專利名稱：葡糖胺衍生物及該衍生物和其合成中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的D-葡糖胺衍生物及該衍生物和其合成中間體的制備方法，該衍生物具有升高白細(xì)胞活性和預(yù)防感染的活性。
已知活體內(nèi)的白細(xì)胞，尤其是中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞具有防止細(xì)菌或真菌感染的活性、抗腫瘤活性或者通過增加它們的作用的廣譜免疫活性。
具有此類活性，尤其是預(yù)防感染活性的化合物是已知的，例如糖的1位基團(tuán)被N-?；?N-烷基氨基取代的化合物(日本專利公開40036-1989)及糖的1位和2位被N-?；?N-烷基氨基取代的化合物(日本特許公開293991/1986和311093/1989)。另一方面，“Carbohydrate Research”，Vol，45，pp.62～72(1975)中公開了6-脫氧-2，3-二-0-甲基-6-甲基-乙酰氨基-α-吡喃葡糖甲苷，及“The Journal of Biochemistry(J.Biochem.)Vol.78，p.679(1975)中公開了2-N-甲基乙酰氨基-2-脫氧吡喃葡糖甲苷，但上述化合物的藥理活性均未公開。
本發(fā)明公開了一種具有基于升白活性的極好的預(yù)防感染活性的新化合物。
式(Ⅰ)表示本發(fā)明的D-葡糖胺衍生物
其中(1)X是一個(gè)由下式表示的基團(tuán) 且R1和R2各自為氫原子;或者(2)X是羥基或由下式表示的基團(tuán) 且R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)或者烷基(可有取代基)，另一個(gè)是氫原子;或者R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)，另一個(gè)是烷基(可有取代基);Y表示一個(gè)以式-CO-，-CS-或-SO2-表示的基團(tuán);R11表示烷基(可有取代基)、低級(jí)烷氧基(可有取代基)、鏈烯基(可以有取代基)、炔基、苯基(可有取代基)、環(huán)烷基、三環(huán)烷基、雜環(huán)基或烷基氨基;R3表示氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、苯氨基(可被保護(hù))或雜環(huán)基;R4表示鏈烷?；?、鏈烯酰基或炔?；?且Alk代表亞烷基)，假定其中X是羥基、R1和R2中的一個(gè)是甲基，另一個(gè)是乙?；幕衔锍?。
本發(fā)明的目的化合物(I)具有極好的升白活性和預(yù)防感染的活性，是有用的藥物化合物，可作為白細(xì)胞減少治療或預(yù)防劑、感染預(yù)防劑或者抗感染活性增強(qiáng)劑。
下面將詳細(xì)解釋本發(fā)明。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)中，作為可有取代基的烷基，可列舉被1或2個(gè)基團(tuán)取代的烷基，這些取代基選自烷氧羰基、氨基(可被保護(hù))、羧鏈烷酰氨基、烷氨基、苯氨基、羧基、氨甲?；?可被烷基取代)、羥基(可被保護(hù))、含硫或氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基(例如吡咯烷基、噻吩基、吲哚基、咪唑基或吡啶基)和苯基;作為有取代基的低級(jí)烷氧基，可列舉被苯基取代的低級(jí)烷氧基;作為取代的鏈烯基，可列舉被二甲氧苯基取代的鏈烯基;作為取代的苯基，可列舉被鹵素取代的苯基;并且作為雜環(huán)基，可列舉如上述的含硫或氮原子的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基。
有取代基的烷基可以是通過脫除氨基酸上的羧基得到的基團(tuán)，可列舉例如通過脫去天然氨基酸上的羧基得到的基團(tuán)，所述天然氨基酸如谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、賴氨酸、組氨酸、酷氨酸和纈氨酸、其一種對(duì)映體或其外消旋化合物。
作為三環(huán)烷基，可列舉金鋼烷基。
當(dāng)有取代基的烷基是由被保護(hù)的氨基取代的烷基和/或當(dāng)R3是被保護(hù)的苯基氨基時(shí)，該氨基的保護(hù)基團(tuán)，可列舉常見的可用作氨基保護(hù)基的保護(hù)基團(tuán)，便如叔丁氧羰基和芐氧羰基。還可列舉的鏈烷?；缫阴；投□；鳛榘被谋Ｗo(hù)基。
當(dāng)有取代基的烷基是被保護(hù)的羥基取代的烷基時(shí)，作為羥基的保護(hù)基團(tuán)可列舉通常用作羥基保護(hù)基的基團(tuán)。
作為藥學(xué)上優(yōu)選的化合物，可列舉式(Ⅰ)表示的化合物(其中X是由下式表示的基團(tuán) 其中的符號(hào)定義同上)。
作為藥學(xué)上更優(yōu)選的化合物，可列舉式(Ⅰ)表示的化合物(基其中X是由下式表示的基團(tuán)
R1和R2均為氫;R3是氫，苯基、苯氧基、苯硫基、苯氨基(可被保護(hù))或雜環(huán)基;且R4是鏈烷?；?，鏈烯酰基或炔?；?。在這些化合物中，其中R3是氫原子、苯基或苯氨基(可被保護(hù));且R4是鏈烷?；蛉蝉；幕衔锸怯绕鋬?yōu)選的。
作為其它藥學(xué)上優(yōu)選的化合物，可列舉式(Ⅰ)表示的化合物其中X是由下式表示的基團(tuán) R1和R2中的一個(gè)是由式-Y-R11表示的基團(tuán)，另一個(gè)是氫原子;Y是式-CO-、-CS-或-SO2表示的基團(tuán);R11是烷基(可被取代)、低級(jí)烷氧基(可被取代)、鏈烯基(可被取代)、炔基、苯基(可被取代)、環(huán)烷基、三環(huán)烷基、雜環(huán)基或烷氨基;R3是氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、苯氨基(可被保護(hù))或雜環(huán)基;R4是鏈烷?；㈡溝；蛉蝉；?。在這些化合物中，其中R3是氫原子、苯基或苯氨基(可被保護(hù));且R4是鏈烷?；蛉蝉；幕衔锸翘貏e優(yōu)選的。
再者，作為藥學(xué)上優(yōu)選的化合物中，可列舉式Ⅰ表示的化合物其中X是由下式表示的基團(tuán) R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)，另一個(gè)是氫原子;Y是式-CO-表示的基團(tuán);R11是烷基(可被取代);R3是氫原子或苯基;且R4是鏈烷?；蛉蝉；?。在這些化合物中，(ⅰ)其中R11是烷基(可被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基選自低級(jí)烷氧羰基、氨基(可被保護(hù))、羧鏈烷酰氨基、烷氨基、苯氨基、羧基、氨甲?；⒘u基和苯基)的化合物，或者(ⅱ)其中R11是通過脫除天然氨基酸或其一種對(duì)映體上的羧基得到的基團(tuán)的化合物是特別優(yōu)選的。
