∶二氯甲烷((1∶19)，(7∶93))洗脫，得到為灰白色固體的標題化合物(3.2g)。MS m/z 368(MH+對C12H1435ClN9O3)。
中間體135-(6R-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-(3aR，6aR)-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2-甲基-2H-四唑在氮氣下、攪拌中，用碳酸鉀(5.30g，38.4mmol)處理中間體4(10.08g，32.0mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(64ml)的溶液。加入甲基碘(3.00ml，47.9mmol)，于21℃攪拌生成的溶液5小時。真空濃縮反應混合物，用水(250ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×200ml，2×100ml)萃取，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到N2∶N1異構體的混合物，為棕色油狀物。使該混合物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的20％-25％乙酸乙酯洗脫，提供為無色油狀物的標題化合物(3.86g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.17。
中間體14乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體13(3.86g，15.1mmol)的水(0.7ml)和三氟乙酸(13ml)的溶液攪拌5小時，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸(x3)，將殘留物溶于二氯甲烷(46ml)中，并冷卻至0℃。在氯氣下，向該溶液加入4-二甲基氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)、三乙胺(94.6ml，679.0mmol)，接著加入乙酸酐(28.5ml，302.0mml)。使反應混合物溫熱至21℃并攪拌4天，然后真空濃縮，并與甲苯共沸(x3)。將生成的混合經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的乙酸乙酯(30-60％)洗脫，提供為澄清膠狀物的標題化合物(1.38g)。TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.71。
中間體15乙酸4R-乙酰氧基-5-甲氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯中間體16乙酸4R，5R-二乙酰氧基-2R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在對中間體14所述的最終層析步驟的過程中，獲得不純物，中間體15(TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.66)及中間體16(TLC二氧化硅，(70％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.56)，為澄清膠狀物的不可分離混合物。
中間體17乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮氣下，向中間體14和中間體15和中間體16(2.97g，9.04mmol)和2，6-二氯代嘌呤(2.22g，11.8mmol)在無水乙腈(20ml)的合并混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(2.11g，13.6mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.97ml，15.4mmol)。于20℃攪拌混合物5天，然后回流下加熱4小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)淬滅冷卻的反應物，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑得到淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用40-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為黃色泡沫物的標題化合物(2.94g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.21中間體182-異丙基-5-(6-甲氧基-2，2-二甲基-四氫-呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2H-四唑在氮氣下、攪拌中，用碳酸鉀(5.48g，39.7mmol)處理中間體4(8g，33.0mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的溶液。加入2-碘代丙烷(4.96ml，49.6mmol)，于21℃攪拌生成的溶液48小時。過濾反應混合物，然后真空濃縮。使棕色殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的16％乙酸乙酯洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物(6.4g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.38。
中間體19乙酸4R，5S-二乙酰氧基-2R-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于21℃將中間體18(6.00g，21.0mmol)的水(1.4ml)和三氟乙酸(20.5ml)的溶液攪拌6小時，然后真空濃縮。將殘留物與甲苯共沸(x3)，將殘留物溶于吡啶(50ml)中，并于0℃加入乙酸酐(35ml)，并于20℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物至留下棕色油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在環(huán)己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，提供為澄清膠狀物的標題化合物(1.25g)。TLC二氧化硅，(25％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.19。
中間體20乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2，6-二氯代-嘌呤-9-基)-5R-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮氣下，向中間體19(1.20g，3.4mmol)和2，6-二氯代嘌呤(0.83g，4.4mmol)在無水乙腈(15ml)中的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.76ml，5.1mmol)，接著滴加三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.10ml，5.78mmol)。于20℃攪拌混合物16小時，然后回流下加熱3小時。蒸發(fā)冷卻的反應物至干，留下淺棕色膠狀物，使其經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用50％乙酸乙酯-環(huán)己烷洗脫，得到為黃色泡沫物的標題化合物(1.58g)。
TLC二氧化硅，(50％在環(huán)己烷中的乙酸乙酯)Rf＝0.40。
中間體212-[N，N-雙(三甲基硅烷基)胺]-6-甲基吡啶于-20-30℃、氮氣下，用1小時向2-氨基-6-甲基吡啶(17.30g，160mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液中攪拌滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中，250ml，400mmol)。于-8至-10℃攪拌該混合物30分鐘，接著于-25至-15℃用40分鐘加入氟代三甲基硅烷(50.7ml，400mmol)。使所得混合物溫熱至20℃并攪拌16小時，然后通過Keiselgel 60(Merck 9385，50g)過濾，用四氫呋喃洗滌。真空濃縮合并的濾液，減壓蒸餾殘留的油。于10mbar，沸點106-114℃范圍內(nèi)獲得淡黃色油狀標題化合物。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷)Rf＝0.70中間體222-(乙酸乙酯)-6-氨基吡啶于-30-40℃、氮氣下，用半小時將正丁基鋰(1.6M在己烷中，50ml，79.2mmol)滴加到中間體21(10.0g，39.6mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中，然后于20℃攪拌反應混合物30分鐘。攪拌下，將生成的混合物分次加入固體二氧化碳(顆粒，100g)中。繼續(xù)攪拌直至達到20℃溫度，此后真空除去溶劑。向殘留物中加入乙醇(100ml)，接著于-5至-10℃緩慢加入在乙醇(66ml)中的無水氯化氫(30％)。于0-5℃向反應混合物中通入另外的氯化氫氣體，于15℃攪拌生成的溶液16小時。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯(3×200ml)洗滌溶于水(200ml)中的殘留物。用加入碳酸氫鈉使水相的pH調(diào)節(jié)為pH7并用乙酸乙酯(6×100ml)萃取。用鹽水(200ml)洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。使不純的殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用20％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷洗脫，得到為淡黃色固體的標題化合物(2.10g)。
TLC二氧化硅，(25％在乙酸乙酯中的環(huán)己烷)Rf＝0.36中間體232-(乙酰胺)-6-氨基吡啶將中間體22(0.800g，4.43mmol)溶于用氨飽和的甲醇(5ml)中并于20℃攪拌5天。于40℃加熱反應混合物2天，真空除去溶劑，留下棕色固體。將殘留物溶于甲醇(5ml)中，加入液態(tài)氨(20ml)。使反應混合物裝入壓力容器中，用4小時逐漸溫熱至20℃。在常壓下蒸發(fā)溶液，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到為淡奶油色固體的標題化合物(0.371g)。
質(zhì)譜m/z 151.9(MH+對C7H10N3O)。
中間體242-(2-氨基乙基)-6-氨基吡啶于20℃、氮氣下，將中間體23(0.350g，2.32mmol)分次加入氫化鋁鋰的四氫呋喃(5.8ml，5.79mmol)溶液中并于20℃攪拌24小時。加入氫氧化鈉水溶液(1M)直至停止發(fā)泡，過濾沉淀，用四氫呋喃洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥濾液，真空濃縮提供為黃色油狀物的標題化合物(0.272g)。
TLC二氧化硅，(25％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.08中間體25乙酸4R-乙酰氧基-2R-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3R-基酯將2-氟代腺嘌呤(12g)和無水乙腈(240ml)加入裝備有加料漏斗的園底燒瓶中。用3分鐘滴加雙三甲基硅烷基乙酰胺(57.9ml)加熱生成的懸浮液1小時45分鐘。使該溶液冷卻至室溫，通過注射器加入在乙腈(70ml)中的中間體6(約27g)，接著加入17ml TMS三氟甲磺酸酯(17ml)。于回流下加熱反應混合物6小時，然后冷卻至室溫。真空濃縮反應混合物，并使生成的油溶于二氯甲烷(200ml)中并傾入冰水(約150ml)中。分離各層，用二氯甲烷(150ml)萃取水層兩次。用水(200ml)和鹽水(250ml)洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鈉(33g)干燥并真空濃縮提供為黃色固體的中間體級的標題產(chǎn)物。將乙醇(100ml)加入該固體并將所得懸浮液加熱至50℃。在冰/水浴中冷卻該混合物1小時，然后過濾。于50℃真空干燥生成的產(chǎn)物3天，提供為灰白色粉末的的標題產(chǎn)物(23.4g，收率67％)m.p.208-210℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.53。
中間體26(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氟代-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3，4-二醇將在異丙醇(23ml)中的中間體25(3.0g)、水(4.9ml)和碳酸鉀(1.91g)加入園底燒瓶中。于室溫下攪拌白色的懸浮液3天半，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將反應混合物傾入水(40ml)中并用乙酸乙酯(30ml)萃取水相4次。用鹽水(40ml)洗滌合并的有機萃取物，真空濃縮提供為白色固體的標題化合物(2.42g，收率100％)。TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)rf＝0.50。
中間體272-(吡啶基-2-基氨基)-乙胺于20℃、氮氣下，攪拌下將2-溴代吡啶(10.00g，63.3mmol)滴加到1，2-二氨基乙烷(76.00g，126.6mmol)中。于20℃攪拌反應混合物4小時，然后回流24小時。真空濃縮反應混合物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷、乙醇和氨(30∶8∶1)洗脫提供為紅色油狀物的標題化合物(1.23g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷、乙醇、氨；30∶8∶1)Rf＝0.14質(zhì)譜m/z 138(MH+對C7H11N3)。
中間體28
4R-乙酰氧基-2R-[2-氯代-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯于20℃，將在異丙醇(12ml)中的中間體7(0.188g，0.40mmol)、3，3-二甲基丁胺(0.040g，0.40mmol)和二異丙基乙胺(0.052g，0.40mmol)攪拌16小時。真空除去溶劑，留下為無色固體的標題化合物(0.214g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.89分鐘LC/MS系統(tǒng)A m/z 536(MH+)中間體292-羥基甲基芐基胺于氮氣下，攪拌下用10分鐘將氫化鋰鋁(12.4ml，1.0M在乙醚中)小心加入在無水乙醚(40ml)中的2-氰基甲基苯甲酸酯(1.00g，6.2mmol)中，同時用冰浴確保溫度不超過15-25℃。加入完畢后，使反應混合物溫熱至21℃，然后在回流下加熱16小時。冷卻反應混合物至約-10℃。小心滴加水(0.5ml)、20％氫氧化鈉水溶液(0.37ml)和水(1.74ml)進行處理。過濾生成的綠色非勻相混合物，用乙醚(150ml)洗滌殘留物，干燥(硫酸鎂)合并的洗液和濾液，真空除去溶劑，提供為綠色油狀物的標題化合物(0.807g)。質(zhì)譜m/z 138(MH+對C8H12NO)。
