專利名稱：新的(1-苯基-1-雜環(huán)基)甲醇和(1-苯基-1-雜環(huán)基)甲胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的新雜環(huán)化合物、制備它們的方法及中間體、含有所述化合物的藥物制劑及所述化合物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
有大量目前還不能得到有效的臨床治療的急性和慢性神經(jīng)精神疾病。這些不同的疾病包括廣范圍的初期癥狀，這些初期癥狀的特征在于遲早導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和機(jī)能障礙的漸進(jìn)性過程的開始。中風(fēng)、大腦缺血、外傷或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默癥或帕金森癥等都是與大腦和/或脊髓的神經(jīng)變性有關(guān)的常見疾病。
目前對(duì)神經(jīng)變性疾病可能的治療方法的研究包括刺激性的氨基酸對(duì)抗劑、脂類過氧化抑制劑、鈣通道對(duì)抗劑、廿碳四烯酸級(jí)聯(lián)的特異性通道抑制劑、Kappa Opioid興奮劑、腺苷興奮劑、PAF對(duì)抗劑和其它各種試劑的研究。目前，對(duì)屬于這些大類中任何一種的化合物所起作用的相對(duì)重要性還未有一致的意見。
抗驚厥試劑被廣泛使用，尤其用于治療各種癲癇。一般而言，此類試劑的作用機(jī)理還不甚清楚而且亟待開發(fā)新的安全有效的抗驚厥劑。
在一篇關(guān)于合成涉及抗組胺藥苯海拉明的雜環(huán)氨基醚的文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1957，22，559～561)中，公開了作為中間體的化合物1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基甲醇和1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Org.Chem.，1988，53，1748-1761中公開了1-(5-噻唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Org.Chem.，1991，56，449-452中公開了1-(4-噁唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Med.Chem.，1984，27，1245-1253中公開了在合成某些具有降血脂活性的氯環(huán)利嗪的雜環(huán)類似物中作為中間體的1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
對(duì)上述幾種化合物的藥物活性均未有所闡述。這五種化合物通過權(quán)利要求1的放棄而從本發(fā)明的范圍內(nèi)刪除。
在專利申請(qǐng)EP351194中，公開了下式化合物 R＝H或Me取代基2-萘基甲氧基不包括在本發(fā)明的R6的范圍內(nèi)。
本發(fā)明本發(fā)明的主要目的在于提供結(jié)構(gòu)新穎的雜環(huán)化合物，該類雜環(huán)化合物由其藥理學(xué)特性而可望用作神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectiveagent)、抗驚厥劑和/或鎮(zhèn)靜-安眠藥。
神經(jīng)保護(hù)劑可用于治療以遲早會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和機(jī)能障礙的漸進(jìn)性過程為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病。這些疾病包括中風(fēng)、大腦缺血、由大腦和/或脊柱創(chuàng)傷導(dǎo)致的機(jī)能障礙、氧不足和缺氧癥，例如因溺水、并包括出生前后及新生兒缺氧性窒息的腦損傷多梗塞癡呆、愛滋病(AIDS)癡呆神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、怕金森癥、享亭頓氏舞蹈病、癲癇、多重硬化和肌萎縮外側(cè)硬化；與涉及體外循環(huán)的外科手術(shù)有關(guān)的或與腦外科手術(shù)(包括頸動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)膜切除手術(shù))有關(guān)的腦機(jī)能障礙和暴露于神經(jīng)毒素或輻射中所引起 其中X是O、S或SeR1是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基；的CNS機(jī)能障礙。這種作用例如表現(xiàn)在局部貧血的沙土鼠雙側(cè)模型中這些化合物可抑制延緩的神經(jīng)細(xì)胞的死亡。
抗驚厥劑在臨床上可用于治療不同種類的驚厥病癥，例如，癲癇癲癇持續(xù)狀態(tài)、子癇前期和震顫性譫妄。這種作用例如表現(xiàn)在這些化合物可抑制由各種試劑，如NMDLA，誘發(fā)的癲癇發(fā)作。
本發(fā)明涉及一種具有以下通式(1)的化臺(tái)物，這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，以及這些化合物的可藥用酸加成鹽和這些化合物的溶劑化物
R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?；Ar是任意性地被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6是一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?；條件是不包括以下五種化合物1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(5-噻唑基)-1-苯甲醇；1-(4-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
“可藥用酸加鹽”擬包括(但不限于)如下這些鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙烷二磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和丁二酸鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及具有以下通式(2)的化合物 其中X是O或S；和R1、R2、R3和Ar與前面所述定義相同。
其中X為Se時(shí)的類似化合物，例如，1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)甲醇和1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)甲醇也具體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本說明書和所附的權(quán)利要求中，所給出的化學(xué)式或名稱將包括所有的幾何和光學(xué)異構(gòu)體及外消旋體，如果這類異構(gòu)體存在的話，以及可藥用酸加成鹽以及溶劑化物，例如水合物。
下列定義將適用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求書。