作為藥學(xué)上最優(yōu)選的化合物，可列舉式Ⅰ表示的化合物(其中X是由下式表示的基團(tuán) R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)，且另一個(gè)是氫原子;Y-是式-CO-表示的基團(tuán);R11是烷基(可被有保護(hù)的氨基取代);R3是氫原子或苯基;并且R4是鏈烷?；蛉蝉；?。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)包括其光學(xué)異構(gòu)體和其外消旋體。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)可以其游離形式或以其可藥用鹽的形式用于醫(yī)療/藥學(xué)用途。作為此類鹽，可列舉例如金屬鹽(如堿金屬鹽和堿土金屬鹽)，銨鹽、有機(jī)胺鹽(如低級(jí)叔烷基胺)、氨基酸鹽、有機(jī)酸鹽(如琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽)及無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽，硫酸鹽和硝酸鹽)。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)可口服和經(jīng)非胃腸道施用，也可與適用于口服或經(jīng)非胃腸道施用的載體或稀釋劑結(jié)合作為藥物制劑使用。該藥物制劑可以是固體制劑如片劑、膠囊和粉劑，或者是液體制劑如溶液、懸浮劑和乳劑。它也可以注射形成經(jīng)非胃腸道施用。
本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的劑量依患者的年齡、體重和自身?xiàng)l件或疾病的嚴(yán)重程度而變化，口服劑量是1～500mg/kg/日，優(yōu)選10～100mg/kg/日，經(jīng)非胃腸施用劑量是0.1～500mg/kg/日，優(yōu)選1～100mg/kg/日。
依據(jù)本發(fā)明，(1)目的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰ-a)表示的D-葡糖胺衍生物
其中的符號(hào)定義同上，可通過將式(Ⅱ) 其中NHR5表示可被保護(hù)的氨基，且其它符號(hào)定義同上，表示的D-葡糖胺化合物或其鹽與式(Ⅲ)R4-OH(Ⅲ)(其中R4定義同上)表示的化合物、其鹽或其反應(yīng)性衍生物縮合制得(必要時(shí)，除去保護(hù)基)。
(2)本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰ-b)
(其中R21表示可被取代的烷基;X1表示羥基或下式 表示的基團(tuán)(其中的符號(hào)定義同上)表示的D-葡糖胺可通過將式(Ⅳ) (其中的符號(hào)定義同上)表示的D-葡糖胺化合物或其鹽烷基化合來(lái)制備。
(3)本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰ-c)
(其中R22表示氫原子或可被取代的烷基;且其它符號(hào)定義同上，假定當(dāng)X1是羥基且R22是甲基時(shí)，R11-Y-不是乙?；?表示的D-葡糖胺衍生物可通過將式(Ⅴ) (其中的符號(hào)定義同上)表示的化合物或基鹽與式(Ⅵ)
(其中的符號(hào)含義同上)表示的化合物、其鹽或其反應(yīng)性衍生物縮合制備。
在方法(1)中，當(dāng)NHR5是被保護(hù)的氨基時(shí)，可使用通常用作氨基保護(hù)基的基團(tuán)作為該氨基的保護(hù)基，優(yōu)選的可列舉芐氧羰基和叔丁氧羰基。
可使用常規(guī)的鹽作為方法(1)至(3)中D-葡糖胺化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)、或(Ⅴ)(下文稱作“D-葡糖胺化合物”)的鹽，例如無(wú)機(jī)酸鹽包括鹽酸鹽和有機(jī)酸鹽包括甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽和草酸鹽。
在方法(1)和(3)中，該“D-葡糖胺化合物”或其鹽與化合物(Ⅲ)或(Ⅵ)，或其鹽的縮合反應(yīng)可在脫水劑存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行。
可使常規(guī)的鹽例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽作為化合物(Ⅲ)或(Ⅵ)的鹽，該鹽可優(yōu)選作為游離化合物與D-葡糖胺化合物反應(yīng)。
作為脫水劑，可列舉常規(guī)的脫水劑例如1，3-二環(huán)己基-碳化二亞胺，1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和羰基二咪唑。
在方法(1)和(3)中，該“D-葡糖胺化合物”或其鹽與化合物(Ⅲ)或(Ⅵ)的反應(yīng)性衍生物的縮合反應(yīng)可在有或沒有酸受體的存在下在適宜溶劑中進(jìn)行。
可使用常規(guī)用于縮合反應(yīng)的衍生物作為化合物(Ⅲ)或(Ⅵ)的反應(yīng)性衍生物，例如酰氯、混合的酸酐和活性酯。另外，作為化合物(Ⅳ)的反應(yīng)性衍生物，可列舉異氰酸酯或異硫氰酸酯，該酯可與化合物(Ⅴ)反應(yīng)生成化合物(Ⅰ-c)(其中R11是烷氨基);或者鹵代甲酸酯，該酯可與化合物(Ⅴ)反應(yīng)生成化合物(Ⅰ-c)(其中R11是可被取代的低級(jí)烷氧基)。
作為酸受體，可列舉堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉;堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鉀和碳酸氫鈉;堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀;叔胺如低級(jí)三級(jí)烷胺包括三乙胺、二異丙基乙基胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2、2、2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-6-十一烯)和芳香胺如吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、可力丁和二甲基苯胺。
