專利名稱：表鬼臼毒中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠轉(zhuǎn)化成差向鬼臼毒及其相關(guān)的抗腫瘤劑的中間體。特別是關(guān)系到差向鬼臼毒的新的有效的全合成，然后，差向鬼臼毒可通過已知的程序容易地轉(zhuǎn)變成已知的抗腫瘤劑。此外，本發(fā)明還提供了制備這些中間體的工藝，以及將這些中間體轉(zhuǎn)變成差向鬼臼毒及相關(guān)化合物的工藝。
差向鬼臼毒(Ⅰ)是鬼臼毒(Ⅱ)的4-羥基差向異構(gòu)體，它是從幾種鬼臼毒分離出來的一種木聚糖內(nèi)酯，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。同時，人們已知許多其它帶有特征的芳基四氫化萘環(huán)結(jié)構(gòu)的相關(guān)化合物，它們有的是天然存在的，有的是從一些天然存在的化合物中衍生出來的。其中一些具有抗腫瘤活性，而另一些則可轉(zhuǎn)化成具有這種活性的化合物。差向鬼臼毒(Ⅰ)和鬼臼毒(Ⅱ)的結(jié)構(gòu)如下
包括鬼臼毒在內(nèi)的上述許多化合物，現(xiàn)在都是通過全合成來制備的。
在J.Org.Chem.，31，4004-4008(1966)一文中，W.J.Gensler和C.D.Gatsonis描述了通過使用烯醇化物驟冷鬼桕苦的鄰四氫吡喃衍生物的差向異構(gòu)化而實現(xiàn)的鬼臼毒(Ⅱ)的全合成?？墒?，這個差向異構(gòu)化反應(yīng)是不完全，尚需分離鬼臼毒(Ⅱ)與鬼桕苦(Ⅲ)的混合物，二者的比例約為45∶55。鬼桕苦(Ⅲ)是鬼臼毒(Ⅱ)的順式內(nèi)酯異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)式如下
在J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，W.J.Gensler等人報道了鬼桕苦(Ⅲ)的全合成，反應(yīng)程序長達(dá)13步，總收率偏低。本發(fā)明與Gensler等人報道的完全不同，避免了鬼桕苦(Ⅲ)的制備。
在J.Org.Chem.，46，2826-2828(1981)-文中，A.S.Kende等人報道了一種改進(jìn)的由胡椒醛制備鬼桕苦(Ⅱ)的全合成方法，共12步，其總收率為4.5%?？墒荎ende合成與上述的Gensler合成相似，仍需合成鬼桕苦(Ⅲ)，然后再差向異構(gòu)化。
在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)-文中，W.S.Murphy和S.Watlanasin敘述了改進(jìn)的芳基萘滿酮(Ⅳ)的合成過程，其結(jié)構(gòu)式如下
芳基萘滿酮(Ⅳ)是一個合成鬼桕苦(Ⅲ)的中間體，芳基萘滿酮曾在上述的J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中加以介紹，本發(fā)明也利用芳基萘滿酮(Ⅳ)作為鬼臼毒(Ⅰ)全合成的超始原料。
D.Rajepaksa和R.Rodrigo在J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209(1981)-文中，R.Rodrigo在J.Org.Chem.，45，4538-4540(1980)-文中，均報道了鬼臼毒(Ⅱ)和差向鬼臼毒(Ⅰ)的新合成方法，它可在鬼桕苦(Ⅲ)轉(zhuǎn)變成鬼臼毒(Ⅱ)時，避免使用在上述的Gensler等人以及Kende等人的文獻(xiàn)中所描述的熱力學(xué)柵格，而Rodrigo合成則要求制備一個雙環(huán)化的產(chǎn)物母體(在1980年的文獻(xiàn)中的化合物9)，僅在再環(huán)化時才能獲得一個滿意的收率。
本發(fā)明也避免了中間體鬼桕苦(Ⅲ)，而且提供了一個利用廉價化學(xué)品新的有效的主體有擇合成方法，以使新工藝具有商品化的可能性。
1970年8月18日，Keller-Juslen等人提出的美國專利3，524，844中，敘述了4′脫甲基差向鬼臼毒-β-D(取代的)葡糖甙的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下
式中R為甲基，即從4-脫甲基差向鬼臼毒(Ⅴ)得到依托泊甙(抗腫瘤藥)，或R′為2-噻嗯基，即從4-脫甲基差向鬼臼毒(Ⅴ)得到替尼泊
它從鬼臼毒(Ⅱ)制得。4′-脫甲基差向鬼臼毒-β-D(取代的)葡糖，特別是依托泊甙(R′＝甲基)和替尼泊甙(R′＝2-噻嗯基)是抗腫瘤藥劑，可用于治療人類的癌癥，特別是睪丸癌。