如無另外說明和指示，術(shù)語“低級(jí)烷基”表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級(jí)烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和直鏈以及支鏈的戊基和己基。
如無另外說明和指示，則術(shù)語“低級(jí)?；北硎揪哂?～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基。所述低級(jí)酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙?；?、異丁酰基、戊?；托挛祯；?。
如無另外說明和指示，則術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。所述低級(jí)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈及支鏈的戊氧基和己氧基。
如無另外說明和指示，則術(shù)語“鹵素”將表示氟、氯、溴或碘。
如無另外說明和指示，則術(shù)語“低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基”表示被以上定義的低級(jí)烷氧基基團(tuán)取代的以上定義的低級(jí)烷基基團(tuán)。所述低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
如無另外說明和指示，則術(shù)語“芳基-低級(jí)烷基”表示被本身可被任意性地進(jìn)一步取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基基團(tuán)取代的以上所定義的低級(jí)烷基基團(tuán)。所述的芳基-低級(jí)烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
本發(fā)明式(1)化合物中最優(yōu)選的化合物是1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇；1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；以及上述化合物的可藥用酸加成鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及制備式(1)化合物的方法。在下面對(duì)本方法總的描述中，應(yīng)領(lǐng)會(huì)的是，在適宜時(shí)，應(yīng)按照有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練人員容易理解的方法，在各種反應(yīng)物和中間體上加上適宜的保護(hù)基并隨后脫除，使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法已描述于，例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Green，Wiley-Interscience，New York，1981。
其中W是O的所述化合物可由下列方法制備
(a)使具有通式(3)的化合物與有機(jī)金屬衍生物ArM反應(yīng)或 (b)使具有通式(4)的化合物與具有通式(5)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng)；或Ar—CHO(4) (c)通過還原具有通式(6)的化合物并用質(zhì)子源(R3為H)或烷基化試劑(R3為低級(jí)烷基)或?；噭?R3為低級(jí)?；?淬滅反應(yīng)混合物； 或者先按上述方法制備其中W為O以及R3為H的式(1)化合物，然后再轉(zhuǎn)化成其中R3為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基的化合物。
例如方法(a)或(b)能夠通過在合適的無水溶劑、如二乙醚、四氫呋喃、正己烷或其混合物中，將具有結(jié)構(gòu)(3)或(4)的醛分別與預(yù)先制備的有機(jī)金屬衍生物ArM或(5)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。所述反應(yīng)在合適的溫度下，一般在-100℃至+50℃之間并且優(yōu)選在惰性氣氛中、一般在氮?dú)饣驓鍤庵羞M(jìn)行。在一個(gè)特定的變化中，在溫度為約-50℃至-78℃下，并在氮?dú)鈿夥障?，將具有結(jié)構(gòu)(3)或(4)的醛在無水二乙醚或四氫呋喃中的溶液分別滴加到在無水二乙醚、四氫呋喃、正己烷或其混合物中的有機(jī)金屬衍生物ArM或(5)中。在合適的一段時(shí)間后，反應(yīng)混合物自行溫?zé)岬绞覝?，然后加入水或低?jí)醇淬滅。將所要的其中WR3為OH的產(chǎn)物(1)分離和純化，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法鑒定。
具有通式(3)或(4)的醛和具有通式(6)的酮可購得、或早已在文獻(xiàn)中描述、或者可直接用已知的方法制備。
因此，本發(fā)明還涉及一些具有通式(6)的新的中間體，即通式(6)的化合物， 其中R1、R2、X和Ar與前面定義的一樣，但前提條件是當(dāng)Ar代表苯基時(shí)，R1、R2和R6不全是H；而且不包括以下三種化合物4-溴苯基·5-噻唑基酮；4-甲基-5-噻唑基·苯酮；4-甲氧基苯基·4-甲基-5-噻唑基酮。
在通式ArM或(5)的有機(jī)金屬衍生物中，M代表金屬殘基，如Ki或鹵素鎂。這些化合物可購得，或己在文獻(xiàn)中早有描述，或者通過用有機(jī)金屬化學(xué)己知的方法直接制備。
例如，其中W是NH或N-低級(jí)烷基的式(1)的化合物可以如下方法制備(a)通過對(duì)具有通式(6)的酮進(jìn)行還原性胺化；或(b)通過將具有通式(6)的酮轉(zhuǎn)化為肟的衍生物，接著還原；或(c)通過(例如)Mitsunobu反應(yīng)將其中WR3為OH的通式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物或鄰苯二甲酰亞胺，然后分別還原或水解。
具有通式(1)的化合物包括一不對(duì)稱中心，因此能夠以對(duì)映體形式存在。這些對(duì)映體可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法分離。這些方法包括，例如(i)利用手性色譜法直接分離，例如，通過使用手性色譜柱的高壓液相色譜(HPLC)或(ii)將由堿(1)與旋光活性的酸反應(yīng)制得非對(duì)映的鹽再結(jié)晶；或(iii)通過與旋光活性的試劑反應(yīng)衍生式(1)的化合物，通過(例如)結(jié)晶或色譜法分離生成的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物，然后通過將式(1)的化合物再生。
式(1)的化合物也可以通過使用基于化學(xué)的或酶筐化的不對(duì)稱合成的方法直接以旋光活性的形式獲得。藥理學(xué)式(1)的化合物的神經(jīng)保護(hù)性能可通過該類化合物在局部貧血的沙土鼠雙側(cè)模型中抑制延緩的神經(jīng)細(xì)胞死亡的能力來舉例說明。使用的動(dòng)物為雄性蒙古沙土鼠(60-80克)。藥物溶解在含有二甲基亞砜的等滲鹽水中。
局部貧血是通過采用R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neuroscience.1987，7，3343-3349中描述的方法使沙土鼠雙測(cè)頸動(dòng)脈閉塞5分鐘引起的。整個(gè)過程體溫保持在37℃。