可使用不影響縮合反應(yīng)的惰性溶劑作為方法(1)和(3)的反應(yīng)溶劑，例如可使用水;鹵化溶劑如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;醚類溶劑如四氫呋喃、二惡烷和二乙醚;芳香族烴如苯、甲苯和二甲苯;酰胺類溶劑如二甲基甲酰胺、和二甲基乙酰胺;芳香胺溶劑如吡啶、二甲基吡啶和可力丁;酯類溶劑如乙酸乙酯和乙酸丁酯;酮類溶劑如丙酮和甲基乙基酮;及它們的混合溶劑。該縮合反應(yīng)優(yōu)選在冷至該溶劑的沸點(diǎn)如-30℃至150℃，特別優(yōu)選在-10℃至室溫下進(jìn)行。
在方法(2)中，D-葡糖胺衍生物(Ⅳ)的烷基化反應(yīng)例如可通過(2-a)將化合物(Ⅳ)與式(Ⅶ)
(其中R24表示氫原子或可被取代的烷基)表示的化合物在有還原試劑存在下在溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)或通過催化還原來(lái)進(jìn)行，或者通過(2-b)將化合物(Ⅳ)與式(Ⅷ)
(其中Z1表示一個(gè)反應(yīng)性殘基且其它符號(hào)的含義同上)表示的化合物在有或沒有酸受體和反應(yīng)促進(jìn)劑的存在下在適宜的溶劑或不加溶劑中進(jìn)行縮合?？墒褂贸Ｒ?guī)的消除基團(tuán)作為化合物(Ⅷ)的Z1，例如可列舉鹵素原子如氯原子、溴原子和碘原子、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
可使用常規(guī)的金屬氫化物作為還原性烷基化反應(yīng)(2-a)的還原試劑，可列舉例如氫硼化鈉、氫化鋁鋰、氰基氫硼化鈉、二異丁基氫化鋁和二氫二(2-甲氧基-乙氧基)鋁鈉(Sodium dihydrobis (2-methoxy-ethoxy)aluminum)?？砂闯Ｒ?guī)方法進(jìn)行催化還原，例如在氫氣流下，使用鈀碳或氧化鉑為催化劑。
使用不影響反應(yīng)的惰性溶劑為溶劑，可列舉例如水;醇類如乙醇和甲醇;芳香烴類如苯和甲苯;乙酸和醚類溶劑如四氫呋喃。
該反應(yīng)溫度可從冷卻至加熱條件下，優(yōu)選從-30℃至100℃，特別優(yōu)選0℃至80℃。
通過縮合使化合物(Ⅳ)烷基化的反應(yīng)(2-b)可按常規(guī)方法進(jìn)行?？墒褂迷谏鲜龇椒?1)和(3)中列舉的酸受體作為酸受體?？闪信e的反應(yīng)促進(jìn)劑，例如碘化鈉。使用不影響反應(yīng)的惰性溶劑為溶劑，可使用醇類溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、和乙二醇;鹵化溶劑如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;醚類溶劑如四氫呋喃、二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;酰胺類溶劑如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;二甲亞砜;及它們的混合溶劑。該縮合反應(yīng)例如可在0～200℃下，優(yōu)選在70～150℃下進(jìn)行。
上述化合物可相互轉(zhuǎn)化，例如，式(Ⅰ-b)表示的化合物也可以通過下述方法制備，即化合物(Ⅳ)或其鹽與式(Ⅵ-a)R23-COOH(Ⅵ-a)(其中R23表示可被取代的烷基)表示的化合物、其鹽或其一種反應(yīng)性衍生物縮合得到式(Ⅰ-d)
(其中符號(hào)含義同上)表示的化合物，然后還原該得到的化合物。
化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅳ-a)的縮合反應(yīng)可在相同于方法(1)或(3)的方式下進(jìn)行。
化合物(Ⅰ-d)的還原反應(yīng)可以相同于方法(2)的方式在有還原劑存在下在適宜的溶劑中或通過常規(guī)的催化還原方法進(jìn)行。
本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)是一種新化合物，它可通過將式(Ⅸ) (其中Z2表示一個(gè)消除的基團(tuán)且其它符號(hào)含義同上)表示的化合物與式(X)
(其中的符號(hào)含義同上)表示的胺化合物反應(yīng)來(lái)制備。
可使用常規(guī)的消除基團(tuán)作為消除基Z2，例如可列舉甲磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基。
該取代反應(yīng)可在相同于上述方法(2-a)的方式下進(jìn)行。
在本發(fā)明的說(shuō)明書中，作為烷基和亞烷基可分別列舉具有1～30個(gè)碳原子的烷基和具有1-30個(gè)碳原子的亞烷基，而作為鏈烯基和炔基，可分別列舉具有2～30個(gè)碳原子的鏈烯基和具有2-30個(gè)碳原子的炔基。作為鏈烷?；?，可列舉具有2～30個(gè)碳原子的鏈烷酰基，作為鏈烯?；腿蝉；煞謩e列舉具有3-30個(gè)碳原子的鏈烯?；?-30個(gè)碳原子的炔?；?。作為低級(jí)烷氧基，可列舉具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基。作為環(huán)烷基，可列舉具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，尤其是環(huán)己基。
在本發(fā)明的說(shuō)明書，烷基、亞烷基、鏈烯基、炔基、鏈烷酰基、鏈烯?；⑷蝉；偷图?jí)烷氧基各包括直鏈和支鏈的基團(tuán)。
實(shí)施例1將溶于50ml水的6.91g碳酸鉀水溶液加到溶于200ml四氫呋喃中的10.45g2，6-二脫氧-2-芐氧羰基氨基-6-(4-苯丁氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷，并將溶于20ml四氫呋喃的7.60g硬脂酰氯在冷卻和攪拌的同時(shí)滴加該混合物中，之后再攪拌2小時(shí)。往該反應(yīng)溶液中加入21乙酸乙酯和11水并過濾除去不溶物。分離有機(jī)層，該有機(jī)層用水洗并干燥，蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱層析純化該殘留物(溶劑乙酸乙酯)，得到14.04g2，6-二脫氧-2-芐氧羰氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯基丁基)-氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液體石蠟)cm-13600-3100，1720，1620FABMS(m/z)725(MH+)實(shí)施例2-5用相同于實(shí)施例1的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表1所示的化合物。