本發(fā)明提供了一種有效的立體有擇全合成差向鬼臼毒(Ⅰ)及其相關(guān)化合物的方法，這些化合物很容易轉(zhuǎn)變成已知的抗腫瘤藥劑，所提供的新型中間體的通式列于圖式1圖式1


圖1中，各結(jié)構(gòu)式的R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1與R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺?；虮窖豸驶?，R7的苯環(huán)上可帶有一個或兩個取代基，分別是(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基等;R8為氰基、氨基甲基、甲?；虬被柞；?或酸的鹽。
本發(fā)明的另一方面，提供了一個從能夠被選擇性地分離出來的新型中間體ⅪⅤ，合成芳基萘滿酮的有效的改進(jìn)方法，各種化合物的通式列于圖式2
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述;R9為苯基或(低級)烷基，它們可被一個或多個囟原子-氟、氯和溴原子所取代。
本發(fā)明提供了在差向鬼臼毒及其相關(guān)衍生物的全合成中，制備中間體的立體選擇性工藝。本發(fā)明的這些中間體的使用及工藝，避免了在以前的文獻(xiàn)中所遇到的困難，提供了一個可商品化的可行的方法來合成有用的抗腫瘤藥劑，如依托泊甙和替尼泊甙。
在此處及權(quán)利要求中所提的“(低級)烷基”和“(低級)烷氧基”(除非在上下文中另有標(biāo)明)，均指含有1至6個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、戊基、己基等。這些基團(tuán)以含有1至4個碳原子為好，最好是含有1至2個碳原子。除在特殊實例中說明之外，在此處及權(quán)利要求中所說的“囟素”一詞均指氯、氟、溴和碘?！八猁}”一詞是指無毒的羧酸和酚的鹽，例如，無毒的金屬鹽-鈉、鉀、鈣和鎂鹽，銨鹽和無毒的胺鹽，如三烷基胺、普魯卡因、二芐基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和其它能夠用以形成羧酸或酚的鹽的胺類的鹽。
由于本發(fā)明的化合物具有一個或更多個不對稱的碳原子，所以本發(fā)明包括所有在圖式1和2，以及權(quán)利要求中所列通式的化合物的可能的對映體和非對映體。這些異構(gòu)體混合物可通過已知的方法，例如分步結(jié)晶，色譜吸附，或其它適用的分離方法分成各個異構(gòu)體。所得的外消旋物可通過引入適當(dāng)?shù)某甥}劑形成非對映體鹽的混合物，再將此混合物分成非對映體鹽，并將各種鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物的方法，將它分成對映體。各種可能的對映體也可通過具有旋光活性的高壓液相色譜柱來分離。
如果打算制備差向鬼臼毒的天然(-)異構(gòu)體，可將本發(fā)明所合成的(±)異構(gòu)體通過技術(shù)成熟的已知方法來制取。此外，可以使用一個上述的、能夠形成旋光活性鹽的中間體，通過同樣的一般方法在合成的初期分析得到所需要的光學(xué)活性(+)或(-)的差向鬼臼毒異構(gòu)體。W.J.Gensler等人在J.Am Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，作為上述這種一般化合物的析分程序?qū)嵗?，敘述了通過形成和分離相應(yīng)的旋光活性奎寧鹽，從DL-α-阿樸鬼臼酸分離出天然的旋光活性的α-阿樸鬼臼酸的過程。
在本發(fā)明中，為了阻止或保護(hù)羧基的官能作用，所采用的羧基保護(hù)基都是人們所熟知的、技術(shù)上是成熟的，其中包括(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環(huán)上帶取代基的苯基(低級)烷基、甲氧甲苯、芐氧甲基、烯丙基、二苯基甲基等。在本發(fā)明中，為了阻止或保護(hù)酚的官能作用，所采用的酚保護(hù)基也是人們所熟知的、技術(shù)上是成熟的，其中包括(低級)烷基、苯基(低級)烷基，苯環(huán)上帶取代基的苯基(低級)烷基，芐氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，甲氧甲基，烯丙基等。其它適用的保護(hù)基可見《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(“Protective Groups in Orgami Synthesis”)，一書，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，1981)，關(guān)于酚，見第3章，關(guān)于羧酸，見第5章，它們可作為參考文獻(xiàn)。