目測(cè)閉塞后血液流動(dòng)的恢復(fù)，并且使動(dòng)物存活四天。然后評(píng)價(jià)在海馬中的神經(jīng)細(xì)胞變性的程度。在閉塞60分鐘后被試驗(yàn)化合物作為單劑給藥(腹膜內(nèi))。在閉塞之前不給藥。式(1)的化合物在降低沙土鼠由局部貧血損傷所造成的對(duì)CA1/CA2海馬神經(jīng)細(xì)胞的損害的有效性可清楚地說明此類化合物在防止神經(jīng)變性方面的有用性。因此這些化合物可望在治療以遲早會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和機(jī)能障礙的漸進(jìn)性過程為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病中有價(jià)值。
式(1)的化合物的抗驚厥性能可通過此類化合物保護(hù)老鼠免于NMDLA誘發(fā)的癲癇發(fā)作給予例證。使用雄性TO老鼠(18-30g)。
對(duì)八只一組的老鼠注射NMDLA(300mg/kg、腹膜內(nèi)給藥)，然后記錄15分鐘內(nèi)老鼠出現(xiàn)強(qiáng)直性驚厥的數(shù)目。在注射NMDLA前15分鐘給藥。數(shù)據(jù)以降低強(qiáng)直性驚厥發(fā)病率50％所需的藥劑(ED50)表示。
式(1)的化合物的鎮(zhèn)靜作用可通過這些化合物抑制老鼠的運(yùn)動(dòng)活性的能力給以例證。
對(duì)老鼠給予試驗(yàn)藥物，然后在20分鐘后記錄其運(yùn)動(dòng)活性10分鐘。在尺寸為40cm×40cm的籠中用遠(yuǎn)紅外光束中斷系統(tǒng)監(jiān)測(cè)活性。數(shù)據(jù)以降低運(yùn)動(dòng)活性50％所需的藥劑(ED50)表示。藥物制劑在本發(fā)明的新的治療方法中給藥可以按劑量(例如)約0.01～1000mg/kg、優(yōu)選約1.0～500mg/kg、以及特別是約5.0～200mg/kg方便地口服、直腸的、局部的或不經(jīng)腸胃給藥，并可以按每天1～4劑或治療方式給藥。劑量取決于給藥途徑，優(yōu)選的給藥途徑是口服或靜脈注射給藥。可以理解一般為主治醫(yī)生所考慮的疾病的嚴(yán)重性、病人的年齡以及其他因素將影響對(duì)某一特定病人的最適合的個(gè)別的給藥方式和劑量。
包括本發(fā)明化合物的藥物制劑可以是方便地適于口服用藥的片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或粒劑；適于不經(jīng)腸胃用藥的不經(jīng)腸胃的無菌溶液或懸浮液；或作為適于直腸用藥的栓劑；或作為合適的局部給藥的制劑。選擇和制備合適的藥物制劑的常用方法描述于(例如)“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”，M.E.Aulton，Churchill Livingston，1988中。
為生產(chǎn)口服使用的藥劑單劑形式的包含本發(fā)明化合物的藥物制劑，可將活性物質(zhì)與輔藥/載體，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物、粘合劑如明膠(gelatine)或聚乙烯吡咯烷酮、和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后壓成片劑。如果需要包覆的藥片，則如上所述制備的藥片芯可用濃縮的糖溶液包覆，該糖溶液可包括阿拉伯樹膠、膠質(zhì)、滑石、二氧化鈦等。另外也可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的、溶解于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中的聚合物來包覆片劑。可在這些包覆物中加入染料以便易于區(qū)別包含不同的活性物質(zhì)或包含不同量的活性化合物的片劑。
在制備軟膠囊時(shí)，可將活性物質(zhì)與如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊可包含用上述制備片劑的賦形劑或膠質(zhì)制成的活性物質(zhì)顆粒，這些賦形劑的例子如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇糖、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物。液狀或半固體狀藥物也可裝入硬膠囊中。
直腸給藥的單劑可以是溶液或懸浮液，或可以以包括混有中性脂肪基質(zhì)的活性物質(zhì)的栓劑形式或以包括混有植物油或石蠟油的活性物質(zhì)的直腸膠囊的形式制備。
口服的液體制劑可以是糖漿或懸浮液形式，例如包含約0.02wt％至約20wt％的本文所述的活性物質(zhì)(余量為糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇混合物)的溶液。這些液體制劑可任意含有染色劑、香味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的賦形劑。
適于不經(jīng)腸胃使用的注射溶液可制成活性物質(zhì)的水溶性可藥用鹽的水溶液形式，該鹽的濃度優(yōu)選為約0.5wt％至約10wt％。這些溶液還可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，而且可包括使用可改善溶解性的表面活性劑。藥物可方便地以各種單位劑量的安瓿提供。
除下列物質(zhì)外，所需的所有實(shí)施例起始物均可購得4-甲基-5-噻唑甲醛(J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，4934-4943)；2-呋喃基鋰(J.Org.Chem.，1962，27，1216)。
實(shí)施例11-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇于-78℃下在干燥的氮?dú)鈿夥罩袑o水二乙醚中的4-甲基噻唑(3g)滴加到二乙醚(20ml)中的攪拌的正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，21ml)中。30分鐘后，加入三甲基甲硅烷基氯化物(3.9ml)并使混合物自行溫?zé)嶂?℃。然后將混合物降至-78℃繼續(xù)加入正丁基鋰(21ml)。將混合物溫?zé)嶂?℃。30分鐘后將混合物再次降溫至-78℃然后加入二乙醚(10ml)中的3-糠醛(5g)。使混合物自行升至室溫并在30分鐘后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。按常規(guī)方法用二乙醚萃取反應(yīng)混合物得到粗產(chǎn)物，然后用硅膠閃色譜純化得到標(biāo)題化合物。M.P.(熔點(diǎn))44-46℃。13C Nmr(CDCl3)14.8，62.4，108.8，128.3，135.7，139.4，143.5，148.1和150.9ppm.實(shí)測(cè)值C，55.0；H，4.7；N，7.0.C9H9NO2S理論值C，55.4； H，4.6；N，7.2％按照實(shí)施例1的-般方法并使用適當(dāng)?shù)娜苽鋵?shí)施例2至23的化合物。
實(shí)施例21-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(4-吡啶基)甲醇M.P.131-132℃。