實(shí)施例6往溶于300ml甲醇的14.04g 2，6-二脫氧-2-芐氧羰基氨基-6-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)-氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入10.0g 10%鈀碳在室溫和氫氣壓下進(jìn)行催化氫化還原。4小時(shí)后，過濾除去催化劑，然后蒸餾除去甲醇。殘余物用硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝5∶1)純化，得到11.25g2，6-二脫氧-2-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)-氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液體石蠟)cm-13600-3100，1640FABMS(m/z)591(MH+)實(shí)施例7-9用相同于實(shí)施例6的方式處理相應(yīng)的起始化合物得到表2所示化合物。

實(shí)施例10將2ml三氟乙酸加到溶于10ml二氯甲烷的2.02g 2，6-二脫氧-2-叔丁氧羰基氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(N-苯基-N-芐氧羰基氨基)-丙基]氨基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷，之后在室溫下攪拌3小時(shí)，往該反應(yīng)溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液，然后再加入200ml氯仿和70ml水。將有機(jī)層取出，用水洗并干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。該殘余物用硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲烷＝15∶1)純化，得到1.72g 2，6-二脫氧-2-氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(N-苯基-N-芐氧羰氨基)丙基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶(neat))cm-13600-3100，1710，1640FABMS(m/z)726(MH+)實(shí)施例11以相同于實(shí)施例6的方式處理2，6-二脫氧-2-氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(N-苯基-N-芐氧羰氨基)丙基]氨基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷得到2，6-二脫氧-2-氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(苯氨基)丙基]氨基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液體石蠟)cm-13600-3100，1620FABMS(m/z)592(MH+)實(shí)施例12在冰浴冷卻和攪拌的同時(shí)，往溶于10ml四氫呋喃的478mg 2，6-二脫氧-2-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入溶在2ml水中的225mg碳酸鉀，然后將溶在2ml四氫呋喃中的269mg硬脂酰氯加到該混合物中，隨后攪拌1小時(shí)。往該反應(yīng)溶液中加入50ml乙酸乙酯和10ml水，分出有機(jī)層，用水洗并干燥，再蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到645mg 2，6-二脫氧-2-硬脂酰氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)-氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.∶51℃～52℃IR(液體石蠟)cm-13600-3100，1640FABMS(m/z)858(MH+)實(shí)施例13-35
以相同于實(shí)施例12的方式處理相應(yīng)的起始化合物得到表3-5所示化合物。


實(shí)施例36在冰冷卻下，往溶于25ml四氫呋喃中的1.54g 2，6-二脫氧-2-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-d-D-吡喃葡糖甲苷和0.75gN-叔丁氧羰基-L-亮氨酸中加入0.49g 95%氰磷酸二乙酯和0.55三乙胺，隨后攪拌1小時(shí)。該混合物于室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘后，經(jīng)蒸發(fā)除去四氫呋喃。該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ校撘宜嵋阴佑盟床⒏稍?。然后，蒸發(fā)除去溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶乙烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化得到1.70g 2.6-二脫氧-2-[N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酰]-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-d-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1700，1650，1630FABMS(m/z)804(MH+)實(shí)施例37-41
以相同于實(shí)施例36的方法處理相應(yīng)的起始化合物得到表6所示化合物。