作為本發(fā)明的一個方面，所提供的化合物的通式如下
其中，R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基，R5為氫或酚保護(hù)基;或其酸的鹽。
一個可取的實施例中，化合物具有下列通式
其中，R3為氫或羧基保護(hù)基，R5為氫或酚保護(hù)基，或其酸的鹽。另一個可取的實施例中化合物具有下列通式
其中，R3為氫或羧基保護(hù)基，R5為氫或酚保護(hù)基;或其酸的鹽。
在通式為Ⅷa和Ⅸa的化合物中，R3一般是氫、(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環(huán)上帶有取代基的苯基(低級)烷基或二苯基甲基，最好是(低級)烷基或二苯基甲基。R5一般是氫、(低級)烷基、苯基(低級)烷基、苯環(huán)上帶取代基的苯基(低級)烷基、芐氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，最好是甲基或芐基。R3和R5的苯環(huán)上可以帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
通式Ⅷ的化合物可從相應(yīng)的芳基萘酮Ⅳ，通過化合物Ⅵ或Ⅵa中的酮基還原，然后將所得的醇Ⅶ或Ⅶa用技術(shù)成熟的方法脫水制得，如圖3所示圖式3
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
起始原料，通式為Ⅵ的芳基萘滿酮，其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R3為氫、甲基或乙基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基，可按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，W.J.Gensler等人所述的普通方法來制取。通式Ⅵ的起始原料也可按照J(rèn).C.S.Perkin I，271-276(1982)-文中，W.S.Murphy和S.Wattanasin所述的改進(jìn)方法制取，Ⅵ式中R1為甲氧基，R2為氫，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R3為氫和乙基，R4和R6均為氫，或R4和R6均為甲氧基，R5為甲基。此外，通式Ⅵ的起始原料還可以通過本發(fā)明的實施例更詳細(xì)地敘述的新的改進(jìn)方法來制取。
按照一條反應(yīng)路線，需要改變R3，即羧基保護(hù)基時，芳基萘滿酮Ⅵ首先采用傳統(tǒng)的方法，例如酸性或堿性水解，最好是堿性水解，例如用氫氧化鉀進(jìn)行水解。然后所得的酸Ⅵa在選擇還原條件下，將酮基還原為醇Ⅶa。還原可采用催化加氫的方法來完成。所用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭氏鎳或釕，所選用的常規(guī)載體有炭、硅藻土，反應(yīng)在無還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進(jìn)行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進(jìn)行。芳基萘滿酮Ⅵa大多在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?，選用一種選擇性的還原劑來還原，所用的還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、硫化的硼氫化鈉(Na BH2S3)、硼氫化鋰、二異戊基硼烷(disiamylborane)、氨硼烷、三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原羧基的類似還原劑。