實(shí)施例31-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-吡啶基)甲醇標(biāo)題化合物可通過使用在乙醇和二乙醚中的氯化氫轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。M.P.180-184℃(分解)。
實(shí)施例41-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-萘基)甲醇標(biāo)題化合物以其鹽酸鹽表征。M.P.176-180℃(分解)實(shí)施例51-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.50-51℃。1H Nmr(CDCl3)2.35(3H，s)，6.08(1H，s)，6.19(1H，dt)，6.33(1H，dq)，7.39(1H，q)和8.6(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，55.1；H，4.8；N，6.8.C9H9NO2S理論值 C，55.4；H，4.6；N，7.2％
實(shí)施例61-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇M.P.75-77℃。1H Nmr(CDCl3)2.4(3H，s)，3.46(1H，d)，6.34(1H，d)，6.95(2H，m)，7.29(1H，m)和8.6(1H，s)ppm.
實(shí)施例71-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(5-硝基-2-呋喃基)甲醇M.P.127-129℃。
實(shí)施例81-(5-甲基-2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.123-125℃。
實(shí)施例91-(1-甲基-2-吡咯基-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.142-147℃(分解)。
實(shí)施例101-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇1H Nmr(CDCl3)2.43(3H，s)，6.2(1H，s)，7.06，7.27和7.34(各自1H，m)和8.62(1H，s)ppm.
實(shí)施例111-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.100-101℃。
1H Nmr(CDCl3)2.45(3H，s)，2.8(1H，d)，6.42(1H，d)，7.04，7.19，7.30和7.56(各自1H，m)和8.62(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，58.95；H，4.6；N，6.0.C11H10FNOS理論值C，59.2；H，4.5；N，6.3％實(shí)施例121-(3-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.74-75.5℃。實(shí)測(cè)值C，59.2；H，4.4；N，6.0.C11H10FNOS理論值 C，59.2；H，4.5；N，6.3％實(shí)施例131-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.98.5-100℃。
實(shí)施例141-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.97-98℃。1H Nmr(CDCl3)2.41(3H，s)，3.37(1H，d)，6.07(1H，d)，7.26(3H，m)，7.41(1H，m)和8.59(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，55.2；H，4.25；N，5.65.C11H10ClNOS理論值C，55.1；H，4.2；N，5.8％實(shí)施例151-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.87-88℃。實(shí)測(cè)值C，60.0；H，5.7；N，5.75.C12H13NO2S.0.25H2O理論值 C，60.1；H，5.7；N，5.8％
實(shí)施例161-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.121-122℃。
實(shí)施例171-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.122-123℃。實(shí)測(cè)值C，55.05；H，4.3；N，5.8.C11H10ClNOS理論值C，55.1；H，4.2；N，5.8％實(shí)施例181-(2-甲基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.141.5-143℃。實(shí)測(cè)值C，65.7；H，6.2；N，6.25.C12H13NOS理論值C，65.7；H，6.0；N，6.4％實(shí)施例191-(3-甲基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.103-104.5℃。實(shí)測(cè)值C，65.8；H，6.25；N，6.4.C12H13NOS理論值C，65.7；H，6.0；N，6.4％實(shí)施例201-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-硝基苯基)甲醇M.P.119.5-121℃。
實(shí)施例211-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.125-126℃。
實(shí)施例221-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(1-萘基)甲醇M.P.115.5-116.5℃。
實(shí)施例231-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-三氟甲基苯基)甲醇M.P.73.5-75℃。實(shí)測(cè)值C，52.6；H，3.5；N，5.0.C12H10F3NOS理論值C，52.7；H，3.7；N，5.1％實(shí)施例241-(4-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇根據(jù)J.Org.Chem，1988，53，1748-61的方法，將4-甲基噻唑依次用正丁基鋰、三甲基甲硅烷基氯化物、正丁基鋰和三甲基甲硅烷基氯化物處理。然后用硅膠柱色譜處理得到4-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻唑。
將4-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻唑(3g)、4-氯苯甲醛(4.9g)和氟化銫(2.7g)置于干燥的四氫呋喃(150ml)中加熱回流30小時(shí)。將混合物冷卻、蒸發(fā)至干，將得到的殘余物用閃色譜純化得到標(biāo)題化合物。M.P.133.5-134.5℃。鹽酸化物m.p.167.5-172.5℃。
按與實(shí)施例24相同的一般方法并使用適當(dāng)?shù)娜?，制備?shí)施例25和26的化合物。