實施例1rel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.942g，1.72mmol)和反式1，4-二氨基環(huán)己烷(根據(jù)國際專利申請WO94/17090所述方法制備)(1.19g，10.3mmol)的無水二甲亞砜的混合物于120℃加熱60小時。將冷卻的反應混合物在乙酸乙酯(100ml)和鹽水(100ml)之間分配。分離有機相，用水和鹽水(1∶1，100ml)的混合液洗滌。用乙酸乙酯(100ml)萃取合并的水溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機溶液，過濾并真空蒸發(fā)，提供灰白色膠狀物(1.22g)，該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇-880氨(40∶10∶1)洗脫，提供為米色固體的游離堿產(chǎn)物(0.785g)。
TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶甲醇∶880氨；40∶10∶1)＝Rf 0.36。
實施例1arel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽將實施例1(游離堿)(0.780g，1.25mmol)溶解于甲醇(3ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，用在乙醚(1M，2.5ml 2.5mmol)中的氯化氫處理并立即形成白色沉淀。將乙醚(40ml)加入該非勻相混合物中并在空氣中于20℃攪拌18小時。過濾白色固體，用乙醚(3×10ml)洗滌，真空干燥，得到為白色固體的標題化合物(0.84g)。m.p.141.2℃(分解)LC-MS m/z 626(MH+對C32H39N11O3)。
分析實測值C53.35％；H 6.35％；N 21.03％C32H39N11O3·2HCl·1.4H2O的計算值C53.10％；H6.10％；N21.28％。
實施例1brel-(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇硫酸鹽將實施例1(游離堿)(0.305g，0.49mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(3ml)并用30分鐘滴加含有硫酸(0.49ml)的甲基化工業(yè)酒精(2ml)處理，并立即形成白色沉淀。將甲基化工業(yè)酒精(1ml)加入該非勻相混合物中并于20℃攪拌24小時。過濾白色固體，用甲基化工業(yè)酒精(2ml)洗滌，從甲醇(60ml)、乙醇(10ml)和異丙醇(3ml)的混合物中重結晶，得到為白色結晶固體的標題化合物(0.263g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 626(MH+)實施例2(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡啶烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)將中間體9(0.050g，0.091mmol)、在正丁醇(0.5ml)中的3-氨基吡咯烷(0.040g，0.45mmol)于130℃加熱28小時。用甲醇(10ml)稀釋反應混合物。經(jīng)制備性HPLC(20-70％乙腈)純化，真空除去溶劑，得到棕色固體的標題化合物(0.034g)。TLC二氧化硅，(16％在二氯甲烷中的甲醇)Rf＝0.12；MS電噴射精確質(zhì)量測量值MN+在598.301184，對C30H36N11O3)的計算值＝598.300259實施例3(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。同時，使中間體7(0.012g，0.025mml)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，加入在異丙醇(0.25ml)中的甲醇鈉(0.001g，0.025mmol)及二甲基亞砜(3滴)。6小時后，于20℃加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。將這兩次試驗的反應混合物合并并采用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE濾筒(5ml濾筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)和丙酮(2×5ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的丙酮部分并與溶于二氯甲烷(1ml)中的殘留物進一步純化，施用于1SPE濾筒(1ml濾筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)和丙酮(2×1ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的丙酮部分提供為白色固體的標題化合物(0.008g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 673(MH+)實施例4(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽用1-甲基組胺二鹽酸鹽(6.50g，32.5mmol)處理氫氧化鈉(2.52g，63.0mmol)的甲醇(90ml)溶液，并于20℃攪拌15分鐘。真空使該溶液減少至1/4體積，用中間體11(2.26g，4.07mmol)處理，于20℃攪拌非勻相混合物30分鐘。通過氮氣流除去溶劑，留下殘留物，使之溶于二甲基亞砜(2.0ml)，然后于115℃加熱24小時，使之冷卻。將該混合物在二氯甲烷(300ml)和水(30ml)之間分配。用水(30ml)、稀氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機相，然后干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到橙色泡沫物。該物質(zhì)經(jīng)制備性h.p.l.c.純化(用0.1％乙酸酸化的17-38％乙腈/水梯度分布，Rt 12分鐘)得到米色固體。將其溶于水(75ml)、1，4-二氧六環(huán)(2.5ml)、用0.1％乙酸(50ml)酸化的乙腈和甲醇(20ml)的混合液中，并凍干得到米色固體。將該固體溶于二氯甲烷(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×30ml)和水(30ml)順序洗滌該溶液，然后干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮得到黃色泡沫物。將其溶于甲醇(15ml)、乙酸乙酯(20ml)和乙醚(20ml)中，然后用氯化氫(6.1ml在乙醚中的1M溶液)處理。然后用5分鐘分次加入乙醚(120ml)，于20℃攪拌非勻相混合物1小時。刮松燒瓶壁上生成的固體，再攪拌淤漿10分鐘。除去上清液，用乙醚(250ml)處理該固體，攪拌該混合物15分鐘，然后除去上清液。用乙醚(250ml)再次處理該固體，攪拌15分鐘，然后除去上清液。通過氮氣流吹干該固體，得到灰白色粉末的標題化合物(1.92g)。
分析實測值C46.5；H5.9；N23.9；C26H32N12O3·2.0HCl·2.5H2O·0.2 C4H10O的計算值C46.4；H6.0；N24.2％質(zhì)譜m/z 561(MH+對C26H32N12O3)。
實施例5(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇按照與實施例3相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)制備實施例5。真空蒸發(fā)溶劑后提供為白色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 547(MH+)實施例6(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙胺)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.038g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(3滴)，于120℃加熱該混合物16小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到固體標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.36分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實施例7(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實施例6相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)制備實施例7。經(jīng)凍干后提供固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.29分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 525(MH+)實施例8(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實施例6相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)制備實施例8。經(jīng)凍干后提供固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.37分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 591(MH+)實施例9(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實施例6相似的方法，用3，3-二甲基-丁胺(0.004g，0.025mmol)制備實施例9。經(jīng)凍干后提供固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 541(MH+)實施例10(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羥基-環(huán)戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽將在無水二甲亞砜(4ml)中的中間體12(2.00g，5.4mmol)和(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇[見WO94/17090；Ref.L.E.Overman和S.Sugai.J.Org.Chem.，1985，50，4157](3.74g，27.0mmol)于110℃攪拌64小時，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化。使殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中并施用于5SPE濾筒(每濾筒20ml)，用二氯甲烷(5×50ml)和乙腈(5×50ml)順序洗滌該濾筒，粗產(chǎn)物用甲醇(5×50ml)洗脫。真空濃縮合并的甲醇部分并進一步經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，提供不純物(1.00g)。將不純物經(jīng)制備性h.p.l.c.純化(14％乙腈在水中[乙酸調(diào)節(jié)]30分鐘，λ＝254)，經(jīng)凍干后得到白色泡沫物(502mg)。將其溶于水(50ml)并加入2N鹽酸水溶液(0.44ml)。將生成的溶液凍干得到為白色泡沫物的標題化合物(497mg)。
分析實測值C42.52％；H5.56％；N28.74％；C21H26N10O4·HCl·08H2O的計算值C42.25％；H5.55％；N28.98％。
分析h.p.l.c.(10-60％乙腈在水中，25分鐘[三氟乙酸調(diào)節(jié)])，Rt 9.59分鐘。
實施例11(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將在二甲亞砜(2ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.403g，9.3mmol)、中間體12(0.683g，1.86mmol)和碳酸氫鈉(0.393g，4.68mmol)的混合物于120℃攪拌48小時，然后冷卻，于75℃減壓除去溶劑。使殘留物溶于二氯甲烷(25ml)中并施用于2固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒，用二氯甲烷(25ml)和乙腈(25ml)順序洗滌該濾筒，粗產(chǎn)物用甲醇(3×25ml)洗脫。真空濃縮合并的甲醇部分，該粗品物經(jīng)硅膠制備性HPLC純化(22％乙腈在水中[乙酸調(diào)節(jié)]30分鐘，λ＝254)，真空除去溶劑提供為白色泡沫物的游離堿(379mg)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例11(其它的方法)將中間體26(1.21g)、L-苯丙氨醇(phenylalaninol)(1.09g)、二甲亞砜(3.0ml)和二異丙基乙胺(9.0ml)加入100-ml三頸園底燒瓶。于回流下加熱該混合物約23小時，然后真空濃縮。用水(20ml)和乙酸乙酯(25ml)處理生成的油狀物。分離各層，用乙酸乙酯(15ml)萃取水層三次。用鹽水(20ml)洗滌合并的有機層四次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮提供油狀的中間體級的標題產(chǎn)物。將該油狀物經(jīng)230-400目硅膠(42g)層析，用90∶10二氯甲烷/甲醇洗脫，得到為棕色固體的標題產(chǎn)物(1.33g，收率80％)TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇，然后1∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)rf＝0.45。
實施例11a(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽將實施例11(游離堿)(0.379g，0.79mmol)溶于水(50ml)中、加入2N鹽酸水溶液(0.39ml)。使生成的溶液凍干提供為白色泡沫物的標題化合物(0.368g)。
m.p.174.1℃(分解)分析實測值C46.35；H5.40；N25.58％；C21H26N10O4·1.00 HCl·1.2 H2O的計算值C46.66；H5.48；N25.91％。
質(zhì)譜m/z 483(MH+對C21H26N10O4)。