所得的醇Ⅷa，在標(biāo)準(zhǔn)的脫水條件下，用少量有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如對甲苯磺酸或硫酸脫水生成反式烯Ⅷ，其中R3為氫，反應(yīng)適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?，例如甲苯、苯、乙醚或二氯甲烷中，在干燥劑，例如Na2SO4、MgSO4、分子篩等存在下進(jìn)行，或者，更好是將反應(yīng)產(chǎn)生的水用丁-斯達(dá)克捕集器或類似的儀器共沸帶走。然后，采用一個適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基，最好是二苯甲基，以通常的方法將其中R3為氫的反式烯Ⅷ酯化。
值得那些熟悉此領(lǐng)域的人們所接受的是，醇Ⅶa在脫水反應(yīng)中可以形成相應(yīng)的內(nèi)酯ⅩⅤ，內(nèi)酯ⅩⅤ的生成將取決于脫水反應(yīng)中所采用的醇Ⅶa中的羥基和羧基的立體化學(xué)構(gòu)型。
R3為羧基保護(hù)基的反式烯Ⅷ，可通過將一種醇，例如二苯甲基醇，加到脫水反應(yīng)所生成的內(nèi)酯ⅩⅤ中直接制得。
在一個實例中，R1和R2為連在一起的亞甲二氧基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基的醇Ⅶb可被脫水，然后用二苯基甲醇酯化生成反式烯Ⅷa。
在另一個實例中，內(nèi)酯ⅩⅤa可從相應(yīng)的醇Ⅶb的脫水反應(yīng)中分離得到。所得的內(nèi)酯用二苯基甲醇在標(biāo)準(zhǔn)的酸性條件下處理，生成所希望的反式烯Ⅷa，如下圖式所示。
在另一條反應(yīng)路線中，當(dāng)希望保留同樣的R3，羧基保護(hù)基團(tuán)時，芳基萘滿酮Ⅵ的選擇還原可通過催化加氫來完成，所選用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭氏鎳或釕，被選用的常規(guī)載體有炭、硅藻土等，在非還原性的惰性溶劑，例如甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進(jìn)行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進(jìn)行。芳基萘滿酮Ⅵ的還原最好選用一種選擇性還原劑在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。所用的還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硅氫化鋅、硫化硼氫化鈉(NaBH2S3)、二異戊基硼烷、三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原羧酸酯基的類似還原劑。然后將所產(chǎn)生的醇Ⅶ在標(biāo)準(zhǔn)的脫水條件下，用少量有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如甲苯磺酸或硫酸脫水，生成反式烯Ⅷ，其中R3為羧基保護(hù)基。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑中，例如甲苯、苯、乙醚或二氯甲烷中，在干燥劑，例如Na2SO4、MgSO4、分子篩等存在下進(jìn)行，或更好是將反應(yīng)產(chǎn)生的水采用丁-斯達(dá)克捕集器或類似的儀器帶走。
由反式烯Ⅷ向順式烯Ⅸ的轉(zhuǎn)變可通過羧酸酯基的差向異構(gòu)化來實現(xiàn)。這種差向異構(gòu)化通常在惰性有機(jī)溶劑，例如四氫酮(THF)中，在-78℃至～-20℃的低溫，最好是在大約-78℃，并在一種強(qiáng)堿存在下進(jìn)行。所用的強(qiáng)堿有氫化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨化鉀、雙異丙基氨化鋰，或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰。然后，所得的陰離子用酸，例如無機(jī)酸-鹽酸、硫酸等冷卻，即可立體選擇地生成順式烯Ⅸ。
本發(fā)明的另一方面，提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物ⅩⅥ
其中R1和R2分別為氫、(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基;或者是酸的鹽。
