專利名稱：1，2，3，9-四氫-9-甲基-3[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與一種雜環(huán)醫(yī)藥化合物的制備技術(shù)有關(guān)。
CN85105643專利公布的1.2.3.9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物(Ⅰ)的一種制備方法，
是用一種如N-甲基四氫唑酮(Ⅱ)與甲醛在醇溶劑中反應(yīng)獲得化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)再與適合鹵化劑或?；瘎┓磻?yīng)獲得通式(Ⅴ)的化合物。
爾后通式(Ⅴ)的化合物再與2-甲基咪唑(Ⅲ)反應(yīng)生成式(Ⅰ)的化合物，并與濃鹽酸反應(yīng)制取它的鹽酸化物(Ⅵ)
由此可以看出CN85105643提供的方法，需經(jīng)過幾步反應(yīng)制得式(Ⅵ)或(Ⅰ)式的化合物。
本發(fā)明的目的在提供一種制備1.2.3.9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮及其鹽酸化物的新途徑。
本發(fā)明是根據(jù)Mannich反應(yīng)原理由N-甲基四氫咔唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)的鹽反應(yīng)制成(Ⅵ)式化合物。本發(fā)明制備(Ⅵ)式化合物的工藝是首先在不加入其他溶劑的情況下，將2-甲基咪唑鹽預(yù)先加熱后，再與N-甲基四氫咔唑酮及多聚甲醛混合反應(yīng)，得到如(Ⅵ)式表示的1、2、3、4-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽化物，其反應(yīng)式如下
上述反應(yīng)的溫度為80-180℃，最優(yōu)選的溫度為130-137℃。
本發(fā)明在純化處理反應(yīng)生成物，以獲得可用作醫(yī)藥的(Ⅵ)式化合物或(Ⅰ)化合物的處理工藝方面，取得了新的進展。本發(fā)明用甲醇溶解反應(yīng)生成物，以硅膠H柱作柱層析，并以二氯甲烷和甲醇的混合溶液作為洗脫液進行洗脫，二氯甲烷和甲醇的最優(yōu)混合比為10∶1。收集含(Ⅵ)式所示鹽化物的洗脫液組分后，再經(jīng)過進一步純化處理獲得純凈的(Ⅵ)式或(Ⅰ)式化合物。
把上述柱層析過程中收集的洗脫液，經(jīng)水洗后蒸干。固體物再加水溶解，并用二氯甲烷洗滌溶液。然后再濃縮水溶液，結(jié)晶得到純凈的(Ⅵ)式鹽化物。進一步用堿處理，即可獲得純凈的(Ⅰ)式化合物。
亦可以通過以下處理步驟制取純凈的(Ⅰ)式化合物。把上述柱層析中收集的洗脫液蒸干后，用水溶解、過濾。濾液用堿調(diào)節(jié)pH至8.5-9.5。所用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。此時有大量沉淀析出，過濾分離沉淀物，并用水洗滌沉淀物，最后用甲醇重結(jié)晶得到純凈的(Ⅰ)式化合物。
Mannich反應(yīng)一般在水、醇和醋酸等溶劑中進行反應(yīng)，且所用的胺一般為脂肪仲胺。而本發(fā)明的一個重要特點是在反應(yīng)中不加其它溶劑，用芳香仲胺一步合成了(Ⅵ)式化合物。這樣本發(fā)明既拓寬了Mannich反應(yīng)的應(yīng)用范圍，而且簡化了(Ⅵ)式化合物的合成工藝，提供了一種制備(Ⅵ)式化合物的簡便方法。
下面再用兩個實際例子對本發(fā)明作進一步說明。
實例一1.2.3.9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽酸化物的制備。
