專利名稱：15-脫氧精胍啉同型物及其制備方法與醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，其結(jié)構(gòu)與15-脫氧精胍啉有關(guān)。本發(fā)明還涉及到這些化合物的制備方法和它們的醫(yī)療用途，特別是作為免疫抑制劑的用途。
我們知道，15-脫氧精胍啉(DSG)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是 國際社會通常把它叫做“胍精免疫抑制劑”(Gusperimus)，在免疫抑制方面具有價值的活性。許多出版物都談到這種活性特別在紐約科學(xué)院年鑒(Vol 685，p 123-201)中以“免疫調(diào)節(jié)藥物”為題有一系列的有關(guān)文章。
不過，15-脫氧精胍啉沒有令人滿意的化學(xué)穩(wěn)定性，人們曾試圖獲得更加穩(wěn)定的化合物，譬如(i)用各種α-或ω-氨基酸來取代15-脫氧精胍啉的α-羥基甘氨酸基團(tuán)，(ii)通過改變中心鏈環(huán)的結(jié)構(gòu)，(iii)或改變含有胍功能團(tuán)的部分鏈環(huán)來達(dá)此目的。這些改進(jìn)方法在EP-A-0 181 592，EP-A-0 105 193和FR-A-2 698 628中都有描述。
對羥基甘氨酸基團(tuán)改性的方法主要在J.Antibiot.38886-898和J.Antibiot.411629-1643作了介紹。根據(jù)這些文章，改性后的結(jié)構(gòu)沒有一個可以獲得比DSG更高的活性。同樣，對亞精胺進(jìn)行改性的方法主要發(fā)表在J.Antibiot.401303-1315，大多數(shù)情況下是損失活性，而且亞胺的鏈接似乎對獲得活性化合物是必不可少的。
然而，我們最近發(fā)現(xiàn)一些與DSG結(jié)構(gòu)類似、但不包含羥基—甘氨酸鏈和亞精胺鏈的化合物，反而在免疫抑制方面具有活性，而且活性可以高于DSG的活性。
本發(fā)明提供了一些新型化合物，其總的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為15-脫氧精胍啉，它具有化學(xué)穩(wěn)定性，比用已有技術(shù)方法制備出來的產(chǎn)品的活性高，特別在免疫抑制方面。
按本發(fā)明制備的化合物與已有技術(shù)方法制備的產(chǎn)品的主要區(qū)別是對分子的中心部分做了重大改性，變成氨基甲酸酯類的基團(tuán)。此外，與已有技術(shù)方法制備出來的所有15-脫氧精胍啉產(chǎn)品相比，本發(fā)明制備出來的化合物含有氨基醇類基團(tuán)而不含有亞精胺類的聚胺鏈。
本發(fā)明制備的化合物是選自總類，含有(i)如下結(jié)構(gòu)式的化合物 式中A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，R代表一個氫原子或一個甲基，*C表示當(dāng)R不是一個氫原子時，它是一個不對稱碳原子，其構(gòu)型可以是不確定的(R，S)或確定的(R)。(ii)上述化合物的添加鹽類。
根據(jù)本發(fā)明，還有一種制備化學(xué)式I化合物及其添加鹽的方法，該方法包括對以下化學(xué)式的化合物除去保護(hù)作用 式中A代表-NH-CO-基或-CO-NH-基，R代表一個氫原子或甲基，*C表示當(dāng)R不是一個氫原子時，它是(R，S)或(R)構(gòu)型的一個不對稱碳原子，取代基R1中至少有一個代表氨基的保護(hù)基，其余取代基則代表一個氫原子，用已知的反應(yīng)方法處理，以獲得受氨基保護(hù)基R1保護(hù)的胺基團(tuán)的除去保護(hù)作用，并用一個氫原子取代所有氨基—保護(hù)基R1基團(tuán)。
人們可以使用從化學(xué)式I化合物中選擇的物質(zhì)、它們的無毒添加鹽和它們的混合物，獲得一種在臨床上用于治療或預(yù)防免疫紊亂或虐疾的藥物，或作為藥物試劑使用。
我們這里所指的“添加鹽”是化學(xué)式I的化合物與無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)獲得的酸式添加鹽。用于成鹽作用的優(yōu)選無機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸。優(yōu)選的有機(jī)酸是富馬酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、檸檬酸和三氟醋酸。
如同化學(xué)式I所指出，本發(fā)明化合物中有一個用*C標(biāo)記的碳，當(dāng)R不是氫原子時，則是不對稱碳原子。當(dāng)R不是氫原子時，本發(fā)明化學(xué)式I的化合物還包括消旋化合物和對映異構(gòu)體，根據(jù)Cahn，Ingold和Prelog描述的確定結(jié)構(gòu)的規(guī)則，消旋化合物中的*C是(R，S)構(gòu)型，對映異構(gòu)體的*C是(R)構(gòu)型。當(dāng)R是氫原子時，用*C標(biāo)示的碳原子是不對稱的。
實(shí)際上，在化學(xué)式I含有不對稱碳原子*C的化合物中，優(yōu)選的化合物是其中的碳具有R構(gòu)型。
化學(xué)式I的化合物可按已知方法根據(jù)經(jīng)典的反應(yīng)機(jī)理而得到，特別是采用可獲得氨基甲酸酯類基團(tuán)的反應(yīng)方法獲得。
如前所述，本發(fā)明提出的化學(xué)式1的化合物的制備方法，包括化學(xué)式II的化合物的除去保護(hù)作用。實(shí)際上，在反應(yīng)中將被氫原子取代的一個或多個R1基團(tuán)，都是已知類型的氫基保護(hù)基團(tuán)，特別在多肽化學(xué)中用于臨時封閉沒有全部被取代的“胺”功能團(tuán)。
在適合這一目的的基團(tuán)中，人們可以使用(a)含氧羰基類基團(tuán)，譬如烷氧基羰基或芐氧基羰基Boct-丁氧基羰基(或1，1-二甲基乙氧基羰基)Fmoc9-芴基甲氧基羰基Z 芐氧基羰基(或苯基甲氧基羰基)Z(p-C1)4-氯芐氧基羰基Z(p-OMe)4-甲氧基芐氧基羰基(b)芐類基團(tuán)，譬如苯甲基基團(tuán)(Bn)。
在這些氨基保護(hù)基團(tuán)中，本發(fā)明優(yōu)選的是Boc基團(tuán)。
化學(xué)式I的化合物或其添加鹽的制備方法包括如下步驟(i)對如下化學(xué)式的化合物除去保護(hù)作用