在一個可取的實施例中，提供的化合物具有通式ⅩⅥa
其中R3為氫或羧基保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;或者是酸的鹽。
在一個更可取的實施例中，所提供的化合物具有通式ⅩⅥa，其中R3為(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或芐基。
具有通式ⅩⅥ的順式芳基萘滿酮可以通過相應(yīng)的反式芳基萘滿酮的差向異構(gòu)化來制取。然后，將通式ⅩⅥ的化合物還原、脫水生成順式烯，通式為Ⅸ，反應(yīng)圖式如下
帶有相對的反式構(gòu)型的酯基的起始芳基萘酮Ⅵ，可在大約-70℃至-20℃的低溫，最好是大約-78℃，用烯醇聚冷，差向異構(gòu)化成順式芳基萘滿酮ⅩⅥ。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑，例如四氫酮(THF)中，先使用一個強(qiáng)堿，例如氫化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、雙異丙基氨化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，然后加一種無機(jī)酸，例如鹽酸來完成。
所得的順式芳基萘滿酮ⅩⅥ可在選擇還原的條件下將酮基還原成醇ⅩⅦ，其中R3為羧基保護(hù)基。還原可采用催化加氫的方法來完成，采用的加氫催化劑有鈀、鉑、蘭尼鎳或釕，選用的常規(guī)載體有炭、硅藻土等。反應(yīng)在非還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中進(jìn)行。加氫最好在常溫、常壓或稍高的壓力下進(jìn)行。芳基萘滿酮ⅩⅥ最好是在帶有一個選擇性還原劑的適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。還原劑有硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅，硫化的硼氫化鈉(NaBH2S3)，二異戊基硼烷、二硼烷、氨硼烷、特丁基氨基硼烷、吡啶硼烷，三仲丁基硼氫化鋰，或其它不會還原、水解或差向異構(gòu)化羧酸酯基的類似還原劑。然后將所產(chǎn)生的醇ⅩⅦ在標(biāo)準(zhǔn)的脫水條件下，用少量的有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如對甲基苯磺酸或硫酸脫水，生成順式烯Ⅸ，其中R為羧基保護(hù)基。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑，例如，甲苯、苯、乙醚或二氯乙烷中，在干燥劑，例如Na2SO4，MgSO4，分子篩等存在下進(jìn)行，或更好是將反應(yīng)產(chǎn)生的水用丁-斯達(dá)克捕集器或類似的儀器共沸帶走。
按照另一條反應(yīng)路線，順式芳基萘滿酮ⅩⅥ可在帶有選擇性還原劑，最好是硼氫化鋰的適當(dāng)溶劑中還原成醇Ⅻa和/或具有通式ⅩⅧ
值得那些熟悉此領(lǐng)域的人們所接受的是，醇Ⅻa在還原反應(yīng)中，可以形成相應(yīng)的內(nèi)酯ⅩⅧ。從反應(yīng)中所分離的內(nèi)酯ⅩⅧ的數(shù)量取決于在反應(yīng)中產(chǎn)生的醇Ⅻa的羥基和羧基的相對立體化學(xué)構(gòu)型。在專門的實例中，R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R4和R6均為甲氧基，R5為甲基的內(nèi)酯ⅩⅧa是從反應(yīng)混合物中優(yōu)先分離出
所得的內(nèi)酯ⅩⅧa，按照上面講到內(nèi)酯ⅩⅤa時所采用的標(biāo)準(zhǔn)酸性脫水條件，用醇處理，最好是二苯基甲醇，即可生成所希望的順式烯Ⅸ，其中R3為羧基保護(hù)基。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了具有下列通式的化合物
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺?；虮窖豸驶赗7的苯環(huán)可分別帶有一個或兩個取代基-(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