實(shí)施例42往溶于10ml二氨甲烷中的1.70g 2，6-二脫氧-2-[N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酰]-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-d-D-吡喃糖甲苷中加入2ml三氟乙酸，之后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往該反應(yīng)溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液，然后加入150ml氯仿和50ml水，分出有機(jī)相，用水洗并干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。得到1.47g 2，6-二脫氧-2-(L-亮氨酰)氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-d-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài)石蠟)cm-13600-3100，1650FABMS(m/z)750(MH+)實(shí)施例43-45以相同于實(shí)施例42的方法處理相應(yīng)的起始化合物得到表7所示化合物。

實(shí)施例46-47以相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物得到表8所示化合物。
實(shí)施例48往溶于10ml乙醇中的400mg 2，6-二脫氧-2-(L-亮氨酰)氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入56mg琥珀酸酐，之后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇并經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲烷＝10∶1)純化該殘余物，得到450mg 2，6-二脫氧-2-[N-(羧丙酰)-L-亮氨酰]氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài)石蠟)cm-13600-3100，1720，1650FABMS(m/z)826[(M+Na+)]實(shí)施例49用相同于實(shí)施例48的方法處理相應(yīng)的起始原料，得到2，6-二脫氧-2-[(N-羧丙酰)-(L-亮氨酰)氨基-6-[N-月桂酰-N-十八烷氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1720，1650FABMS(m/z)840(MH+)實(shí)施例50往溶于30ml四氫呋喃中的1.50g 2，6-二脫氧-2-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入溶于15ml水中的1.25g碳酸鉀，冰冷卻下，再往該混合物中滴加溶于20ml四氫呋喃中的1.90g辛磺酰氯，之后攪拌3小時(shí)。往該反應(yīng)混合物中加入150ml乙酸乙酯，該有機(jī)層用水洗并干燥。然后蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶析∶乙烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到1.56g 2，6-二脫氧-2-辛磺酰氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1620FABMS(m/z)767(MH+)實(shí)施例51以相同于實(shí)施例50的方法處理相應(yīng)的原始化合物，得到2，6-二脫氧-2-辛磺酰氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài)石蠟)cm-13600-3100，1620FABMS(m/z)803(MH+)實(shí)施例52用相同于實(shí)施例50的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得于2，6-二脫氧-2-甲磺酰氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1620FABMS(m/z)705(MH+)實(shí)施例53往溶于8ml甲醇中的300mg 2，6-二脫氧-2-氨基-6-[N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷和226mg苯丁醛中加入2ml乙酸。該反應(yīng)混合物于室溫氫氣壓下以10mg氧化鉑進(jìn)行氫化。8小時(shí)，除去催化劑并蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿二甲烷＝10∶1)純化，得到320mg 2，6-二脫氧-2-(4-苯丁基)氨基-6-(N-硬脂酰-N-(4-苯丁基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1620FABMS(m/z)723(MH+)實(shí)施例54以相同于實(shí)施例53的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-十八烷氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1650FABMS(m/z)879(MH+)實(shí)施例55以相同于實(shí)施例53的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-丙氨基-6-[N-月桂酰-N-十八烷氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1650FABMS(m/z)669(MH+)實(shí)施例56以相同于實(shí)施例12的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-[N-(4-苯丁基)-N-硬脂酰氨基]-6-[N-(4-苯丁基)-N-硬脂酰氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1650，1620FABSM(m/E)1011(M+Na)實(shí)施例57-61用相同于實(shí)施例12的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表9所示的化合物。