式中R代表一個氫原子或一個甲基，A代表一個-CO-NH-或-NH-CO-基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是不確定結(jié)構(gòu)(R，S)或確定結(jié)構(gòu)(R)的一個不對稱碳原子，至少一個R1取代基為氧羰基或芐基類的一個氨基保護(hù)基團(tuán)，而其它R1取代基，如果有的話，則為一個氫原子。用適合氨基保護(hù)基團(tuán)性質(zhì)的方法處理，譬如當(dāng)這個氨基保護(hù)基團(tuán)是烷氧基羰基類基團(tuán)時，可用三氟醋酸等強(qiáng)酸處理，如是芐基時，則可采用鈀催化劑進(jìn)行催化加氫作用，獲得化學(xué)式I或添加鹽的化合物；如果需要，(ii)按步驟(i)由自由堿或添加鹽獲得其它添加鹽。在步驟(ii)中，由一種添加鹽可獲得其它添加鹽，既可以從自由堿形式的化學(xué)式I的化合物出發(fā)，也可以在過量酸存在下通過反離子交換獲得。
為了制備化學(xué)式II的化合物，我們可以從如下各種方法中選擇(a)技術(shù)方案A包括如下步驟(i)對下列化學(xué)式中的醇進(jìn)行凝縮 式中R代表一個氫原子或一個甲基，R1代表一個象Boc基團(tuán)的氨基保護(hù)基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，用氯甲酸鹽或?qū)ΨQ碳酸鹽，譬如4-硝基苯的氯甲酸鹽，在惰性溶劑中加入三乙胺一類的堿，并且置于常溫下(15-25攝氏度)進(jìn)行凝縮。(ii)然后將步驟(i)獲得的化合物與下列化學(xué)式中的胺反應(yīng) 式中R1代表一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基，即在惰性溶劑中和25至50攝氏度的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，獲得下列化學(xué)式的化合物 式中A代表一個-NH-CO-基團(tuán)，R代表一個氫原子或一個甲基，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，R1代表一個氨基保護(hù)基團(tuán)，例如Boc基團(tuán)(b)方案B包括以下步驟(i)將以下化學(xué)式中的酸
式中R2表示一個氨基保護(hù)基，如芐氧基羰基，與如下化學(xué)式的二苯基磷?；锓磻?yīng)， 即在四氫呋喃一類的溶劑中加入三乙胺一類的堿，在常溫下進(jìn)行反應(yīng)，可獲得如下結(jié)構(gòu)的中間化合物 (ii)將上述步驟獲得的化合物VII按所謂的庫爾提斯(Curtius)反應(yīng)方法進(jìn)行重排，同時將所獲得的異氰酸鹽與如下化學(xué)式的醇反應(yīng) 式中R代表一個氫原子或一個甲基，R1表示與前面的R2基團(tuán)不同的一個氨基保護(hù)基團(tuán)，譬如Boc基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子。即在甲苯一類溶劑中，在80-140攝氏度的溫度下反應(yīng)5-50小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 式中R，R1，R2和*C的含義與前面相同。
(iii)將獲得的化合物VII除去保護(hù)，用氫原子取代氨基保護(hù)基R2的方法作特殊處理，譬如R2是芐基氧羰基，用鈀催化劑進(jìn)行催化加氫作用，獲得如下化學(xué)式的化合物 式中R，R1和*C的含義與前面相同。
(iv)將步驟(iii)獲得的化學(xué)式IX的化合物與氨基亞氨基甲烷磺酸在甲醇類溶劑中，在常溫下(15-25攝氏度)反應(yīng)8-50小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 式中R和*C保留與前面相同的定義，
A表示-CO-NH-基，R1代表一個氨基保護(hù)基譬如Boc基，胍基團(tuán)帶有的兩個R1基各自代表一個氫原子時例外。
(iv′)作為步驟(iv)一個技術(shù)方案，可將化學(xué)式IX的化合物與如下化學(xué)式的化合物反應(yīng)， 式中R1代表一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基。即在四氫呋喃類溶劑中，在一種堿例如三乙胺存在下，在常溫下進(jìn)行反應(yīng)8-100小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 式中A代表-CO-NH-，R表示一個氫原子或甲基，R1表示一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是(R，S)或(R)構(gòu)型的一個不對稱碳原子。
可以通過下述方法獲得如下化學(xué)式的化合物 式中R代表一個甲基，*C表示一個(R，S)或(R)構(gòu)型的碳原子，R1表示一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基團(tuán)，(a)通過4-氨基丁醇與如下化學(xué)式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中R1表示一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基團(tuán)，可獲得如下化學(xué)式的化合物 然后在自由胺基團(tuán)上引入一個氨基保護(hù)基，譬如假定R1代表Boc基，使用t-丁基碳酸氫鈉(Boc20)，可獲得化學(xué)式III的化合物，或者(b)如下化學(xué)式的鹵化物X-(CH2)4-O-R3式中X代表鹵素，譬如一個碘原子或一個溴原子，及R3代表一個羥基保護(hù)基，特別是三苯甲自游基，與如下化學(xué)式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中R1代表一個氨基保護(hù)基，譬如Boc基，可獲得以下化學(xué)式的化合物 然后對這一產(chǎn)物進(jìn)行選擇性地除去保護(hù)作用，可獲得如下化學(xué)式的化合物 并在這個化合物上引入氨基保護(hù)基團(tuán)R1，辦法是使用t-丁基碳酸氫鈉(如果R1代表Boc基的話)進(jìn)行反應(yīng)，可獲得所希望的化學(xué)式III的化合物。
化學(xué)式III中的化合物，其中R是一個甲基，R1是Boc基，都是新的化合物，這是本發(fā)明的內(nèi)容之一。
化學(xué)式V的化合物
式中R2代表一個氨基保護(hù)基，特別是Z基(芐氧基羰基)，可以由如下化學(xué)式的化合物制得 即經(jīng)過以下連續(xù)反應(yīng)獲得(a)與氰化物反應(yīng)可獲得如下化學(xué)式的化合物 (b)與氫氧化鈉溶液反應(yīng)得到酸 (c)在加氫催化劑的參與下與氫原子反應(yīng)獲得胺 (d)最后，與引入氨保護(hù)基(譬如苯基氯甲酸鹽)的試劑反應(yīng)，獲得所希望的化學(xué)式V的化合物，式中R2代表一個芐氧基羰基(Z)。