在一個可取的實施例中所提供的化合物具有下列通式Ⅹ其中R3為氫或羧基保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺?；虮窖豸驶琑7的苯環(huán)上分別帶有一個或兩個取代基-(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。
一個更可取的實例所提供的化合物具有通式Ⅹa，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基;R5為甲基或芐基;R7為溴或氯。
具有通式Ⅹ的化合物可從相應(yīng)的具有通式Ⅸ的順式烯，經(jīng)過一個[3+2]環(huán)加成反應(yīng)制得，如圖式5所示圖式5
順式烯Ⅸ在大約-20℃至回流溫度，于惰性溶劑(水或有機(jī)溶劑，或水與有機(jī)溶劑的混合物)，例如水、C1-C6醇，乙酸乙酯，二氧六環(huán)，四氫呋喃、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷或氯仿中，與至少一當(dāng)量的取代腈氧化物ⅩⅩ，反應(yīng)生成異噁唑加合物Ⅹ。雖然反應(yīng)的溶劑和溫度并不嚴(yán)格，可是當(dāng)R7為囟素時，反應(yīng)最好在接近溶劑的回流溫度下進(jìn)行，所用溶劑有丙酮或乙酸乙酯。
在上述的1，3-兩極的環(huán)化加成反應(yīng)中，最好使用過量的腈氧化物ⅩⅩ，通常是過量3個當(dāng)量。腈氧化物通常從相應(yīng)的甲醛肟，在原位上反應(yīng)制得。反應(yīng)是在一個無機(jī)堿，例如KHCO3，或Na2CO3，或一個三取代胺，如三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。見下式
為了制備R7為溴的化合物ⅩⅩa，可按文獻(xiàn)Tetrahedron letters 21，229-230(1980)中所述的方法，或最好是按照本說明的實例20所描述的步驟A的改進(jìn)程序，從R7為溴的二溴甲醛肟ⅩⅨ制得溴化腈氧化物。通式為ⅩⅩ的其它腈氧化物，R7為氫;乙氧羰基、羧基和氰基;三甲基甲硅烷基;和苯磺?；砂匆韵挛墨I(xiàn)所述的一般程序制得，參考文獻(xiàn)有Terahedron letters，24，1815-1816(1983);J.Org.Chem.48，366-372(1983);Synthesis，719(1982)和J.Org.Chem.48，1796-1800(1983)。
在化合物Ⅹ的具體實例中，R1和R2為連在一起的亞甲二氧基;R4和R6均為甲氧基;R5為甲基;R7為溴;R3為二苯基甲基，在惰性有機(jī)溶劑，如硝基甲烷中，用于HCl脫下羧基的保護(hù)基后很容易生成結(jié)晶的異噁唑酸Ⅹc，其中R3為氫，R7為氯。這種化合物Ⅹ的特殊去保護(hù)過程，導(dǎo)致了囟素的取代，在異噁唑環(huán)上的R7，原來的溴已被氯取代。當(dāng)希望保留R7為溴時，正如在制備異噁唑酸Ⅹd所示范的，最好是用三氟乙酸來進(jìn)行去保護(hù)作用。
在通過非對映面的選擇，將取代的腈氧化物ⅩⅩ連接于順式烯Ⅸ的β面所產(chǎn)生的化合物Ⅹ中，異噁唑環(huán)的立體有擇結(jié)構(gòu)很容易通過1H核磁共振譜加以測定?？墒菫榱颂峁┍景l(fā)明的配向性和立體選擇性的附加證據(jù)，
在連接異噁唑環(huán)的過程中，含有相反的立體化學(xué)的化合物ⅩⅪ的分離證明，此處描述的制備化合物Ⅹ的工藝是一種產(chǎn)生所希望的配向性的高度立體選擇工藝，配向性是有效地合成差向鬼臼毒及其有關(guān)的衍生物所需要的。
作為本發(fā)明更為深入的一，面，提供了具有通式Ⅺ的化合物
其中R1R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別氫，或(低級)烷氧基;R5為氫或酸保護(hù)基;R8為氰基、胺基甲基、酰基或氨基甲?；?或酸的鹽。
其中R3為氫或羧基保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;或酸的鹽。
一個更可取實施例所提供的化合物的通式為Ⅺa，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或芐基;或酸的鹽。
其中R3為氫或羧酸保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;或酸的鹽。
一個更可取實施例所提供的化合物的通式為Ⅺb，其中R3為氫、(低級)烷基或二苯基甲基，R5為甲基或芐基;或酸的鹽。