實(shí)施例251-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.163-164℃。
實(shí)施例261-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.143-144℃。鹽酸化物m.p.180-188℃(分解)。甲磺酸鹽m.p.147-148℃。
實(shí)施例271-(3，4-二氫苯基)-1-(5-噻唑基)甲醇于-70℃在干燥的氮?dú)鈿夥罩袑⒏稍锏亩颐?20ml)中的2-溴噻唑(5g)滴加到二乙醚(20ml)中的攪拌的正丁基鋰(1.6M正己烷溶液、21ml)溶液中。30分鐘后，加入三甲基甲硅烷基氯化物(3.9ml)，并將混合物升溫至0℃。然后將混合物降溫至-70℃并繼續(xù)加入正丁基鋰。將混合物升溫至0℃，30分鐘以后再降至-70℃并加入存在于二乙醚(40ml)中的3，4-二氯苯甲醛(5.8g)。然后再將混合物升至室溫并在30分鐘后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取混合物并將萃取物用硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。制備其鹽酸鹽。M.P.167-170℃。
實(shí)施例281-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇于-70℃在干燥的氮?dú)鈿夥障聦⒋嬖谟诟稍锏乃臍溥秽?10ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(600mg)滴加到存在于四氫呋喃(20ml)的攪拌的苯基鋰(2.0M，環(huán)己烷和二乙醚溶液，2.8ml)溶液中。一小時(shí)后將混合物升至室溫。再過一個(gè)小時(shí)后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。用閃色譜純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。M.P.79-81℃。
1H Nmr(CDCl3)2.14(3H，s)，5.94(1H，s)，7.3-7.5(5H，m)和7.75(1H，s)ppm.
實(shí)施例291-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇于-70℃在干燥的氮?dú)鈿夥障聦⒋嬖谟诟稍锏乃臍溥秽?15ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(770mg)滴加到存在于四氫呋喃(30ml)中的攪拌的4-氟苯基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液、7.3ml)溶液中。1小時(shí)后將混合物升至室溫并傾入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取并用閃色譜純化得到標(biāo)題化合物。M.P.102.5-104℃。1H Nmr(CDCl3)2.09(3H，s)，3.68(1H，br)，5.88(1H，s)，7.04(2H，m)，7.38(2H，m)和7.66(1H，s)ppm.
通過實(shí)施例29的一般方法并使用適當(dāng)?shù)母袷显噭芍苽鋵?shí)施例30和31的化合物。
實(shí)施例301-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-甲基苯基)甲醇M.P.122-123℃。
實(shí)施例311-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(4-甲基苯基)甲醇M.P.125-127℃。
實(shí)施例321-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-甲基苯基)甲醇于-70℃在干燥的氮?dú)鈿夥罩袑⒄』?2.5M正己烷溶液，3.9ml)滴加到存在于干燥的四氫呋喃(20ml)中的攪拌的3-溴甲苯溶液(1.1ml)中。20分鐘后，加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(1.15g)。1小時(shí)后將混合物升至室溫然后加熱回流一小時(shí)。然后將冷卻的產(chǎn)品倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用閃色譜處理得到標(biāo)題化合物。M.P.76.5-77.5℃。
通過實(shí)施例32的一般方法并使用適當(dāng)?shù)姆蓟寤锘虻饣?，制備?shí)施例33至36的化合物。
實(shí)施例331-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-噁唑基)甲醇1HNmr(CDCl3)2.14(3H，s)，3.02(1H，brs)，6.22(1H，s)，6.98-7.37(3H，m)和7.67(2H，m)ppm.
實(shí)施例341-(2，4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.P.116-117.5℃。
實(shí)施例351-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲醇M.P.105.5-107.5℃。實(shí)測(cè)值C，56.2；H，3.7；N，5.4.C12H10F3NO2理論值C，56.0；H，3.9；N，5.45％實(shí)施例361-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.P.127-128℃。
實(shí)施例37甲基-1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基醚在0℃時(shí)將氫化鈉(在礦物油中的80％分散液、80mg)加到存在于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的攪拌的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-甲醇(500mg)溶液中。10分鐘后，加入甲基碘(0.15ml)。將混合物加熱至室溫，再過30分鐘后將混合物蒸發(fā)至干。將殘余物用閃色譜純化得到標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.46和3.39(各自3H，s)，5.52(1H，s)，7.28-7.4(5H，m)和8.64(1H，s)ppm.
通過實(shí)施例37的一般方法并使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)，制備實(shí)施例38-43的化合物。
實(shí)施例38甲基-1-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)-甲基醚鹽酸化物，m.p.170-176℃(分解)。
實(shí)施例39甲基-1-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)-甲基醚M.P.55-56℃。
實(shí)施例40乙基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基醚13C Nmr(CDCl3)15.1，15.3，64.3，69.6，109.0，126.4，133.1，139.9，143.6，149.5和151.3ppm.