通過閱讀下面的例子和藥物試驗(yàn)結(jié)果，并與已有技術(shù)產(chǎn)品的結(jié)果進(jìn)行比較，可以更好地了解本發(fā)明。在這些例子中所用術(shù)語是化學(xué)文摘(Chemical Abstracts)采用的術(shù)語，譬如“t-丁基…oate”類型的酯將用“…oique酸，1，1-二甲基乙酯”的形式描述。
在實(shí)驗(yàn)部分，制備與中間體相關(guān)，例子與本發(fā)明的產(chǎn)品相關(guān)。
當(dāng)化合物的化學(xué)式中含有一個不對稱碳原子，如果沒有特殊說明或標(biāo)明(R，S)時，則是為兩種對映異構(gòu)體(i.e.消旋化合物)的等分子混合物。當(dāng)這些化合物用符號(R)或(S)表示并在取代基的后面標(biāo)明取代位的話，則表示帶有這種取代基的碳分別是結(jié)構(gòu)(R)或結(jié)構(gòu)(S)，符合Cahn，Ingold和Prelog規(guī)則。
核磁共振信號的圖譜特征有質(zhì)子(1H)和同位素碳13(13C)指出了四甲基硅烷信號與化學(xué)位移的關(guān)系，信號形狀(s代表單線態(tài)，d代表雙線態(tài)，t代表三線態(tài)，q代表四線態(tài)，m代表多線態(tài)，s1代表寬峰信號)以及與信號有關(guān)的質(zhì)子數(shù)目。舉例來說，RMN1H的光譜是在300MHz下獲得的。制備方法I3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]-12，15-二氧代-16-氧雜-2，4，11，14，21，25-六氮二十六碳烷-2-烯二酸，二(1，1-二甲基乙基)酯。
將1克(2.89×10-3摩爾)的[3-[[(1，1-二甲基-乙氧基)羰基]氨基]丙基](4-羥基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基-乙基酯溶解在20毫升的四氫呋喃(THF)中，加入0.45克三乙胺(4.5×10-3摩爾)，然后再加入0.58克(2.89×10-3摩爾)4-硝基苯氯甲酸鹽溶于5毫升THF中的溶液。反應(yīng)混合物在常溫下攪拌15小時，然后加入1.2克(2.89×10-3摩爾)的13-氨基-3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧代-2，4，11-三氮十三碳烷-2-烯酸，1，1-二甲基乙基酯溶于6毫升THF中的溶液，將反應(yīng)混合物在40C溫度下攪動5小時。反應(yīng)物在減壓下濃縮后，使用甲基環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(7/3；v/v)和純醋酸乙酯洗淋液，將剩余物用中壓色譜柱在硅膠上提純?？色@得透明油狀態(tài)的1克產(chǎn)物(產(chǎn)率＝44％)。RMN1H(CDCl3)1，3-1，9(m，50H)；3，05-3.55(m，10H)；3，85(d，2H)；4，10(t，2H)；4，7-5，3(sl，1H)；5，4-5，6(sl，1H)；6，0-6，2(sl，1H)；8，3-8，5(sl，1H)；11，5(s，1H)。例I[4-[(3-氨基丙基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-[(氨基亞氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺，三(三氟醋酸)。
從制備I獲得的化合物中取1克的混合物(1.27×10-3摩爾)，放入10毫升二氯甲烷和10毫升三氟醋酸中，在常溫下攪動15小時。在減壓條件下將溶劑去除，然后使用乙醇/水/三氟醋酸混合洗脫液(2/7.5/0.5；v/v)，將剩余物用中等壓力色譜法在RP18型(粒度5-20μm)的接枝硅膠上純化。將純物質(zhì)的組分在減壓下濃縮，再溶解于水中變成溶液，然后凍干。便可獲得0.78克半透明白色非晶態(tài)固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝84％)。RMN1H(DMSO d6)1，2-1，55(m，8H)；1，6-1，75(m，4H)；1，8-1，95(m，2H)；2，8-3，1(m，10H)；3，55(d，2H)；3，95(t，2H)；6，7-7，4(m，4H)；7，55(t，1H)；7，75-8，00(m，4H)；8，5-8，65(m，3H).RMN13C(D2O-dioxanne h8)23，05；24，55；26，15；26，20；26，30；28，55；28，95；31，05；37，35；39，95；41，88；45，24；48，18；65，71；158，0；159，0；178，5例I乙[4-(3-氨丙基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-氮-[6-[(氨基-亞氨基甲基)氨基]己基]乙酰胺，三(氫氯化物)。
從例1化合物中取3.5克溶液(4.8×10-3摩爾)放入7毫升的無水乙醇中，在零度溫度下將10毫升1.3M的氯化氫溶液滴入乙醇中。加完后繼續(xù)攪動30分鐘，然后將獲得的沉淀物過濾。用無水乙醇清洗固體，然后在35-40℃的溫度下真空干燥。便可獲得濕度測定法的白色粉末狀物質(zhì)1.72克(產(chǎn)率＝72％)。F＝107.5℃制備方法II[3-[[4[三(苯基)-甲氧基]丁基](苯甲基)-氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
取3.77克(13.5×10-3摩爾)的[3-(苯基甲基氨基)-1-(R)-甲基丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯放入270毫升的丁醇中，然后加入12克(27.1×10-3摩爾)的1-碘代-4-[三(苯基)-甲氧基]丁烷和3.74克(27.1×10-3摩爾)的碳酸鉀。反應(yīng)混合物在95-100攝氏度攪動48小時。冷卻后，將反應(yīng)物過濾，然后在減壓下濃縮。剩余物再用二氯甲烷并用水清洗。在減壓下使有機(jī)相濃縮以后，用己烷/乙酯醋酸(80/20，v/v)洗脫液用色譜法在硅膠上提純。便可獲得6克的油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝75％)。[α]24D＝-0.22°(c＝1.8；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)1，02(d，3H)；1，40(s，9H)，1，59(m，6H)；2，38(m，3H)；2，55(m，1H)；3，0(sl，2H)；3，40(d，1H)；3，6(d，2H)；5，70(s，1H)；7，21-7，43(m，20H)制備方法III[3-[[4-羥基-丁基]氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(氫氯化物)。