實(shí)施例62往溶于20ml甲苯中的450mg硬脂酸中加入0.21ml三乙胺和0.32ml疊氮化二苯基磷酸(diphenylphosphoric acid azide)，之后加熱回流。6小時(shí)后，往該混合物中加入溶于5ml甲苯的1.02g 2，6-二脫氧-2-氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷，而后回流過夜。冷卻后，用水洗并干燥有機(jī)層，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠粒層析(溶劑∶乙烷∶乙酸乙醋＝1∶4)純化，得到1.11g 2，6-二脫氧-2-十八烷酰氨基碳基-氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷酰氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.89～90°實(shí)施例63往溶于15ml二氯甲烷的500mg 2，6-二脫氧-2-丙氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷酰)氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入43mg異氰酸甲醋，之后在室溫?cái)嚢?0分鐘。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并將該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲烷＝25∶1)純化，得到430mg2，6-脫氧-2-(N-丙基-N-甲氨基羰基)氨基-6-(N-月桂酰-N-十八烷酰氨基)-2-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1630FABMS(m/z)726(MH+)實(shí)施例64用相同于實(shí)施例63的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-[N-丙基-N-(甲氨基硫羰基)氨基]-6-(N-月桂酰-N-十八烷酰氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1630FABMS(m/z)742(MH+)實(shí)施例65用相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-乙酰氨基-6-[N-硬脂酰-N-(3-苯氨基丙基)氨基]-α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.∶51～53℃實(shí)施例66
用相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-乙酰氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(N-苯基-N-丁酰氨基)-丙基]氨基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1720，1650FABMS(m/z)704(MH+)實(shí)施例67用相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-乙酰氨基-6-｛N-硬脂酰-N-[3-(N-苯基-N-乙酰氨基)-丙基]氨基｝-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100，1650FABMS(m/z)676(MH+)實(shí)施例68往溶于20ml四氫呋喃的1.80mg2-脫氧-2-氨基-2-D-吡喃葡糖甲苷中加入溶于20ml水的4.15g碳酸鉀，并在冰冷卻和攪拌下滴加溶于10ml四氫呋喃的3.0g硬脂酰氯。攪拌15分鐘后，過濾沉淀的結(jié)晶，用水先并干燥，得到3.50g2-脫氧-2-硬脂?；?α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.154～155℃實(shí)施例69用相同于實(shí)施例68的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2-脫氧-2-(4-苯丁酰)氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.161-163℃實(shí)施例70往懸浮于四氫呋喃/甲苯混合溶液(30ml/30ml)的3.00g 2-脫氧-2-硬脂酰氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入18ml70%二氫二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液，之后于60℃攪拌2小時(shí)。將有機(jī)層取出并干燥，蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝5∶1)純化，得到2.68g 2-脫氧-2-十八烷酰氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.68-69℃實(shí)施例71
用相同于實(shí)施例70的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2-脫氧-2-(4-苯基丁基)氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液晶)cm-13600-3100FABMS(m/z)326(MH+)實(shí)施例72-75用相同于實(shí)施例12的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表10所示化合物。
實(shí)施例76往懸浮250ml甲苯的18.0g 2-脫氧-2-芐氧羰氨基-6-0-甲苯磺?；?2-D-吡喃葡糖甲苷中加入19.5gl-氨基-4-苯丁烷，隨后回流過夜。該反應(yīng)在溶液冷卻后，過濾除去不溶性物質(zhì)，并蒸除甲苯。該殘余物經(jīng)柱層析[Chromatorex NH-DM1020(由FUJI SILYSZA CHEMICAL CO.，LTD制造)，溶劑四氫呋喃]純化，得到12.5g2，6-二脫氧-2-芐氧基-羰氨基-6-(4-苯丁基)氨基-2-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài)石蠟)cm-13600-3100，1720FABMS(m/z)459(MH+)實(shí)施例77-80用相同于實(shí)施例76的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表11所示化合物。
實(shí)施例81-85用相同于實(shí)施例36的方法處理相應(yīng)的起始化合物，將得到的化合物再用相同于實(shí)施例6或?qū)嵤├?2的方法處理，得到表12所示化合物。
實(shí)施例86-97用相同于實(shí)施例1，實(shí)施例36和實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表13和表14中所示化合物。