實施例11b(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇1-羥基-2-萘甲酸酯將實施例11(游離堿)(0.300g，0.62mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(3ml)，過濾除去任何不溶物并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌。使1-羥基-2-萘甲酸(0.117g，0.62mmol)溶于甲基化工業(yè)酒精(1.5ml)，過濾并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌/沖洗。合并兩份溶液，充分混合形成混濁的懸浮液。將該混合物于20℃靜置19小時，除去上清液并用甲基化工業(yè)酒精(3×1ml)洗滌，風干提供為灰白色粉狀結晶固體的標題化合物(0.296g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例11c(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇硫酸鹽將實施例11(游離堿)(0.325g，0.67mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(6ml)，并用30分鐘滴加含有硫酸(0.67ml)的甲基化工業(yè)酒精(4ml)處理。在氮氣下攪拌生成的混合物24小時，此后可觀察到混濁的懸浮液。使該混合物保持于4℃72小時，形成膠狀物。用刮勺刮下并放置30分鐘，形成白色結晶固體，加入甲基化工業(yè)酒精(5ml)，過濾除去白色固體。將濾液與殘留的膠狀物合并再攪拌30分鐘，真空減少體積形成白色固體，使其從冷卻的甲基化工業(yè)酒精中重結晶并與先前所獲部分合并得到為白色結晶固體的標題化合物(0.242g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例11d(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲磺酸酯用滴加甲磺酸(0.042g，0.62mmol)的甲基化工業(yè)酒精(3ml)溶液處理實施例11(游離堿)(0.300g，0.62mmol)在甲基化工業(yè)酒精(3ml)中的溶液。將形成的混濁溶液冷卻至約4℃16小時，然后除去上清液，并用甲基化工業(yè)酒精洗滌該固體兩次，過濾并減壓干燥，提供為白色固體的標題化合物(0.306g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.56分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例11e(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇馬來酸酯將實施例11(游離堿)(0.301g，0.62mmol)溶解于甲基化工業(yè)酒精(2.5ml)，過濾除去任何不溶物并用甲基化工業(yè)酒精(0.5ml)洗滌。將馬來酸(0.072g，0.62mmol)溶于甲基化工業(yè)酒精(1ml)，過濾并用甲基化工業(yè)酒精(0.2ml)洗滌/沖洗。合并兩種溶液，充分混合形成混濁的溶液。將該混合物于20℃靜置19小時，形成少量固體。將該混合物溫和地短暫加熱并20℃靜置4小時，過濾生成的結晶，用甲基化工業(yè)酒精(1×1ml，1×2ml)洗滌，風干得到為白色粉末結晶固體的標題化合物(0.290g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例11e(其它的方法)將實施例11(游離堿)(1.29g)和10％甲醇-乙醇(10ml)加入園底燒瓶中。溫熱該混合物并通過2號Whatman濾紙過濾。用10％甲醇-乙醇(2.1ml)洗滌濾紙，當混濁的濾液變清時，將另外的2ml 10％甲醇-乙醇加入到濾液中。向該溶液加入馬來酸溶液(311mg，在2ml 10％甲醇-乙醇中)。用合適的晶體接種該溶液，使其置于室溫3.5小時。過濾該混合物并用無水乙醇(3ml)洗滌濾餅。于60℃干燥該固體提供為白色結晶固體的標題產(chǎn)物(1.42g，收率89％)m.p.169.5℃；TLC(90∶10二氯甲烷/甲醇)rf＝0.45。
實施例12(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)將在無水二甲亞砜(0.1ml)中的中間體12(0.050g，0.14ml)和環(huán)戊胺(0.08ml，0.68mml)于120℃加熱7天。將另一份環(huán)戊胺(0.04ml，0.34mmol)與另外的二甲亞砜(2滴)和反應混合物于120℃再加熱24小時。用甲醇(3ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥。用乙醚研磨后得到為淡黃色固體的標題化合物(0.034g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.34分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 417(MH+)實施例13(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實施例12相似的方法，用4-氟代苯胺(0.06ml，0.68mmol)并于120℃加熱48小時制備實施例13。用甲醇(3ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供灰白色固體的標題化合物(0.049g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.74分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 443(MH+)實施例14(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯在氮氣下，將在無水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和2-(4-氨基苯乙基)胺(0.074g，0.68mmol)于120℃加熱48小時，用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到為黃色薄膜狀的標題化合物(0.032g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.21分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 468(MH+)實施例15(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯在氮氣下，將在無水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.030g，0.08mmol)和3-羥基酪胺(0.112g，0.82mmol)于115℃加熱24小時，用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到為棕色薄膜狀的標題化合物(0.043g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 485(MH+)實施例16(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例15相似的方法，用酪胺(0.112g，0.82mmol)制備實施例16。用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到為棕色薄膜狀的標題化合物(0.033g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.53分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)
實施例174-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺甲酸酯按照與實施例15相似的方法，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(0.163g，0.82mmol)制備實施例17。用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到為黃色薄膜狀的標題化合物(0.038g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 532(MH+)z實施例18(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例15相似的方法，用4-甲氧基苯乙胺(0.12ml，0.82mmol)制備實施例18。用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到為澄清無色薄膜狀的標題化合物(0.024g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 483(MH+)實施例19(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮氣下，將在無水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.030g，0.08mmol)和(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(aminonorbornane)(0.10ml，0.82mmol)于115℃加熱24小時。將反應混合物與得自在無水二甲亞砜(0.2ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(0.10ml，0.82mmol)的粗品反應產(chǎn)物合并。在氮氣下，于120℃加熱16小時，在氮氣下，將該混合物于115℃加熱96小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物。真空除去溶劑得到不純的產(chǎn)物，用制備性HPLC(10-60％乙腈)對其純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供白色固體的標題化合物(0.009g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.70分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 443(MH+)
實施例20(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮氣下，將在無水二甲亞砜(0.1ml)中的中間體12(0.050g，0.14mmol)和3，4-二甲氧基苯基乙胺(0.123g，0.68mmol)于120℃加熱24小時。用甲醇(3ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供黃色膠狀物的標題化合物(0.089g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.61分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 513(MH+)實施例21(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二鹽酸鹽將中間體10(0.849g，1.42mmol)溶于甲醇(4ml)、乙酸乙酯(20ml)中，并滴加乙醚氯化氫(1M；2.84ml)進行處理。加入乙醚(30ml)并攪拌該混合物0.75小時。將膠狀物溶于甲醇中，逐漸加入乙醚，同時攪拌直至該混合物變得渾濁，此后逐漸加入乙酸乙酯-乙醚(1∶1)產(chǎn)生另一膠狀物。將膠狀物溶于甲醇中，逐漸加入乙醚直至未有新的沉淀生成。將該混合物置于室溫下攪拌16小時。使該混合物靜置并棄去溶劑。用乙醚洗滌沉淀。向該淤漿吹入氮氣0.5小時。真空除去溶劑，得到乳白色固體的標題化合物(0.77g)。
LC-MS m/z 598(MH+對C30H35N11O3)TLC二氧化硅，(二氯甲烷∶乙醇∶880氨；100∶8∶1)Rf＝0.1實施例22(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)
在氮氣下，將在二甲亞砜(0.5ml)中的中間體9(0.040g，0.07mmol)和中間體24(0.050g，0.36mmol)于130℃加熱24小時。用甲醇(8ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-90％乙腈)純化。真空除去溶劑，使殘留物與甲醇共沸并真空干燥，提供淡黃色固體的標題化合物(0.033g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.76分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 649(MH+)實施例23(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃16小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的吡咯烷-3R-基胺(0.026g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(0.1ml)，于120℃加熱該混合物60小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到白色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 634(MH+)實施例24(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體17(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中。加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-戊胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃48小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(3-5滴)，于130℃加熱該混合物24小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到棕色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.59分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 515(MH+)實施例25(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃40小時制備實施例25。凍干后提供棕色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.20分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 514(MH+)實施例26(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小時，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃96小時制備實施例26。