取制備方法II獲得的化合物4.94克(8.33×10-3摩爾)放入230毫升95度的乙醇[i.e.接近于乙醇/水(95/95v/v)的混合物]中，然后加入4.37毫升4.3N的HCl在95°乙醇中的溶液和1克含5％鈀的碳催化劑。在大氣壓下和常溫下將混合物氫化40小時。通過過濾將催化劑去除，并將濾液在減壓下濃縮。用氯仿/甲醇(9/1；v/v)混合物為洗脫液在色譜法硅膠上提純，獲得2.09克的產(chǎn)物。用乙醚清洗后，可獲得1.6克白色結(jié)晶固體純凈物質(zhì)(產(chǎn)率＝64.8％)。F＝135℃[α]22＝-7.6(c＝1；CHCl3)。制備方法IV[3-[(4-羥基-丁基)(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-1-(R)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
從制備方法III獲得的化合物中取1.54克混合物(5.18×10-3摩爾)，8毫升二噁烷和0.77克的碳酸鈉溶液(7.26×10-3摩爾)放入5.7毫升水中。將這一混合物冷卻至5攝氏度，然后在3毫升二噁烷中加入1.13克(5.18×10-3摩爾)的二-叔-丁基碳酸氫鈉(Boc20)溶液，讓反應(yīng)混合物攪動15小時。加入10毫升水后，用醋酸乙酯提取，在減壓下濃縮有機(jī)相。使用己烷/醋酸乙酯(50/50；v/v)混合物為洗脫液在色譜法硅膠上提純，獲得1.82克無色粘稠油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝97％)。[α]22D＝+4，25°(c＝2；CHCl3).RMN1H(CDCl3)0，87(d，3H)；1，44-1，46(2s，18H)；1，50-1，70(m，6H)；3，20(m，4H)；3，67(t，3H)；4，41-4，56(2sl，1H)。制備方法V[3-[N-[4-[(4-硝基苯氧基)羰氧基]-丁基]-N-[1，1-二甲基-7氧基羰基]-氨基]-1-(R)-甲基丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
取制備方法IV獲得的化合物2.73克(7.57×10-3摩爾)，放入到55毫升甲苯和0.62毫升的吡啶(7.7×10-3摩爾)中，再加入1.6克(7.7×10-3摩爾)的4-硝基苯的氯甲酸鹽。讓這一反應(yīng)混合物攪動3小時，然后通過過濾將形成的鹽去除。濾液在減壓下濃縮，并使用二氯甲烷/醋酸乙酯(90/10；v/v)混合物為洗脫劑在色譜法硅膠上提純，獲得3.1克的物質(zhì)(產(chǎn)率＝78％)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，44(s，9H)；1，46(s，9H)；1，5-1，8(m，6H)；3，24(m，4H)；3，63(m，1H)；4，30(t，2H)；7，39(d，2H)；8，28(d，2H)。制備方法VI3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-24-(R)-甲基-12，15-二氧-16-氧雜-2，4，11，14，21，25-六氮-二十六碳-2-烯二酸，雙(1，1-二甲基乙基)酯。
從制備方法V獲得的化合物中取2.8克(5.33×10-3摩爾)物質(zhì)放入300毫升的THF中，然后加入將0.85毫升(6.1×10-3摩爾)三乙胺和再加入2.54克(6.1×10-3摩爾)的13-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧代-2，4，11，-三氮十三碳(烷)-2-烯酸，1，1-二甲基乙酯溶于50毫升的THF中，在常溫下攪動4小時，然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮。用己烷/醋酸乙酯(30/70，然后10/90，v/v)混合洗脫液將剩余固體利用色譜法在硅膠上提純，可獲得3.85克淡黃色固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝90.2％)。[α]20D＝+0，4°(c＝2；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，3-1，70(m，50H)；3，25(m，6H)；3，39(q，2H)；3，63(m，1H)；3，83(d，2H)；4，14(t，2H)；4，6(sl，1H)；5，60(sl，1H)；6，13(sl，1H)；8，31(s，1H)；11，50(s，1H)。
例2[4-[(3-(R)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-(氨基亞氨基甲基氨基)己基]乙酰胺，三(三氟醋酸)。
從制備方法VI獲得的化合物中取3.7克(4.6×10-3摩爾)放在玻璃瓶中冷卻至零攝氏度，加入37毫升的三氟醋酸。在5-10攝氏度攪動15小時，然后在減壓中濃縮。用水/乙腈/三氟醋酸(70/15/151；v/v)作為洗脫劑用色譜法將粗產(chǎn)物在RP18型硅膠上提純，可獲得3.1克濕度測定法白色固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝92％)。[α]24D＝+0，89°(c＝2；CH3OH)。RMN1H(DMSOd6)1，18(d，3H)；1，26(m，4H)；1，41(m，4H)；1，61(m，4H)；1，75(m，1H)；1，91(m，1H)；2，85-3，20(m，8H)；3，28(m，1H)；3，54(d，2H)；3，96(sl，2H)；7，25(t，1H)；7，64(s，1H)；7，86(t，1H)；7，98(s，3H)；8，62(s，2H)。RMN13C(D2O＋dioxanne)17，93；22，98；26，06；26，14；26，23；28，49；28，91；31，13；39，89；41，79；44，31；44，52；46，01；48，08；65，60；157，44；159，38；172，64。例2乙[4-[(3-(R)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰氨基]-N-[6-(氨基亞氨基甲基氨基)己基]乙酰氨，三(鹽酸化物)。