將100克2-甲基咪唑鹽酸鹽置入反應(yīng)器中。加熱至熔融狀態(tài)，再加入30克N-甲基四氫咔唑酮及45克多聚甲醛升溫至135℃，保持此溫度至反應(yīng)完全，反應(yīng)生成了(Ⅵ)式化合物。把反應(yīng)產(chǎn)物冷卻到室溫，加甲醇250毫升，熱迥流1小時后，放置。將此溶液經(jīng)硅膠H柱層析，并用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶液為洗脫液進行洗脫，收集單一的標題化合物組分，經(jīng)水洗后蒸除溶劑，用蒸餾水溶解固體物過濾，濾液經(jīng)二氯甲烷洗滌后，濃縮并重結(jié)晶得到純凈的標題化合物29.5克。熔點178-179℃。
實例2，1.2.3.9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制備。
將100克2-甲基咪唑鹽酸鹽置入反應(yīng)器中加熱至熔融狀態(tài)，再加入30克N-甲基四氫咔唑酮及45克多聚甲醛，升溫至135℃，保持此溫度至反應(yīng)完全，反應(yīng)生成了(Ⅵ)式化合物。把反應(yīng)生成物冷卻到室溫，加水1000毫升，再加熱使其溶解，過濾分離，棄去殘渣。濾液冷卻后用氨水調(diào)節(jié)pH至9。此時有大量沉淀析出，室溫放置6小時后，抽濾分離，水洗固體物至pH為6-7之后，干燥。所得固體物再用硅膠H柱純化，以二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合液為洗脫液，收集單一的標題化合物組分。蒸除溶劑，用甲醇重結(jié)晶，得到純凈的標題化合物23克。熔點為231-232℃。
權(quán)利要求
1.一種制備化合物(Ⅰ)及其鹽的方法，
是以N-甲基四氫葉唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)為原料來制取，
其特征在于1-1、不加入其他溶劑，將2-甲基咪唑鹽預(yù)先加熱后與N-甲基四氫咔唑酮、聚甲醛混合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80-180℃；1-2、用甲醇溶解反應(yīng)生成物，以硅膠H柱層析，收集含(Ⅵ)式所示鹽化物的洗脫液組分后，再經(jīng)過純化獲得純凈的(Ⅰ)式或(Ⅵ)式化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于操作步驟1-2中收集的洗脫液，經(jīng)過以下處理步驟，可以獲得純凈的(Ⅵ)式鹽化物2-1、洗脫液經(jīng)水洗后蒸干;2-2、固體物加水溶解，并用二氯甲烷洗滌溶液;2-3、濃縮溶液，結(jié)晶得到純凈的(Ⅵ)式鹽化物。
3.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于操作步驟1-2中收集的洗脫液，經(jīng)堿化處理，可以獲得純凈的(Ⅰ)式化合物，其處理步驟3-1、洗脫液蒸干后，用水溶解、過濾;3-2、濾液用堿調(diào)節(jié)pH為8.5-9.5;3-3、分離沉淀物，并用水洗滌沉淀物;3-4、以甲醇重結(jié)晶，得到純凈的(Ⅰ)式化合物。
4.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于操作步驟1-1中的反應(yīng)溫度為130-137℃。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物及其鹽酸化物的方法，在不加入其他溶劑的條件下，將2-甲基咪唑鹽預(yù)熱后，再與N-甲基四氫咔唑酮、聚甲醛混合反應(yīng)，一步合成(I)式化合物的一種鹽化物，反應(yīng)溫度為80—180℃。反應(yīng)生成物用甲醇溶解，以硅膠H柱層析，收集含(I)式鹽化物組分。洗脫液經(jīng)水洗后蒸干，加水溶解固體物，再經(jīng)二氯甲烷洗滌、濃縮、結(jié)晶，可得到純凈的(I)式鹽化合物；加水溶解的固體物，調(diào)pH至8.5—9.5，可以獲得純凈的(I)式化合物。
文檔編號C07D403/04GK1113913SQ94110609
公開日1995年12月27日 申請日期1994年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月21日
發(fā)明者張岳斌, 王安民, 祁云亮, 宋艷奇 申請人:齊魯制藥廠