凍干后提供米色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.78分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 626(MH+)實施例27(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-甲基組胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例27。凍干后提供白色固體的標題化合物(0.006g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 623(MH+)實施例28(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例28。凍干后提供白色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實施例29(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例29。凍干后提供淡黃色固體的標題化合物(0.006g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 659(MH+)實施例30(2R，3R，4S，5R)-2-(6-芐基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-甲基組胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例30。凍干后提供為橙色膠狀物的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 533(MH+)實施例31(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例31。凍干后提供為黃色膠狀物的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 553(MH+)實施例32(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例32。凍干后提供為淺棕色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 577(MH+)實施例33(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)于100℃加熱16小時制備實施例33。凍干后提供為白色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.26分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 513(MH+)實施例34(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mol)于100℃加熱16小時制備實施例34。凍干后提供為乳白色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.40分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 547(MH+)實施例35(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例24相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時，及用反式-環(huán)己烷-1，4-二胺(根據(jù)國際專利申請WO94/17090所述方法制備)(0.029g，0.25mmol)于130℃加熱48小時制備實施例35。凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.38分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)實施例36(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.025mmol)于130℃加熱40小時制備實施例36。凍干后提供為乳白色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.03分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 537(MH+)實施例37(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將氨氣通入冷卻(冰浴)的四氫呋喃(10ml)1小時，加入中間體17(0.12g，0.25mmol)并將生成的溶液于20℃攪拌20小時。再向該溶液通入氨氣1.5小時，然后于20℃再攪拌18小時。再向該溶液通入氨氣1.5小時，然后于20℃再攪拌15小時。將反應混合物真空蒸發(fā)至干，留下白色固體，使其溶于二氯甲烷(2ml)和二甲亞砜(5ml)中。將等份的該溶液(0.7ml，0.025mmol)分散，通過蒸發(fā)溶劑濃縮，向殘留物中加入純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)。將該混合物于130℃加熱42小時，用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物，經(jīng)凍干后得到棕色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實施例38(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例37相似的方法，用2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.038g，0.025mmol)并于130℃加熱20小時制備實施例38。凍干后提供為黃色油狀物的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.44分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 499(MH+)實施例39(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例37相似的方法，用(±)-環(huán)氧-2-氨基降冰片烷(0.028g，0.025mmol)并于130℃加熱42小時制備實施例39。凍干后提供為乳白色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.57分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 429(MH+)實施例40(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將中間體20(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中。加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(3-5滴)，于130℃加熱該混合物12小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到淡棕色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.63分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 605(MH+)實施例41(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例40相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實施例41。凍干后提供為淡棕色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 539(MH+)實施例42(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將氨氣通入冷卻(冰浴)的四氫呋喃(5ml)1小時，加入中間體20(0.12g，0.25mmol)并將生成的溶液于20℃攪拌12小時。再向該溶液通入氨氣2小時，然后于20℃再攪拌12小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，留下白色固體，使其溶于二甲亞砜(4ml)中。將等份的該溶液(0.4ml，0.025mmol)加入密封的管制瓶(ReactivialTM)(1ml)，接著加入2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.045g，0.25mmol)。將該混合物于120℃加熱3天，用自動制備性HPLC純化粗制反應混合物，經(jīng)凍干后得到固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.92分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 527(MH+)實施例43(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)在氮氣下，將在二甲亞砜(0.5ml)中的中間體9(0.050g，0.09mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.052g，0.46mmol)于130℃加熱20.5小時。用甲醇(10ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供黃棕色固體的標題化合物(0.046g)質(zhì)譜m/z 626(MH+對C32H40N11O3)。
分析實測值C46.94％；H4.48％；N16.19％；C32H39N11O3·2.7C2HF3O2·1.0H2O的計算值C47.21％；H4.63％；N16.19％。
實施例44(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三(三氟乙酸酯)在氮氣下，將在二甲亞砜(0.5ml)中的中間體9(0.050g，0.09mmol)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.059g，0.46mmol)于130℃加熱13小時。用甲醇(10ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供淡黃色固體的標題化合物(0.053g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.52質(zhì)譜m/z 642(MH+對C32H40N11O4)。
實施例45(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氫-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮氣下，將中間體9(0.040g，0.07mmol)和四氫-3-噻吩胺-1，1-二氧化物(0.099g，0.73mmol)于130℃加熱20小時。用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化反應混合物。真空除去溶劑并真空干燥，提供淺棕色固體的標題化合物(0.052g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.54質(zhì)譜m/z 647(MH+對C30H35N10O5S)。
實施例46(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮氣下，將中間體9(0.050g，0.09mmol)和2-乙基氨基哌啶(0.117g，0.91mmol)于130℃加熱18小時。用甲醇(10ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，產(chǎn)生淡黃色泡沫狀的標題化合物(0.049g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.24質(zhì)譜m/z 640(MH+對C33H42N11O3)。
實施例47(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羥基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯在氮氣下，將中間體9(0.050g，0.09mmol)和2-氨基乙醇(0.056g，0.91mmol)于130℃加熱20小時。用甲醇(10ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，產(chǎn)生黃色固體的標題化合物(0.042g)TLC二氧化硅，(二氯甲烷、甲醇；5∶1)Rf＝0.50質(zhì)譜m/z 573(MH+對C28H33N10O4)。
實施例48(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-嗎啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)和在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，加入在異丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.039g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)并于120℃加熱該混合物4天。同時將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.006g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)和在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.002g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃12小時，此后加入在異丙醇(0.25ml)中的甲醇鈉(0.001g，0.025mmol)和二甲基亞砜(3滴)。6小時后，于20℃加入在異丙醇(0.50ml)中的4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.039g，0.30mmol)，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物懸浮于二甲基亞砜(6滴)，于120℃加熱該混合物4天。將這兩次試驗的反應混合物合并并采用固相萃取(SPE)層析(NH2氨基丙基Bondelute)濾筒純化，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中并施用于1SPE濾筒(5ml濾筒)，用二氯甲烷(5ml)、氯仿(5ml)、乙醚(5ml)、乙酸乙酯(2×5ml)、乙腈(2×5ml)、丙酮(2×5ml)和甲醇(2×5ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的甲醇部分并對溶于二氯甲烷(1ml)中的殘留物進-步純化，施用于1SPE濾筒(1ml濾筒)，用二氯甲烷(1ml)、氯仿(1ml)、乙醚(1ml)、乙酸乙酯(2×1ml)、乙腈(2×1ml)、丙酮(2×1ml)和甲醇(2×1ml)順序洗滌該濾筒。真空濃縮合并的甲醇部分提供為米色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 678(MH+)實施例49(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇按照與實施例48相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)制備實施例49。獲得為米色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.50分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)