實(shí)施例411-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDCl3)2.45和3.36(各自3H，s)，5.52(1H，s)，6.34(1H，m)，7.38(2H，m)和8.68(1H，s)ppm.
實(shí)施例421-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDCl3)2.44 and 3.39(各自3H，s)，5.57(1H，s)，6.27和6.32(各自1H，m)，7.41(1H，m)和8.7(1H，s)ppm.
實(shí)施例431-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDCl3)2.48和3.39(各自3H，s)，5.86(1H，s)，6.98-7.35(3H，m)，7.52(1H，m)和8.65(1H，s)ppm.
實(shí)施例441-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯于0℃在干燥的氮?dú)鈿夥障聦⒁阴Ｂ?0.6ml)加到存在于二氯甲烷(30ml)中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇(800mg)和吡啶(0.5ml)中。將混合物加熱至室溫，然后攪拌過夜。蒸發(fā)，用閃色譜純化殘余物得到標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.15和2.51(各自3H，s)，7.16(1H，s)，7.35(5H，m)和8.66(1H，s)ppm.
實(shí)施例451-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基乙酸酯以1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇為起始物并采用實(shí)施例44的方法制備標(biāo)題化合物。M.P.53-56℃。
實(shí)施例461-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇在氫氣氣氛下將1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-硝基苯基)甲醇(2g)和10％ Pd/C(200mg)在乙醇中振蕩過夜。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，重結(jié)晶并將其再轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。M.P.137-138℃。1H Nmr(CDCl3)2.38(3H，s)，2.44(1H，d)，3.65(2H，br)，5.95(1H，d)，6.56(1H，m)，6.7(2H，m)7.08(1H，m)和8.57(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，59.9；H，5.55；N，12.4.C11H12N2OS理論值C，60.0；H，5.5；N，12.7％實(shí)施例471-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇用實(shí)施例32的方法以4-甲基-5-噻唑甲醛和3-溴-N，N-二甲基苯胺為起始物制備標(biāo)題化合物。M.P.135-138℃。1H Nmr(CDCl3)2.44(3H，s)，2.75(1H，s)，2.96(6H，s)，6.04(1H，s)，6.65-6.8(3H，m)，7.23(1H，t)和8.60(1H，s)ppm.
實(shí)施例481-(3-羥基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇于0℃下將在干燥的二氯甲烷(10ml)中的1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇(1g)滴加到三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，25ml)。將混合物加熱至室溫并將其攪拌15分鐘，將混合物傾至冰(40g)和0.88氨(10ml)上。將沉淀物過濾并用色譜純化得到標(biāo)題化合物。M.P.181-184℃。
實(shí)施例491-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇用實(shí)施例28的方法，并以4-甲基-5-噁唑甲醛和2-呋喃基鋰制備標(biāo)題化合物。M.P.52-54℃。
1H Nmr(CDCl3)2.16(3H)，2.7(1H，br)，5.92，6.32，6.40，7.44和7.80(各自1H).
實(shí)測(cè)值C，60.0；H，5.1，N，79C9H9NO3理論值C，0.001，A，3.1；N，7.8％實(shí)施例50拆分1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇于37℃用豬肝酯酶處理懸浮于pH7.5的緩沖溶液中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯。將產(chǎn)物用閃色譜處理，結(jié)晶后得到用手性高效液相色譜顯示其中一種對(duì)映體超過98％的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇。將也由閃色譜得到的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯進(jìn)行堿水解，重結(jié)晶產(chǎn)品得到標(biāo)題化合物的另一對(duì)映體。
實(shí)施例51拆分1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇將標(biāo)題化合物用制備高壓液相色譜在Chiralcel OD柱上以正己烷中的2-丙醇拆分。對(duì)映體分別顯示[α]D20+61°和-60°。
實(shí)施例524-甲基-5-噁唑基甲醛于-70℃在干燥的四氫呋喃中將4-甲基-5-噁唑碳酰氯(Indian J.Chem.，Sect.B，1985，24B，535-8)用三-叔丁氧基氫化鋁鋰(1M四氫呋喃溶液)處理。用常規(guī)方法處理得到標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.55(3H，s)，8.03(1H，s)和9.92(1H，s)ppm.
實(shí)施例531-疊氮基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲烷將三氟化硼二乙醚配合物(8mmole)加到在干燥的苯(4ml)中的實(shí)施例1的產(chǎn)物(4mmole)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(8mmole)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌4天然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，將有機(jī)相分離并干燥，蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)15.1，53.9，108.8，123.9，129.9，140.0，143.9，150.3和151.4ppm.
實(shí)施例541-疊氮基-1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲烷用實(shí)施例53的一般方法以1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇為起始物，制備標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)15.4，61.4，126.6，128.5，128.8，131.0，138.5，150.1和151.6ppm.
實(shí)施例551-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(N-苯二酰亞氨基)-1-苯基-甲烷鹽酸化物在干燥的四氫呋喃中將1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇(30mmole)、三苯基膦(40mmole)、鄰苯酰亞氨(40mmole)和偶氮二羧酸二乙酯(40mmole)在室溫下攪拌3天。將混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物用柱色譜在硅膠上純化。用標(biāo)準(zhǔn)方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。 M.D.194-196℃
13C Nmr(CDCl3)12.6，49.1，124.1，127.0，129.2，129.4，131.2，134.7，135.0，135.8，144.8，154.7和167.2ppm.