取例子2獲得的化合物200毫克(0.27×10-3摩爾)溶于0.5毫升的乙醇中，再加入0.235毫升HCl在乙醇中的10.4N溶液。在常溫下攪動15分鐘，然后加入2毫升的二異丙醚。用傾析法分離出沉淀物，并用二異丙醚沖洗，然后再溶入3毫升的水中，最后凍干?？色@得117毫克非晶態(tài)白色固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝85％)。[α]22，5D＝+1，45°(c＝2；CH3OH)。RMN1H(DMSO d6)1，21 ( d，3H)，1，26(m，4H)；1，42(m，4H)；1，64(m，4H)；1，88(m，1H)；2，04(m，1H)；2，89-3，10(m，8H)；3，35-3，70(m，3H)；3，97(sl，2H)，7，32(t，1H)；7，80(t，1H)；7，92(t，1H)；8，24(s，3H)，9，16(s，2H)制備方法VII[3-[N-[4-羥基-丁基]氨基]-1-(R，S)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯先將6.2克(23.25×10-3摩爾)的[1-(R，S)-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧]丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯溶解于40毫升1，2-二甲氧基乙烷中，然后將4.14克(46.5×10-3摩爾)的4-氨基丁醇滴溶于10毫升1，2-二甲氧基乙烷中。讓反應(yīng)混合物回流18小時，然后在減壓下濃縮。再將粗制品用醋酸乙酯/乙醇/33％的氨水(6/3/0.1；v/v)混合物作為淋洗劑在色譜法硅膠上提純?？色@得2.5克油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝41.5％)。RMN1H(CDCl3)1，14(d，3H)；1，44(s，9H)；1，5-1，8(m，6H)；2，64(m，4H)；3，58(t，2H)；3，71(m，1H)；4，50(d，1H)。制備方法VIII[3-[N-[4-羥基-丁基]-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-1-(R，S)-甲基丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯與制備方法IV類似，從制備方法VII獲得的化合物出發(fā)，可獲得所需要的物質(zhì)，產(chǎn)率達(dá)70％。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，44-1，46(2s，18H)；1，5-1，7(m，6H)；3，20(m，4H)；3，67(t，3H)；4，39-4，56(2sl，1H)。制備方法IX3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-24-(R，S)-甲基-12，15-二氧-16-氧代-2，4，11，14，21，25-六氮-二十六碳(烷)-2-烯二酸，雙(1，1-二甲基乙基)酯從制備方法VIII獲得的化合物中取1.8克的物質(zhì)(5×10-3摩爾)溶解到36毫升的THF中，然后加入1.1克(7.8×10-3摩爾)的三乙胺和1.10克(5.45×10-3摩爾)的4-硝基苯基氯甲酸鹽。讓反應(yīng)物攪動15小時，然后加入2.1克(5.06×10-3摩爾)的13-氨基3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-12-氧代-2，4，11-三氮十三碳(烷)-2-烯二酸，1，1-二甲基乙酯溶解于30毫升的THF中，攪動18小時。反應(yīng)形成的固體用過濾法去除，然后將溶液在減壓下濃縮，剩余物用甲基環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(50/50，然后20/80；v/v)作為淋洗劑在色譜法硅膠上提純。便可獲得0.97克油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝24.2％)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，20-1，80(m，50H)；3，26(m，6H)；3，39(q，2H)；3，62(m，1H)；3，83(d，2H)；4，12(m，2H)；4，60(sl，1H)；5，60(sl，1H)；6，13(sl，1H)；8，30(t，1H)；11，49(s，1H)。例3[4-[(3-(R，S)-氨基-丁基)氨基]-丁氧基羰基氨基]-N-[6-(氨基亞氨基甲基氨基)己基]乙酰胺，三(三氟醋酸)。
從制備方法IX獲得的化合物中取0.95克(1.18×10-3摩爾)的物質(zhì)溶解到10毫升的二氯代甲烷中，然后加入10毫升的三氟醋酸。在常溫下攪動24小時后，將反應(yīng)物在減壓下濃縮，剩余物用乙腈/水/三氟醋酸混合物(15/80/5；v/v)作為淋洗劑在色譜法RP18接枝硅膠上純化。將純組分凍干后，可獲得580毫克白色固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝66％)。RMN1H(DMSO d6)1，18(d，3H)；1，26(m，4H)；1，41(m，4H)；1，61(m，4H)；1，74(m，1H)；1，91(m，1H)；2，85-3，10(m，8H)；3，28(m，1H)；3，54(d，2H)；3，96(t，2H)；7，23(t，1H)；7，58(t，1H)；7，84(t，1H)；7，93(s，3H)；8，56(m，2H)RMN13C(D2O＋dioxanne h8)18，02；23，09；26，17；26，22；26，30；28，58；29，00；31，24；40，00；41，88；44，40；44，63；46，10；48，19；65，72；157，55；159，55；172，82。制備方法XN-(6-氰己酰)甘氨酸，乙酯。
將23.73克(84.7×10-3摩爾)的N-(6-溴己酰)甘氨酸乙酯溶解在200毫升的乙醇中，加入6.5克(0.1摩爾)的氰化鉀粉末。讓反應(yīng)混合物回流并攪動15小時。在減壓下將混合物濃縮后，再用二氯甲烷處理剩余物，用氯化鈉水溶液清洗有機(jī)相。在減壓下將有機(jī)相干燥和濃縮。便可獲得19克的產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。RMN1H(CDCl3)1，29(t，3H)；1，45-1，55(m，2H)；1，6-1，8(m，4H)；1，27(t，2H)；2，36(t，2H)；4，03(d，2H)；4，22(q，2H)；5，35-6，05(sl，1H)。制備方法XIN-(6-氰己酰)甘氨酸從制備方法X獲得的化合物中取19克物質(zhì)(84×10-3摩爾)，120毫升的1，2-二甲氧基乙烷和120毫升1M氫氧化鈉溶液，將混合物在常溫下攪動15分鐘。然后加入100毫升的水和200毫升二氯甲烷，在冰浴中冷卻酸化至PH＝1。液相物用二氯甲烷多次提取，合并的有機(jī)相在減壓下干燥和濃縮?？色@得10.2克帶氣孔黃色油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝61％)。RMN1H(CDCl3)1，45-1，55(m，2H)；1，6-1，8(m，4H)；2，3(t，2H)；2，36(t，2H)；4，08(d，2H)；6，15-6，25(sl，1H)。制備方法XIIN-(7-氨基-庚酰)甘氨酸(鈉鹽)將8.2克(41.4×10-3摩爾)的N-(6-氰己酰)甘氨酸溶解在100毫升的乙醇中，加入60毫升的1M氫氧化鈉和800毫克的阮內(nèi)(Raney)鎳。