實施例50(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二乙酸酯按照與實施例6相似的方法，用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.002g，0.025mmol)制備實施例50。經(jīng)凍干后獲得固體標題化合物(0.008g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.86分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 570(MH+)實施例51(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯于20℃將中間體7、3，3-二甲基丁胺(0.188g，0.4mmol)和二異丙基乙胺(0.051ml，0.4mmol)在異丙醇(12ml)中攪拌16小時。將等份的該反應液(0.75ml)加入在異丙醇(0.25ml)中的中間體27(0.034g，0.25mmol)中，在氮氣流下吹去溶劑，然后加入二甲基亞砜(0.25ml)，于120℃加熱該混合物16小時，用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.61分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 553(MH+)實施例52(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇乙酸酯按照與實施例51相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)制備實施例52。凍干后提供為固體的標題化合物(0.002g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.28分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 567(MH+)實施例53(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體12(0.050g，0.14mmol)、反式-1，4-二氨基環(huán)己烷(0.145g，1.4mmol))和二甲亞砜(0.2ml)于120℃加熱16小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)與甲醇(x3)共沸后提供淺棕色薄膜物的標題化合物(0.013g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.89分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 446(MH+)實施例54(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯將中間體12(0.030g，0.08mmol)和1-甲基組胺(0.101g，0.82mmol)在異丙醇(1.63ml)中混合，在氮氣流下除去溶劑。加入無水二甲基亞砜(0.2ml)，于115℃在氮氣下加熱24小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物。真空除去溶劑得到棕色薄膜物的標題化合物(0.013g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.06分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 457(MH+)實施例55(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實施例54相似的方法，用2-(吡啶-2-基氨基)-乙胺(0.112g，0.82mmol)制備實施例55。用自動制備性HPLC(10-40％乙腈)純化粗制反應混合物。真空除去溶劑并經(jīng)與甲醇共沸后得到棕色膠狀物的標題化合物(0.006g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實施例56(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例40相似的方法，用3，3-二甲基丁胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實施例56。凍干后提供為淡棕色固體的標題化合物(0.004g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.88分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 555(MH+)實施例57(2R，3S，4R，5R)-2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例40相似的方法，用2-苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實施例57，凍干后提供為淡棕色固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.81分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 575(MH+)實施例58(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例40相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實施例58。凍干后提供為淡棕色固體的標題化合物(0.013g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.72分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 561(MH+)實施例59(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例40相似的方法，用1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)和1-甲基組胺(0.031g，0.25mmol)制備實施例59。凍干后提供為淡棕色固體的標題化合物(0.001g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 541(MH+)實施例60(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮氣下，將在二甲亞砜(0.5ml)中的中間體8(0.030g，0.06mmol)和(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.100g，0.99mmol)于130℃加熱72小時。粗反應混合物用制備性HPLC(10-100％乙腈)純化。真空除去溶劑并真空干燥，提供棕色膠狀物的標題化合物(0.015g)LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.13分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 517(MH+)實施例61(2R，3R，4S，5R)-2-[6-芐氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用芐胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于130℃加熱40小時制備實施例61。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.005g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.24分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 573(MH+)實施例62(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時，及用吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于130℃加熱40小時制備實施例62。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝2.28分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 552(MH+)實施例63
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃加熱40小時制備實施例63。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實施例64(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時，及純吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于130℃加熱14小時制備實施例64。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。質(zhì)譜m/z 566(MH+對C26H35N11O4)。
實施例65(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用1-乙基-丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加熱60小時制備實施例65。凍干后提供為棕黃色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 578(MH+)實施例66
(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃加熱60小時制備實施例65。凍干后提供為棕黃色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 578(MH+)實施例67(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時制備實施例67。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.47分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 530(MH+)實施例68(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于130℃14小時制備實施例68。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.001g)。質(zhì)譜m/z 544(MH+對C25H41N11O3)。
實施例69(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例69。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.64分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 594(MH+)實施例70(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，0.025mmol)和1-乙基丙胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于130℃14小時制備實施例70。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.52分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 546(MH+)實施例71(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例71。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.08分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 551(MH+)實施例72(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.025mmol)于120℃60小時制備實施例72。凍干后提供為淡黃色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實施例73(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用2-環(huán)己基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用吡咯烷-3S-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例73。凍干后提供為白色固體的標題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.79分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實施例74(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例74。凍干后提供為白色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 522(MH+)實施例75(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-2-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mol)于120℃60小時制備實施例75。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.09分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 612(MH+)實施例76(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小時，及用吡咯烷-3R-基胺(0.021g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例76。