實(shí)施例561-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲胺將實(shí)施例55的產(chǎn)物(1.3mmole)和水合肼(1.8mmole)在乙醇(10ml)中加熱回流2小時(shí)。將沉淀的苯鄰二甲酰亞胺濾掉并將濾液蒸發(fā)至干。用閃色譜純化得到的殘余物，制得標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)15.4，53.1，126.4，127.5，128.6，137.8，143.9，147.6和150.2ppm.
實(shí)施例57N-(1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基)乙酰胺將乙酰氯加到實(shí)施例56的產(chǎn)品和三乙胺于干燥二氯甲烷的溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相分離、干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物用閃色譜純化得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)15.3，22.9，50.1，126.7，128.0，128.8，133.5，140.4，150.0，150.2和169.0ppm.
實(shí)施例581-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲胺在氫氣氣氛中將乙醇中的實(shí)施例53的產(chǎn)物及10％Pd/C振搖3小時(shí)，將催化劑過濾掉并將濾液蒸發(fā)至干。用閃色譜處理殘余物得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)14.7，44.9，108.6，128.9，137.0，138.4，142.9，147.2和149.7ppm.
藥學(xué)實(shí)施例以下實(shí)施例說明將按本發(fā)明方法使用的合適的藥物組合物。
組合物1-片劑實(shí)施例33的化合物 10g乳糖 94g微晶纖維素86g聚乙烯吡咯烷酮8g硬脂酸鎂 2g將實(shí)施例33的化合物、乳糖、纖維素和聚乙烯吡咯烷酮過篩并摻混。將硬脂酸鈉過篩并摻混到上述混合物中。使用合適的沖壓機(jī)壓制，由此生產(chǎn)出各含有10mg活性成分的1000片藥。如果需要，可在制備的片劑上包覆膜。
組合物2-片劑實(shí)施例11的化合物 50g乳糖 80g微晶纖維素20g馬鈴薯淀粉40g聚乙烯吡咯烷酮8g硬脂酸鎂 2g將實(shí)施例11的化合物、乳糖、纖維素和部分淀粉混合并用10％的淀粉糊制粒。將反應(yīng)混合物干燥并與剩余的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和過篩的硬脂酸鎂摻混。將得到的摻混物壓制得到各含50mg活性組分的1000片藥片。
組合物3-膠囊實(shí)施例1的化合物 100g預(yù)膠化淀粉98g硬脂酸鎂 2g
將實(shí)施例1的化合物與淀粉過篩、摻混然后用過篩的硬脂酸鎂潤滑。將此摻混物裝入1000個(gè)適當(dāng)大小的硬膠囊中，每個(gè)膠囊含活性組分100mg。
組合物4-注射制劑實(shí)施例46的化合物 0.5-10g聚乙氧基化蓖麻油 15g注射用水 達(dá)到100g可加入氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓并通過用稀酸或稀堿或通過加入適當(dāng)?shù)木彌_性鹽調(diào)至最大穩(wěn)定度和/或有助于此化合物具有最大穩(wěn)定性的pH。也可包括抗氧劑和金屬螯合鹽。
制備溶液，澄清后裝入適當(dāng)大小的小瓶中并密閉。將此制劑于高壓滅菌器中加熱殺菌。另外，也可在無菌環(huán)境下將此溶液過濾滅菌、裝入無菌瓶中。溶液可在氮?dú)獗Ｗo(hù)下封裝。
組合物5-注射制劑實(shí)施例1的化合物 0.5至10g聚乙氧基化蓖麻油 15g丙二醇 20g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F68) 10g注射用水 達(dá)到100g將本發(fā)明的化合物加至聚乙氧基化蓖麻油、丙二醇和Pluronic F68的混合物中。將混合物溫和加熱直至得到澄清溶液。將此溶液用高壓殺菌器加熱或者通過過濾的方法殺菌。由此得到濃縮無菌溶液，用無菌水稀釋可將其制成適合不經(jīng)腸胃給藥用的組合物。
組合物6-注射制劑實(shí)施例5的化合物0.5-10g羥丙基-B-環(huán)糊精10g注射用水 達(dá)到100g將注射用水加至本發(fā)明的化合物和羥丙基-B-環(huán)糊精的混合物中。將混合物輕輕攪拌直至得到澄清溶液。將混合物填裝入瓶中，然后密閉并用高壓滅菌器加熱滅菌，也可用過濾的方法滅菌。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(1)的化合物，這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，這些化合物的可藥用酸加成鹽和這些化合物的溶劑化物， 其中X為O、S或Se；R1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W為O、S、NH或N-低級(jí)烷基；R3為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；籄r為任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6為選自低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基；但前提條件是不包括以下五種化合物1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(5-噻唑基)-1-苯甲醇；1-(4-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
2.一種具有通式(2)的化合物， 其中X為O或S；和R1、R、R3及Ar同權(quán)利要求1所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇；1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；1-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；或這些化合物的可藥用酸加成鹽或溶劑化物。
4.制備權(quán)利要求1的化合物的方法(I)在W是O時(shí)(a)通過使通式(3)的化合物與有機(jī)金屬衍生物ArM反應(yīng)；或 (b)通過使通式(4)的化合物與通式(5)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng)；或Ar—CHO(4) (c)通過還原通式(6)的化合物并用質(zhì)子源(R3為H)或烷基化試劑(R3為低級(jí)烷基)或?；噭?R3為低級(jí)?；?淬滅反應(yīng)混合物， (II)當(dāng)R3為低級(jí)烷基或低級(jí)?；鶗r(shí)，可用上述方法先制得其中W為O及R3為H的通式(1)的化合物，然后將其轉(zhuǎn)化為R3為低級(jí)烷基或低級(jí)酰基的化合物；(III)當(dāng)W為NH或N-低級(jí)烷基時(shí)，例如，可用下列方法(a)對(duì)通式(6)的酮進(jìn)行還原性胺化；或(b)將通式(6)的酮轉(zhuǎn)化為肟衍生物接著還原；或(c)將其中WR3為OH的通式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物或苯鄰二甲酰亞胺，例如可通過Mitsunobu反應(yīng)，然后再分別還原或水解。