讓混合物在氫氣中、常溫下和3.5×105巴壓力下攪動8小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入20毫升的1M氯氫酸，并在減壓下濃縮，可獲得10.2克白色糊狀固體，含有所期待的氯化鈉，不需要純化直接用于下一步驟。RMN1H(DMSOd6)1，15-1，6(m，8H)；2，08(t，2H)；2，56(t，2H)；3，32(d，2H)；7，1-7，25(sl，1H)。制備方法XIIIN-[7[(苯基甲氧基羰基)氨基]庚酰]甘氨酸從制備方法XII獲得的化合物中取2克物質(zhì)溶解在50毫升水和50毫升乙醇混合物中，加入1.06克(10-2摩爾)的碳酸鈉鹽和2.34克(19.8×10-3摩爾)的芐基氯甲酸鹽。在常溫下攪動15小時后，用1M氯氫酸處理使反應(yīng)物質(zhì)的PH＝1，然后用二氯甲烷提取。在減壓下將有機(jī)相干燥和濃縮。用醋酸乙酯/乙醇/氨水(6/3/0.5，v/v)混合物作為洗脫劑在色譜法硅膠上提純。便可獲得1.3克糊狀固體物質(zhì)。RMN1H(DMSOd6)1，2-1，6(m，8H)；2，09(t，2H)；2，98(td，2H)；3，64(d，2H)；5，01(s，2H)；7，25(t，1H)；7，3-7，4(m，5H)；7，94(t，1H)制備方法XIV19-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-9，13-二氧-14-氧代-2，10，12，19，23-五氮-二十四碳(烷)烯二酸，1-(苯基甲基)24-(1，1-二甲基乙基)酯從制備方法XIII獲得的酸中取0.5克的酸(1.49×10-3摩爾)溶解在25毫升的THF中，加入0.18克(1.8×10-3摩爾)的三乙胺并將混合物冷卻到零攝氏度；然后將0.46克(1.67×10-3摩爾)的二苯基磷?；锏稳?毫升的THF中，并在常溫下攪動45分鐘。在減壓下去除溶劑，將剩余物放入2毫升的甲苯中，加入0.18克的(1.8×10-3摩爾)的三乙胺和1.04克(3×10-3摩爾)的[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙基](4-羥基丁基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。讓反應(yīng)混合物回流20小時并在減壓下濃縮。用甲基環(huán)己烷/醋酸乙酯(8/2/至1/9，v/v)的混合物作為洗脫劑在色譜法硅膠上純化。便可獲得0.4克白色固體物質(zhì)(產(chǎn)率＝39.6％)。F＝115℃RMN1H(CDCl3)1，2-1，7(m，32H)；2，15(t，2H)；3，05-3，3(m，8H)；4，05(t，2H)；4，5(t，2H)；4，7-4，9(sl，1H)；5，08(s，2H)；5，7-5，9(sl，1H)；6，4-6，6(sl，1H)；7，3-7，4(m，6H)。制備方法XV22-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1-二甲基乙酯從制備方法XIV獲得的化合物中取0.33克(0.48×103摩爾)物質(zhì)放入15毫升乙醇中，加入30毫克5％的鈀碳催化劑，在大氣壓和常溫下催化加氫5小時。用過濾將催化劑去除，在減壓下去除溶劑，獲得0.26克油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝99％)。RMN1H(CDCl3)1，2-1，75(m，32H)；2，2(t，2H)；2，8(t，2H)；2，85-3，3(m，8H)；4，07(t，2H)；4，53(t，2H)；4，7-5，4(sl，1H)；5，7-6，1(sl，1H)；6，4-7，1(sl，1H)制備方法XVI3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-21-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-11，15-三氧-16-氧代-2，4，12，14，21，25-六氮-二十六碳-2-烯二酸，雙(1，1-二甲基乙基)酯從制備方法XV獲得的化合物中取0.26克(0.477×10-3摩爾)物質(zhì)、0.276克(0.95×103摩爾)的[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基](甲硫基)亞甲基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和200微升的三乙胺加入到12毫升的THF中，讓反應(yīng)物質(zhì)在常溫下攪動4天。在減壓下將溶劑蒸發(fā)；用甲基環(huán)己烷/醋酸乙酯/(7/3/至2/8，v/v)混合物作為淋洗劑在色譜法硅膠柱上純化。便可獲得0.10克油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝26.7％)。RMN1H(CDCl3)1，0-1，8(m，50H)；2，16(t，2H)；3，05-3，3(m，6H)；3，4(td，2H)；4，07(t，2H)；4，55(t，2H)；5，2-5，3(sl，1H)；5，7-5，8(sl，1H)；6，45-6，55(sl，1H)；8，3(t，1H)；11，5(s，1H)。例47-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-N-[[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁氧基]羰基氨基甲基]庚酰胺，三(三氟醋酸)從制備方法XVI獲得的化合物出發(fā)，用與例子3類似的方法，可獲得產(chǎn)率54％的期待物質(zhì)。RMN1H(DMSOd6) 1，2-1，35(m，4H)，1，4-1，7(m，8H)；1，8-1，95(m，2H)；2，06(t，2H)；2，8-3，1(m，8H)；3，96(t，2H)；4，32(t，2H)；6，85-7，4(sl，3H)；7，55-7，7(m，2H)；7，8-8，0(m，4H)；8，33(t，1H)；8，55-8，7(m，2H)。制備方法XVII19-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-22-(R)-甲基-9，13-二氧-14-氧代-2，10，12，19，23-五氮-二十四碳(烷)烯二酸，1-(苯基甲基)24-(1，1-二甲基乙基)酯使用制備方法XIV類似的方法，從制備方法XIII獲得的酸和制備方法IV獲得的醇出發(fā)，可獲得產(chǎn)率46％的非晶態(tài)固體物質(zhì)。