凍干后提供為白色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.86分鐘；LC/MS系統(tǒng)Am/z 634(MH+)實施例77(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol))于21℃20小時，及用1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.044g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例77。凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.17分鐘；LC/MS系統(tǒng)Am/z 724(MH+)實施例78(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)于21℃20小時，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例78。凍干后提供為黃棕色膠狀物的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 552(MH+)實施例79(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用苯基乙胺(O.003g，O.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(O.038g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例79。凍干后提供為淡黃色固體的標題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.34分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 587(MH+)實施例80(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例23相似的方法，用中間體20(O.012g，O.025mmol)和環(huán)戊胺(O.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用2-哌啶子基乙胺(0.032g，O.25mmol)于130℃14小時制備實施例80。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.71分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 540([M-1]H+)實施例81(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用中間體20(0.012g，O.025mmol)和環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于21℃20小時，及用1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時制備實施例81。凍干后提供為棕色泡沫物的標題化合物(0.002g)。質(zhì)譜m/z 528(MH+對C24H37N11O3)。
實施例82N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍雙(三氟乙酸酯)在氮氣下，將實施例83(0.050g，0.09mmol)、吡唑甲脒鹽酸鹽(0.043g，0.30mmol)和咪唑(0.022g，0.32mmol)在無水甲醇(3ml)中于50℃加熱24小時。將反應混合物用制備性HPLC(15-65％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，用乙醚研磨得到白色固體的標題化合物(0.070g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.80分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 614(MH+)實施例83(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇將中間體8(0.200g，0.32mmol)和乙二胺(0.422ml，6.40mmol)在二甲亞砜(1.0ml)于120℃加熱24小時。將反應混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相，用水(70ml)洗滌合并的有機相，經(jīng)干燥(硫酸鎂)并真空除去溶劑，提供黃棕色固體的標題化合物(0.060g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.98分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 570(MH+)實施例84(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(三氟乙酸酯)在氮氣下，將中間體8(0.050g，0.08mmol)和吡咯烷-3S-基胺(0.068g，0.80mmol)在無水二甲亞砜(0.2ml)加熱并于120℃攪拌24小時。用甲醇(3ml)稀釋反應混合物并用制備性HPLC(20-75％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，得到米色玻璃狀固體的標題化合物(0.060g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.97分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 598(MH+)實施例85(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例23相似的方法，用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.003g，0.025mmol)于21℃20小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于120℃60小時制備實施例85。凍干后提供為淡黃色固體的標題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.51分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 596(MH+)實施例86(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羥甲基-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯將中間體12(0.050g，0.14mmol)和中間體29(0.112g，0.82mmol)在二甲亞砜(0.2ml)中于120℃加熱24小時。粗制反應混合物用經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用在二氯甲烷中的50％甲醇洗脫，提供棕色薄膜物不純產(chǎn)物。將不純產(chǎn)物溶于甲醇(3ml)中，經(jīng)制備性HPLC(10-60％乙腈)純化。真空除去溶劑并使殘留物與甲醇(x3)共沸，得到為白色固體的標題化合物(0.037g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 469(MH+)實施例87(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃14小時制備實施例87。真空除去溶劑后提供為棕色泡沫物的標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 502(MH+)實施例88(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于130℃24小時制備實施例88。真空除去溶劑后提供為固體的標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.83分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 489(MH+)實施例89(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031g，0.25mmol)于130℃24小時制備實施例89。真空除去溶劑后提供為固體的標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.66分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 510(MH+)實施例90(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用胺10(0.029g，0.25mmol)于130℃24小時制備實施例90。真空除去溶劑后提供為固體的標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.42分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 502(MH+)實施例91(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用3-戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于130℃24小時制備實施例91。真空除去溶劑后提供為固體的標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.48分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 518(MH+)實施例92(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)于20℃48小時，及用反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于130℃24小時制備實施例92。真空除去溶劑后提供固體標題化合物。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.40分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 501(MH+)實施例93(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例93。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.012mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.69分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 612(MH+)實施例94(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的ReactivialTM)20℃48小時，及用純吡咯烷-3R-基胺(0.022g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例94。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.002mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.73分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 584(MH+)實施例95(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例95。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.46分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 649(MH+)實施例96(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用(R，R)-氨基環(huán)戊-2-醇(0.025g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例96。經(jīng)凍干后提供為米色固體的標題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.32分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 599(MH+)實施例97(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用純2-(2-氨基乙基)吡啶(0.030g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例97。經(jīng)凍干后提供為乳白色固體的標題化合物(0.007mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.96分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 620(MH+)實施例98(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.033g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例98。經(jīng)凍干后提供為米色固體的標題化合物(0.005mg)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝3.70分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 628(MH+)實施例99(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例24相似的方法，使用裝有2，2-二苯基乙胺(0.005g，0.025mmol)的密封的管制瓶(ReactivialTM)于20℃48小時，及用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.026g，0.25mmol)于100℃90小時制備實施例99。經(jīng)凍干后提供為白色固體的標題化合物(0.001mg)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.54分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 601(MH+)實施例100(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯將中間體7(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃16小時，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留物懸浮于二甲基亞砜(0.15ml)中并轉(zhuǎn)移至于密封的管制瓶(ReactivialTM)中，加入純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)并于90℃加熱該反應混合物36小時。在氮氣流下，于50℃加熱反應混合物4小時除去揮發(fā)物，用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到白色固體的標題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.62分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 662(MH+)實施例101(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例100相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)制備實施例101。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.27分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 514(MH+)實施例102(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇二甲酸酯按照與實施例100相似的方法，用苯基乙胺(0.003g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實施例102。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.59分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 564(MH+)實施例103(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)