5.一種通式(6)的化合物 其中R1、R2、X和Ar同權(quán)利要求1的定義，但前提條件是當(dāng)Ar代表苯基時(shí)，R1、R2和R6不全是H；而且不包括以下三種化合物；4-溴苯基·5-噻唑基酮；4-甲基-5-噻唑基·苯基酮；4-甲氧基苯基·4-甲基-5-噻唑基酮。
6.包含通式(1)化合物，這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，這些化合物的可藥用酸加成鹽和這些化合物的溶劑化物作為活性組分和可藥用載體的藥物制劑， 其中X為O、S或SeR1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W為O、S、NH或N-低級(jí)烷基；R3為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?；Ar為任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6為選自低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5中的-個(gè)或-個(gè)以上基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
7.用于治療的具有通式(1)的化合物，這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，這些化合物的可藥用酸加成鹽和這些化合物的溶劑化物， 其中X為O、S或Se；R1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W為O、S、NH或N-低級(jí)烷基；R3為H、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基；Ar為任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6為選自低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 8.按權(quán)利要求7的化合物，用作神經(jīng)保護(hù)劑和/或抗驚厥劑和/或鎮(zhèn)靜-安眠藥。
9.按權(quán)利要求8的化合物，用于治療以遲早會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和機(jī)能障礙的漸進(jìn)性過程為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病和用于治療不同種類的驚厥癥。
10.按權(quán)利要求9的化合物，用于治療急性和慢性神經(jīng)精神疾病，例如中風(fēng)；大腦缺血；由大腦和/或脊柱損傷導(dǎo)致的功能障礙；供氧不足和缺氧癥；多梗塞癡呆；愛滋病癡呆；神經(jīng)變性疾??；與外科有關(guān)的腦機(jī)能障礙；和因暴露于神經(jīng)毒素或輻射所引起的CNS機(jī)能障礙。
11.按權(quán)利要求9的化合物，用于治療不同種類的驚厥病癥，如癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、子癇前期和震顫性譫妄。
12.具有通式(1)的化合物，所述化合物的幾何和旋光異構(gòu)體以及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，以及這些化合物的可藥用酸加成鹽及溶劑化物在生產(chǎn)治療神經(jīng)變性疾病和/或驚厥癥和/或焦慮以及睡眠障礙的藥物的用途， 其中X為O、S或Se；R1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W為O、S、NH或N-低級(jí)烷基；R3為H、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基；Ar為任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6為選自低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、鹵素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，其中R4和R5獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?。
13.按照權(quán)利要求12的用途，用于生產(chǎn)治療以遲早會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和機(jī)能障礙的漸進(jìn)性過程為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病和治療不同種類的驚厥癥的藥物。
14.按照權(quán)利要求13的用途，用于生產(chǎn)治療急性或慢性神經(jīng)精神疾病，例如中風(fēng)；大腦缺血；由大腦和/或脊柱創(chuàng)傷引起的機(jī)能障礙；供氧不足和缺氧癥；多梗塞癡呆；愛滋病癡呆；神經(jīng)變性疾病；與外科有關(guān)的腦機(jī)能障礙；及暴露于神經(jīng)毒素和輻射所引起的CNS機(jī)能障礙的藥物。
15.按照權(quán)利要求13的用途，用于生產(chǎn)治療不同種類的驚厥病癥，例如癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、子病前期和震顫性譫妄的藥物。
16.一種通過給需要這種治療的患者以足夠量的通式(1)的化合物，這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，這些化合物的可藥用酸加成鹽和溶劑化物來治療神經(jīng)變性疾病和/或驚厥病癥和/或焦慮和睡眠障礙的方法， 其中X為O、S或SeR1為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；R2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3；W為O、S、NH或N-低級(jí)烷基；R3為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?；Ar為任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基基團(tuán)；R6為選自低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、鹵素、低級(jí)烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5中的-個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，其中R4和R5可獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(1)的新雜環(huán)化合物，具有治療活性的這些化合物的幾何和旋光異構(gòu)體及外消旋體，如果這些異構(gòu)體存在的話，這些化合物的可藥用酸加成鹽和溶劑化物，其中X為O、S或Se；R
文檔編號(hào)C07D277/28GK1126991SQ94192710
公開日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1994年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月6日
發(fā)明者B·R·波爾, A·J·克羅斯, D·A·格雷, A·R·格林 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司