[α]24D＝-2，2°(c＝1，06；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，2-1，7(m，32H)；2，15(t，2H)；3，05-3，35(m，6H)；3，55-3，7(m，1H)；4，05(t，2H)；4，55(t，2H)；4，8-4，9(sl，1H)；5，09(s，2H)；5，1-5，2(sl，1H)；5，7-5，9(sl，1H)；6，45-6，6(sl，1H)；7，3-7，4(m，5H)。制備方法XVIII22-氨基-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-(R)-甲基-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1-二甲基乙基酯使用制備方法XV類似的方法，從制備方法XVII獲得的化合物出發(fā)，可獲得產(chǎn)率99％的油狀物質(zhì)。[α]20D＝-2，1°(c＝1；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，2-1，7(m，32H)；2，19(t，2H)；2，77(t，2H)；2，85-3，3(m，6H)；3，55-3，7(m，1H)；4，07(t，2H)；4，52(t，2H)；5，7-6，3(sl，2H)；6，8-7，0(sl，1H)。制備方法XIX22-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3(R)-甲基-12，16-二氧-11-氧代-2，6，13，15-四氮-二十二烷酸，1，1，-二甲基乙基酯從制備方法XVIII獲得的化合物中取0.4克(0.716×10-3摩爾)物質(zhì)放入10毫升的甲醇中，加入0.186克(1.5×10-3摩爾)的氨基亞氨基甲烷磺酸，在常溫下將反應(yīng)混合物攪動3天。在減壓下去除溶劑，用醋酸乙酯/乙醇/氨水(6/3/0.1，然后6/3/1，v/v)混合物作為洗脫劑在色譜法硅膠柱上提純。便可獲得0.37克油狀物質(zhì)(產(chǎn)率＝86％)。[α]22D＝-1°(c＝0，89；CHCl3)。RMN1H(CDCl3)1，15(d，3H)；1，2-1，7(m，32H)；2，2(t，2H)；2，9-3，3(m，6H)；3，5-3，75(m，1H)；4，05(t，2H)；4，52(t，2H)；5，4-5，7(sl，2H)；6，3-6，5(sl，1H)；7，05-7，3(sl，4H)；7，8-8，0(sl，1H)。例57-[(氨基亞氨基)氨基]-N-[[4-[(3(R)-氨基丁基)氨基]丁氧基]羰基氨基甲基]庚酰氨，三(三氯醋酸)。
使用例3類似的方法，從制備方法XIX獲得的化合物出發(fā)，可獲得產(chǎn)率42％的非晶態(tài)物質(zhì)。[α]23D＝+1，2°(c＝1；CH3OH)。RMN1H(DMSOd6)1，18(d，3H)；1，2-1，35(m，4H)；1，4-1，55(m，4H)；1，55-1，7(m，4H)；1，7-1，85(m，1H)；1，85-2，0(m，1H)；2，05(t，2H)；2，85-3，1(m，6H)；3，2-3，35 (m，1H)；3，96(t，2H)，4，32(t，2H)；6，8-7，5(sl，3H)；7，60(t，1H)；7，68(t，1H)；7，95(s，4H)；8，35(t，1H)；8，5-8，7(m，2H)。RMN13C(D2O+dioxanne h8)18，0；23，06；25，79；26，12；26，25；28，45；28，50；31，22；36，27；41，86；44，61；46，08；46，55；48，17；65，48；157，52；159，06；178，36。
本發(fā)明物質(zhì)的免疫抑制活性已通過移植物對宿主反應(yīng)測試得到證明。B6D2F1雄性老鼠(C57B1/6與DBA/2雜交第一代)腹膜內(nèi)注射環(huán)磷酰胺后出現(xiàn)了免疫抑制。三天后(試驗(yàn)天數(shù)用J0…表示)，它們接受靜脈注射C57B1/6老鼠4×10的組織細(xì)胞。對動物進(jìn)行分組試驗(yàn)，每組至少8只，J1-J5和J7-J10每天作腹膜注射一次。對照組只接受媒介物。死亡情況跟蹤至J60。試驗(yàn)結(jié)果按持續(xù)天數(shù)和用藥量的平均值列出表I，根據(jù)Logrank測試方法證明表中的數(shù)值是具有說服力的(概率低于或等于5％)。作為比較，我們還在表I列出了使用過去的藥物(A)15-脫氧精胍啉[為三(氫氯化物)形式]和(B)類似于EP-A-0 600 762的例子16的化合物取得的結(jié)果。藥物B ，3HCl從這項(xiàng)比較中可以看出本發(fā)明藥物比過去已有的藥物具有更好的活性，或者說只需要更小的劑量就可獲得同樣的活性。
本發(fā)明的產(chǎn)物作為免疫抑制治療或預(yù)防藥物在醫(yī)療中是有益的，尤其是預(yù)防血管或非血管異源和外源器官排斥、移植物對宿主的反應(yīng)，治療遺傳或獲得性自身免疫疾病(譬如浸散性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎)和關(guān)節(jié)炎一類的慢性炎癥疾病，以及由于免疫失調(diào)為起因的各種疾病。
本發(fā)明產(chǎn)物還可以配合細(xì)胞毒素抗腫瘤藥物使用以消除其副作用，同時還可以配合生物技術(shù)產(chǎn)品(特別是細(xì)胞分裂重組、單克隆或多克隆抗體)使用，以減少病人產(chǎn)生的保護(hù)性抗體。
本發(fā)明產(chǎn)物可用于寄生蟲病、特別是虐疾的治療。
本發(fā)明產(chǎn)物可供口服、注射(肌肉或靜脈)、局部(局部使用的藥膏，眼藥水)、皮層、直腸(栓劑或吸入療法)使用。
本發(fā)明還可作為藥物學(xué)(特別是自身免疫疾病方面)的試劑。
附表權(quán)利要求
1.一種15-脫氧精胍啉族類同型化合物，其特征是從以下總類中選擇，總類包括(i)如下化學(xué)式的化合物 (I)其中A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，R代表一個氫原子或一個CH3(甲基)，*C表示當(dāng)R不是一個氫原子時，它是一個(R，S)構(gòu)型或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，及(ii)上述化合物的添加鹽類。
2.一種如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R代表一個甲基，不對稱碳原子*C屬于(R)構(gòu)型。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I的化合物及其添加鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟(i)對以下化學(xué)式的化合物除去保護(hù)作用 式中R代表一個氫原子或一個甲基，A代表一個-CO-NH-或-NH-CO-基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)構(gòu)型或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，至少一個取代基R1為含氧羰基或芐基類氨基保護(hù)基團(tuán)，而其它取代基R1如果有的話，則為一個氫原子，用適合氨基保護(hù)基團(tuán)性質(zhì)的方法處理，可得到一種化學(xué)式1的化合物，為自由堿或其一種添加鹽形式，如有必要；(ii)可從步驟(i)獲得的自由堿或從獲得的添加鹽獲得其它添加鹽。