按照與實施例100相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實施例103。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.006g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 594(MH+)實施例104(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例100相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和和2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)制備實施例104。凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.004g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.44分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 528(MH+)實施例105(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)在密封的管制瓶(ReactivialTM)中將中間體17(0.012g，0.025mmol)溶于異丙醇(0.25ml)中，加入含有二異丙基乙胺(0.003g，0.025mmol)的異丙醇(0.25ml)，接著加入在異丙醇(0.25ml)中的3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)。將該混合物置于20℃20小時，在氮氣流下吹去溶劑。將殘留的膠狀物溶于二甲基亞砜(3滴)中，加入純反式1，4-二氨基環(huán)己烷(0.029g，0.25mmol)并于130℃加熱72小時。用自動制備性HPLC純化粗制反應產(chǎn)物，經(jīng)凍干后得到為米色固體的標題化合物(0.004g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.69分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 648 (MH+)實施例106(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例105相似的方法，用3-碘代芐胺.(0.006g，0.025mmol)和純2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃加熱48小時制備實施例106。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標題化合物(0.003g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.81分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 662(MH+)實施例107(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例105相似的方法，用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.004g，0.025mmol)和純2-哌啶子基乙胺(0.032g，0.25mmol)于100℃48小時制備實施例107。經(jīng)凍干后提供黃色固體的標題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.50分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 580(MH+)實施例108(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例105相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時制備實施例108。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標題化合物(0.002g)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.76分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 648(MH+)實施例109(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例105相似的方法，用3-碘代芐胺(0.006g，0.025mmol)和純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小時制備實施例109。經(jīng)凍干后提供白色固體的標題化合物(0.001g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.65分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 685(MH+)實施例110(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-雙-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基-]5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇甲酸酯按照與實施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和純(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.038g，0.25mmol)于100℃24小時制備實施例110。經(jīng)凍干后提供乳白色固體的標題化合物(0.008g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.07分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 603(MH+)實施例111(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例105相似的方法，用2-哌啶子基乙胺(0.004g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時制備實施例111。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.45分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 566(MH+)實施例112(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇雙(甲酸酯)按照與實施例105相似的方法，用環(huán)戊胺(0.002g，0.025mmol)和純1-(2-乙胺)-吡咯烷(0.029g，0.25mmol)于100℃48小時制備實施例112。經(jīng)凍干后提供為黃色固體的標題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝3.43分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 501(MH+)
實施例113(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯將在N，N-二異丙基乙胺(2ml)中的中間體8(0.124g，0.19mmol)、4-氨基四氫吡喃1(0.089g，0.88mmol)、二甲亞砜(0.4ml)于90℃16小時，然后于125℃加熱120小時。真空除去溶劑。粗品物質(zhì)經(jīng)制備性HPLC(10-100％乙腈，22分鐘)純化。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)凍干后得到為棕色固體的標題化合物(0.019g)。LC/MS系統(tǒng)ARt＝4.27分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 613(MH+)1根據(jù)Johnston，Thomas P.；McCaler，George S.；Opliger，Pamela S.；Laster，W.Russell；Montgomery，John A.，J.Med.Chem.，1971，14，600-14的方法可以制備。
實施例114(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實施例113相似的方法，使用4-氨基四氫吡喃1(0.102g，0.87mmol)于90℃16小時，然后于125℃120小時制備實施例114。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.020g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.55分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 629(MH+)1根據(jù)Subramanian，Pullachipatti K，；Ramalingam，Kondareddiar；Satyamurthy，Nagichettiar；Berlin，K.Darrell.J.Org.Chem.，1981，46，4376-83的方法可以制備。
實施例115(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇三氟乙酸酯按照與實施例113相似的方法，使用1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃4-基胺1(0.131g，0.88mmol)于90℃16小時，然后于125℃120小時制備實施例115。經(jīng)凍干后提供為棕色固體的標題化合物(0.021g)。LC/MS系統(tǒng)A Rt＝4.17分鐘；LC/MS系統(tǒng)A m/z 661(MH+)1根據(jù)Barkenbus，C.和Wuellner，J.A..，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866-69的方法可以制備。
生物學數(shù)據(jù)(A)對抗受體亞型的興奮劑活性在篩選(1)(對抗受體亞型的興奮劑活性)中對實施例1-115的化合物進行了測定，結果如下<
生物學數(shù)據(jù)為所有測試的變體的均值表中給出的值為NECA的值的比率的EC50值。
通過合適的酸經(jīng)處理(如層析或其它)可由游離堿制備變體(當不同于實施例中所述的那些變體時)。
(B)致敏豚鼠中抗原誘導的肺嗜酸性細胞的聚集在篩選(2)(豚鼠的肺嗜酸性細胞聚集)中對實施例1a和11a的化合物進行了測定，結果如下
表中給出的值為測定為氣流濃度μl/L的EC50值。
縮略語TMS 三甲基硅烷基TFA 三氟乙酸DMF N，N-二甲基甲酰胺NECA N-乙基甲酰胺腺苷DMAP 4-二甲基氨基吡啶TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游離基TMSOTf 三甲基硅烷基三氟甲基磺酰酯DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯BSA 雙三甲基硅烷基乙酸胺DCM 氯甲烷DAST 乙基氨基三氟化硫Ph 苯基CDl 羰基二咪唑NSAID非甾體抗炎藥
權利要求
1.式I化合物及其鹽和溶劑化物
其中R1和R2獨立表示選自以下的基團(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) 芳基2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個和多個-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)C1-6烷基-；(xiii) 下式的基團
或其中一個亞甲基碳原子與X連接的這樣的基團，或者如果此兩種情況存在時，該基團被甲基取代；(xiv) C1-6烷基-OH；(xv) C1-8鹵代烷基；(xvi) 下式的基團
和(xvii) 芳基；R3表示甲基、乙基或異丙基；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；R6表示OH、NH2或鹵素；R7表示氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基；X表示NR7、O、S、SO或SO2；p表示0或1；a和b獨立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-5；c、d和e獨立表示0-3的整數(shù)，前提是c+d+e是2-3。
2.權利要求1的式I化合物，其中R1和R2獨立表示(i)C3-8環(huán)烷基-；(ii) 氫；(iii) 芳基2CHCH2-；(iv) C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(v)C1-8烷基-；(vi) 芳基C1-6烷基-；(vii) R4R5N-C1-6烷基-；(viii) C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ix) 芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(x)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(xi) 由一個和多個-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基；(xii) H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-；(xiii) 下式的基團