實(shí)施例98-104用相同于實(shí)施例36的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表15和表16所示化合物。

實(shí)施例105-108用相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表17所示化合物。
實(shí)施例109-110用相同于實(shí)施例12的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表18所示化合物。
實(shí)施例111-112用相同于實(shí)施例42的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表19所示化合物。

實(shí)施例113往溶于10ml甲醇的750mg 2，6-二脫氧-2-乙氧羰基乙酰氨基-6-(N-十二烷基-N-十八烷酰氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷中加入溶于5ml水的290碳酸鉀，然后在室溫下攪拌8小時(shí)。往該反應(yīng)溶液中加入10%鹽酸水溶液使該溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取該溶液。該乙酚乙酰層用水洗并干澡，再蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝6∶1)純化，得到2，6-二脫氧-2-羧乙酰氨基-6-(N-十二烷酰-N-十八烷酰氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1640FABMS(m/z)735[(M+N+a)]實(shí)施例114用相同于實(shí)施例76的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-叔丁氧羰基氨基-6-十八烷酰氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1680FABMS(m/z)545[(MH+)]實(shí)施例115用相同于實(shí)施例1的方法處理實(shí)施例114中得到2，6-二脫氧-2-叔丁氧羰基氨基-6-十八烷酰氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷，得到2，6-二脫氧-2-叔丁氧羰基氨基-6-(N-10-碳炔酰基-N-十八烷?；?α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1680，1650FABMS(m/z)709(MH+)實(shí)施例116用相同于實(shí)施例10的方法處理實(shí)施例115中得到的2，6-二脫氧-2-叔丁氧羰基氨基-6-(N-10-十一碳炔?；?N-十八烷酰氨基)-α-D-吡喃葡糖甲苷，得到2，6-二脫氧-2-氨基-6-(N-10-十一碳炔酰基-N-十八烷酰氨基-α-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1640
FABMS(m/z)609(MH+)實(shí)施例117用相同于實(shí)施例36的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-芐氧羰基氨基乙酰氨基-6-[N-十八烷酰氨基-N-(4-苯丁基)氨基]-2-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1720，.1640FABMS(m/z)782[(MH+)]實(shí)施例118用相同于實(shí)施例6的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到2，6-二脫氧-2-氨基-乙酰氨基-6-[N-十八烷酰氨基-N-(4-苯丁基)氨基]-2-D-吡喃葡糖甲苷。
IR(液態(tài))cm-13600-3100，1640FABMS(m/z)648[(MH+)]參考實(shí)施例1往溶于100ml甲醇的5.00g2-脫氧-2-芐氧羰氨基-6-0-甲苯磺?；?α-D-吡喃葡糖甲苷和2.73g碳酸氫二叔丁酯(di-t-butyl-bicarbonate)中加入1.0g 10%鈀碳，隨后在室溫和氫氣壓下進(jìn)行催化還原。5小時(shí)后，除去催化劑，然后蒸除甲醇。該殘余物經(jīng)硅膠柱層析(溶劑∶氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到4.65g 2-脫氧-2-叔丁氧羰氨基-6-0-甲苯磺?；?α-D-吡喃葡糖甲苷。
m.p.74～75℃本發(fā)明的目的化合物葡糖胺衍生物(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)特征在于在糖的2，6-位或2-位引入酰胺基，因?yàn)樗c已知化合物1，2-二取代糖相比顯示生極佳的升高白細(xì)胞活性、預(yù)防感染的活性和低毒性，故是一類有用的藥物化合物，可作為白細(xì)胞升高劑、感染預(yù)防劑或抗感染活性增強(qiáng)劑。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物，表現(xiàn)出預(yù)防或治療由例如放療引起的白細(xì)胞減少的活性、預(yù)防細(xì)菌或真菌的活性和/或抗腫瘤活性，用于人類或動(dòng)物感染性疾病的一般性預(yù)防，并且可優(yōu)選于先天性或獲得性免疫缺陷，特別是放療或用免疫抑制活性物質(zhì)治療后的嚴(yán)重暫時(shí)性病癥引起的獲得性免疫缺陷。由于本發(fā)明的化合物能補(bǔ)償免疫缺陷，因此它可優(yōu)選地與抗感染或抗腫瘤抗生素或其它的化療藥劑，或都與其它藥物配伍使用。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)表示的D-葡糖胺衍生物或其可藥用鹽， 其中(1)X是一個(gè)由下式表示的基團(tuán) 且R1和R2各自為氫原子；或者(2)X是羥基或由下式表示的基團(tuán) 且R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)或者可有取代基的烷基，另一個(gè)是氫原子；或者R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)，另一個(gè)是可有取代基的烷基；Y表示一個(gè)以式-CO-，-CS-或-SO2-表示的基團(tuán)；R11表示可有取代基的烷基、可有取代基的低級(jí)烷氧基、可以有取代基的鏈烯基、炔基、可有取代基苯基、環(huán)烷基、三環(huán)烷基、雜環(huán)基或烷氨基；R3表示氫原子，苯基，苯氧基，苯硫基，可被保護(hù)的苯氨基或雜環(huán)基；R4表示鏈烷?