4.一種如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于還包括選用的如下各步驟(a)技術(shù)方案A包括如下步驟(i)凝縮下列化學(xué)式中的醇 (III)式中R代表一個氫原子或一個甲基，R1代表一個氨基保護(hù)基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，則是(R，S)或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，凝縮是用一種氯甲酸鹽或一種對稱碳酸鹽，在堿存在下，在惰性溶劑和常溫下(15-25攝氏度)進(jìn)行，以及(ii)將步驟(i)獲得的化合物與下列化學(xué)式中的胺反應(yīng) 式中R1代表一個氨基保護(hù)基，即在惰性溶劑中和25至50℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，獲得下列化學(xué)式的化合物 (II)式中A代表一個-NH-CO-基團(tuán)，R代表一個氫原子或一個甲基，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的一個不對稱碳原子，R1代表一個氨基保護(hù)基團(tuán)；以及(b)技術(shù)方案B包括以下步驟(i)使以下化學(xué)式中的酸反應(yīng) 式中R2表示一個氨基保護(hù)基，與如下化學(xué)式的二苯基磷?；锓磻?yīng) 即在堿存在下，在溶劑中，在常溫下進(jìn)行反應(yīng)，可獲得如下化學(xué) (ii)將上述步驟獲得的化合物VII用大家熟知的庫爾提斯反應(yīng)方法進(jìn)行重排，同時將所獲得的異氰酸鹽與如下化學(xué)式的醇反應(yīng) 式中R代表一個氫原子或一個甲基，R1表示與前面的R2基團(tuán)不同的一個氨基保護(hù)基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的一個不對稱碳原子，即在溶劑中和80-140℃的溫度下反應(yīng)5-50小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 (VIII)式中R，R1，R2和*C的含義與前面相同，(iii)將前面獲得的化合物VIII用一個氫原子取代氨基保護(hù)基R2的特殊處理方法解除保護(hù)，獲得如下化學(xué)式的化合物 (IX)式中R，R1和*C的含義與前面相同。(iv)將步驟(iii)獲得的結(jié)構(gòu)式IX化合物與氨基亞氨基甲烷磺酸在一種溶劑中，在常溫下(15-25C)反應(yīng)8-50小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 式中R和*C保留與前面相同的含義，A表示-CO-NH-基，R1代表一個氨基保護(hù)基，胍功能團(tuán)帶有兩個基團(tuán)R1各自代表一個氫原子因而例外，或者(iv′)作為上述步驟(iv)的變換方案，將化學(xué)式IX的化合物與如下化學(xué)式的化合物反應(yīng) 式中R1代表一個氨基保護(hù)基，即在一種惰性溶劑譬如四氫呋喃中，在堿存在下，在常溫下(15-25攝氏度)反應(yīng)8-100小時，可獲得如下化學(xué)式的化合物 式中A代表-CO-NH-基，R表示一個氫原子或甲基，R1表示一個氨基保護(hù)基，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)或(R)構(gòu)型的一個不對稱碳原子。
5.一種如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I的化合物制備中所用的中間化合物，其特征在于它是選自如下化學(xué)通式中的化合物 式中R代表一個氫原子或一個甲基，A代表一個-CO-NH-或-NH-CO-基團(tuán)，*C表示當(dāng)R不是氫原子時，是一個(R，S)構(gòu)型或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子，至少一個取代基R1為氧羰基或芐基類的一個氨基保護(hù)基團(tuán)，而其它R1取代基，如果有的話，則代表一個氫原子。
6.一種如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I的化合物制備中所用的中間化合物，其特征在于它具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 式中R代表一個甲基，R1表示一個氨基保護(hù)基，*C代表一個(R，s)構(gòu)型或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子。
7.一種如權(quán)利要求1所述化學(xué)式I的化合物和它們的非毒性添加鹽類，其特征在于用作免疫抑制物質(zhì)的用途，可獲得用于治療免疫紊亂的藥物。
8.一種如權(quán)利要求1所述化學(xué)式I的化合物和它們的非毒性添加鹽類物質(zhì)的用途，其特征在于它們用于制備藥物用于治療瘧疾病。
9.一種如從權(quán)利要求1所述化學(xué)式I的化合物和它們的非毒性添加鹽類物質(zhì)的用途，其特征在于它可作為藥物試劑使用。
10.一種如權(quán)利要求1所述化學(xué)式I的化合物和它們的非毒性添加鹽類的醫(yī)療組合物，其特征在于它含有，用于生理可接受的賦形劑，至少一種是選自式1中的化合物及其添加鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的化合物，它們是選自總族類，包含(i)如I式化學(xué)式的一些化合物，式中A代表-CO-NH基或-NH-CO-基，R代表一個氫原子或一個甲基，*C表示當(dāng)R不是一個氫原子時，它是一個(R，S)構(gòu)型或(R)構(gòu)型的不對稱碳原子。(ii)上述化合物的添加鹽類。本發(fā)明還涉及這種化合物的制備方法及其醫(yī)療用途。
文檔編號C07C279/00GK1143075SQ96105030
公開日1997年2月19日 申請日期1996年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月17日
發(fā)明者呂克·勒布雷東, 帕特里斯·雷諾, 克里斯蒂娜·迪馬 申請人:傅立葉工業(yè)與衛(wèi)生公司