(xiv) 下式的基團
和(xv)芳基；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷基、芳基或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；R6表示OH或NH2；X表示NR7或SO2；及a和b獨立表示0-4的整數(shù)，前提是a+b是3-4。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、芳基C1-6烷基-、C1-8烷基-、芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-、C3-8環(huán)烷基-、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、R4R5N-C1-6烷基-、氫、四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氫-1.λ(lamda).6-硫代吡喃-4-基。
4.權利要求3的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-、PhCH2-、(CH3)3C(CH2)-、PhCH2CH2-、芳基CH2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、Et2CH-、(環(huán)己基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、(嗎啉-1-基)(CH2)2-或氫。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2表示R4R5N-C1-6烷基-、芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C1-6烷基-OH、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、C3-8環(huán)烷基、H2NC(＝NH)NHC1-6烷基-、由一個和多個-(CH2)pR6基團獨立取代的C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基-CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基-或吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，其中環(huán)氮任選由C1-6烷基或芳基C1-6烷基取代，或四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-4-基或1，1-二氧-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基。
6.權利要求5的化合物，其中R2表示芳基、(嗎啉-1-基)(CH2)2-、(吡咯烷-1-基)(CH2)2-、降冰片基、(環(huán)己基)(CH2)2-、NH2(CH2)2-、PhCH2CH(CH2OH)-、環(huán)戊基、-(CH2)2OH-、吡咯烷-3-基-、2-羥基-環(huán)苯基、Me2CHCH(CH2OH)-、四氫-1，1-二氧-噻吩-3-基、N-芐基-吡咯烷-3-基、4-氨基-環(huán)己基、(吡啶-2-基)NH(CH2)2-、H2NC(＝NH)NH(CH2)2-、芳基(CH2)2-、(3-CH2OH苯基(CH2)、(2-CH2OH)苯基(CH2)或(哌啶-1-基)(CH2)2-。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R3表示乙基。
8.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；或其任何一種的鹽或溶劑化物。
9.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2R-羥基-環(huán)戊-1R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
10.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
11.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇鹽酸鹽。
12.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇馬來酸鹽。
13.式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[-6-(2，2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(4-氟代-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-氨基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-[2-(3，4-二羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；4-(2-{6-氨基-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)并[2.2.1]庚-2-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙氨基]-6-(2，2-二苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3-碘代-芐氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2 R，3R，4S，5R)-2-{6-芐基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，SR)-2-[6-環(huán)戊基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-環(huán)戊基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1，1-二氧代-四氫-1.λ.6-噻吩-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-羥基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-嗎啉-4-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-6-苯基乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-氨基-2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-5-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基}-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-芐氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-(1-乙基-丙氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3，3-二甲基-丁氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-芐氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2-環(huán)己基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯乙氨基-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-苯基乙氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；N-2-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9-[5R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-3R，4S-二羥基-四氫-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(2-氨基-乙氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3S-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(2-羥甲基-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1-乙基-丙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3 R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2R-羥基-(R)-環(huán)戊氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基-丙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-環(huán)戊氨基-嘌呤-9-基]-5-(2乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-苯基乙氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3S，4R，5R)-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(反式-4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(3-碘代-芐氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-6-(3-碘代-芐氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[2，6-雙-(1 S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-環(huán)戊基氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(四氫-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-(1，1-二氧代-六氫-1.λ.6-硫代吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇；或其任何一種的鹽或溶劑化物。
14.含有權利要求1-13中任一項定義的式(I)化合物與一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
15.權利要求1-13中任一項定義的式(I)化合物用作藥物。
16.權利要求1-13中任一項定義的式(I)化合物在用于治療炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物生產(chǎn)中的用途。
17.治療或預防炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括給予病人有效量的權利要求1-13中任一項定義的式(I)化合物。
18.式II化合物或其保護的衍生物
其中Hal表示鹵素及R1如權利要求1中所定義。
19.權利要求18的化合物，其中Hal表示氯。
20.權利要求18的化合物，其中Hal表示氟。
21.權利要求18-20中任一項的化合物，其中R1表示氫。
22.式III化合物或其保護的衍生物
其中R2和R3如權利要求1中所定義。
23.式IIIA化合物或其保護的衍生物
其中R3如權利要求1中所定義及Hal表示鹵素。
24.式IV化合物或其保護的衍生物
其中Hal和Hal2獨立表示鹵素和R3如權利要求1中所定義。
25.權利要求24的化合物，其中Hal和Hal2表示氯。
26.式V化合物或其保護的衍生物
其中R3如權利要求1中所定義，及L為離去基團。
27.權利要求26的式Va化合物
其中R3如權利要求1中所定義。
28.權利要求26的式(VI)化合物
其中alk表示C1-6烷基，特別是甲基及R3如權利要求1中所定義。
29.權利要求18-28中任一項的化合物，其中R3表示乙基。
30.式(VII1)化合物或其保護的衍生物
其中L表示離去基團。
31.權利要求30的式(VII1a)化合物
其中alk表示C1-6烷基，特別是甲基。
32.制備權利要求1-13中任一項的式I化合物的方法，其包括(a)使相應的式II化合物或其保護的衍生物
其中Hal表示鹵素及R1和R3如權利要求1中所定義，與式R2NH2或其保護的衍生物反應，其中R2如權利要求1中所定義；(b)通過還原式(III)化合物或其保護的衍生物
制備式(I)化合物其中R1表示氫；或(c)使保護的式(I)化合物去保護；且需要或必要時，將式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其另一種鹽。
33.權利要求32的方法，其中Hal表示氟。
34.權利要求32的方法，其中Hal表示氯。
35.制備式II化合物或其保護的衍生物的方法，其包括使式V化合物或其保護的衍生物
其中R3如權利要求1中所定義及L為離去基團，與式VIII化合物反應
其中R1如權利要求1中所定義及Hal表示鹵素，任選接著進行去保護或去保護和再保護反應。
36.權利要求35的方法，其中Hal表示氟。
37.權利要求35或36的方法，其中R1表示氫。
38.權利要求35-37中任一項的方法，其中L表示乙酰氧基而式V化合物的兩個羥基各自作為乙酰酯保護。
39.權利要求35-38中任一項的方法進一步包括通過任何已知的方法使式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的步驟。
40.權利要求32-39中任一項的方法，其中R3表示乙基。
41.權利要求39中任一項的方法，其中所述式I化合物是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑化物。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明提供新的式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07H7/06GK1246124SQ97181854
公開日2000年3月1日 申請日期1997年12月22日 優(yōu)先權日1996年12月24日
發(fā)明者B·考克斯, S·E·基林, D·G·艾倫, A·J·雷德格拉維, M·D·巴克, H·霍布斯, T·D·羅珀四世, J·V·格登 申請人:葛蘭素集團有限公司