；溝；蛉蝉；磺褹lk代表五烷基，假定其中X是羥基、R1和R2中的一個(gè)是甲基，另一個(gè)是乙?；幕衔锍?。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中可有取代基的烷基是可被1或2個(gè)基團(tuán)取代的烷基，所述取代基選自低級(jí)烷氧羰基、可被保護(hù)的氨基、羧鏈烷酰氨基、烷氨基、苯氨基、羧基、可被烷基取代的氨甲?；?、可被保護(hù)的羥基、含硫或氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和苯基;可有取代基的低級(jí)烷氧基是可被苯基取代的低級(jí)烷氧基;可有取代基的鏈烯基是可被二甲氧苯基取代的鏈烯基;可有取代基的苯基是可被鹵素取代的苯基;雜環(huán)基是含硫或氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是由下式表示的基團(tuán) 該式中，R3表示氫原子、苯基、苯氧莖、苯硫基、可被保護(hù)的苯氨基或雜環(huán)基;R4表示鏈烷?；?、鏈烯?；蛉蝉；?且Alk表示亞烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2各是氫原子。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3是氫原子、苯基或可被保護(hù)的苯氨基，且R4是鏈烷?；蛉蝉；?。
6.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2中的一個(gè)是式-Y-R11表示的基團(tuán)且另一個(gè)是氫原子，并且R11表示可取代基的烷基、可有取代基的低級(jí)烷氧基、可有取代基的鏈烯基、炔基、可有取代基的苯基、環(huán)烷基、三環(huán)烷基、雜環(huán)基或烷氨基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3是氫原子，苯基或可被保護(hù)的苯氨基，且R4是鏈烷酰基或炔?；?br> 8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y是式-CO-表示的基團(tuán)，R11是可有取代基的烷基，且R3是氫原子或苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中可被取代的烷基是被1或2個(gè)基團(tuán)被取代的烷基，所述取代基選自低級(jí)烷氧羰基、可被保護(hù)的氨基、羧鏈烷酰氨基、烷氨基、苯氨基、羧基、氨甲?；?、羧基和苯基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R11是可被可保護(hù)的氨基取代的烷基。
11.權(quán)利要求8所述的化合物，其中可有取代基的烷基是通過除去天然氨基酸或其對(duì)映體上的一個(gè)羧基得到的。
12.一種式(I-a)表示的D-葡糖胺衍生物或其可藥用鹽的制 備方法，它包括將式(Ⅱ)表示的D-葡糖胺化合物或其鹽 與式(Ⅲ)表示的化合物或其鹽或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)，如果需要脫去保護(hù)基，并且如果需要將所得化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽，上述式(Ⅰ-a)中，R3表示氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、可被保護(hù)的苯氨基或雜環(huán)基;R4表示鏈烷?；?、鏈烯酰基或炔?；?且Alk表示亞烷基，上述式(Ⅱ)中，NHR5表示可被保護(hù)的氨基并且其它符號(hào)含義同上，上述式(Ⅲ)中，符號(hào)含義同上。
13.一種式(Ⅰ-b)表示的D-葡糖胺衍生物或其可藥用鹽的制 備方法，它包括將式(Ⅳ)表示的D-葡糖胺化合物或其鹽進(jìn)行烷基化， 上述式(Ⅰ-b)中，R21表示可有取代基的烷;且X1表示羥基或下方表示的基團(tuán) 該式中R3表示氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、可被保護(hù)的苯氨基或雜環(huán)基;R4表示鏈烷?；?、鏈烯?；蛉蝉；?且Alk表示亞烷基，上述式(Ⅳ)中，符號(hào)含義同上。
14.一種式(Ⅰ-C)表示的D-葡糖胺衍生物或其可藥用鹽的制 備方法，它包括將式(Ⅴ)表示的化合物或其鹽與式(Ⅵ) 表示的化合物或其鹽或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行縮合，上述式(Ⅰ-C)中，R11表示可有取代基的烷基，可有取代基的低級(jí)烷氧基、可有取代基的鏈烯基、炔基、可有取代基的苯基、環(huán)烷基、三環(huán)烷基、雜環(huán)基或烷氨基;R22表示氫原子或可有取代基的烷基;且X1表示羥基或下式表示的基團(tuán) 該式中，R3表示氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、可被保護(hù)的氨基或雜環(huán)基;R4表示鏈烷?；?、鏈烯?；蛉蝉；?且Alk是亞烷基，假定當(dāng)X1是羥基且R22是甲基，則R11-Y-不是乙?；鲜鍪?Ⅴ)中，符號(hào)含義同上，上述式(Ⅵ)中，Y表示式-CO-、-CS-或-SO2-的基團(tuán);且R11含義同上。
15.一種式(Ⅱ)表示的D-葡糖胺衍生物 其中R3表示氫原子、苯基、苯氧基、苯硫基、可被保護(hù)的苯氨基或雜環(huán)基;NHR5表示可被保護(hù)的氨基;且Alk表示亞烷基。
16.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物與常規(guī)可藥用載體或稀釋劑的混合。
全文摘要
本文公開了一種式(I)表示的D-葡糖胺衍生物及可藥用鹽；及它們和其合成中間體的制備方法，式(I)中(1)X是一個(gè)下式的基團(tuán)且R
文檔編號(hào)C07H15/04GK1105367SQ9411823
公開日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月12日
發(fā)明者栗田宏紀(jì), 今西泰弘, 石田昭彥, 恩田時(shí)男, 大橋元明 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社