通式為Ⅻ的差向鬼臼毒及其相關(guān)的衍生物可按照6所示的順序，從相應(yīng)的異噁唑化合物Ⅹ制取。
圖式6
化合物Ⅹ在各種條件下可引起N-0鍵異裂。異噁唑環(huán)開環(huán)的條件通常取決于R7取代基，此處R3為氫或羧基保護(hù)基，例如R7為三甲基甲硅烷基時，按照在Heterocycles，20，511-518(1983)一文中所描述的一般程序，繼水解之后的熱重排將產(chǎn)生化合物Ⅺc。當(dāng)R7為烷氧羰基、苯甲酰基或氰基時，先水解成R7為羧基的化合物Ⅹ，然后按照J(rèn).Org.Chem.，48，366-372(1983)一文中所述的一般程序脫羧，也將產(chǎn)生化合物Ⅺc。當(dāng)R7為苯磺?；琑3為氫或羧基保護(hù)基時，用硼氫化鈉或2%鈉汞齊，按照J(rèn).Org.Chem.，49，123-125(1984)和J.Am.Chem.，Soc.，101，1319(1979)中所述的一般程序，選擇性還原也產(chǎn)生化合物Ⅺc。此外，如果使用一個較強(qiáng)的還原劑，例如氫化鋁鋰，則R3為氫的化合物可還原成具有通式Ⅺc的氰基化合物，沒有分離的情況下，可進(jìn)一步還原生成通式為Ⅺd的氨基甲基化合物。而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，R7為溴的異噁唑Ⅹ可在自由基引發(fā)劑，例如2，2′-偶氮雙異丁腈的存在下，用三丁基氫化錫還原成化合物Ⅺc R7為氯或溴的化合物Ⅹ，最好采用催化加氫法進(jìn)行還原。還原最好在氫氣起始壓力約40-50磅/寸2，在催化劑，例如在炭或硼化鎳上的蘭尼鎳、氧化鉑、鈀存在下，在非還原性的溶劑，例如醇、醋酸乙酯、水或它們的混合物中進(jìn)行。當(dāng)R3不是氫的化合物Ⅹ進(jìn)行還原時，可通過加入一個適當(dāng)?shù)木彌_劑，例如硼酸或其它類似的溫和的緩沖酸來調(diào)節(jié)溶液的PH，以防止羧基可能出現(xiàn)差向異構(gòu)化、如所用的化合物Ⅹ，R3為氫時，還原對反應(yīng)條件的敏感性較低，緩沖溶液可省去。
通式Ⅺc的化合物，R3為氫或羧基保護(hù)基，可選擇還原氰基而轉(zhuǎn)變成氨基化合物，通式為Ⅺd的化合物，當(dāng)R3為羧基保護(hù)基時，可進(jìn)行催化加氫還原，所用催化劑有氧化鉑或蘭尼鎳，反應(yīng)在非還原性的惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯，或它們的混合物中進(jìn)行。加氫最好是在常溫、常壓或稍高的壓力下進(jìn)行。此外，還原也可采用選擇性還原劑，例如在四氫呋喃中的二硼烷或其它既不會還原羧酸酯基，也不會使之差向異構(gòu)化的類似還原劑。所得的化合物Ⅺd，R3為羧基保護(hù)基，可在非差向異構(gòu)化的條件下，例如氫解或水解時分出。
在R3為氫的化合物Ⅺc中，氰基的還原一般采用催化加氫法為好。所用的加氫催化劑有氧化鉑或蘭尼鎳。反應(yīng)在非還原性的惰性溶劑，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物中進(jìn)行，加氫宜在常溫、常壓或稍高壓力下進(jìn)行。還原最好是采用氫化鋁鋰、在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如四氫呋喃中進(jìn)行。如果需要的話，所產(chǎn)生的化合物Ⅺd，R3為氫，可以一個加成鹽，例如醋酸鹽的形式分離出來。
R3為氫的甲基化合物Ⅺd可通過伯胺重氮化而環(huán)化，最好是在酸性水介質(zhì)、例如醋酸水溶液或三氟醋酸水溶液中，與亞硝酸鈉或異戊硝酸酯反應(yīng)。環(huán)化直接得到所要的內(nèi)酯Ⅻ，它具有精確的差向臼毒和鬼臼毒的相對立體化學(xué)特性。
如果需要的話，通式Ⅺc化合物可通過已熟知的方法有選擇性地轉(zhuǎn)化成通式為Ⅺ的化合物，其中R8為甲酰基。所用方法有使用蘭尼鎳的催化加氫法。反應(yīng)在醋酸水溶液中，焦亞硫酸鈉存在下，或在醋酸中，鋅存在下進(jìn)行。然后，R8為甲?；?，R3為氫的化合物Ⅺ，可經(jīng)選擇性還原成醇式鬼臼酸，后者可按J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209(1981)一文中所述的方法轉(zhuǎn)化成差向鬼臼毒。
如果需要，化合物Ⅺc可用過氧化氫選擇性地轉(zhuǎn)化成化合物Ⅺ，其中R8為氨基甲?；Ｈ缓驲8為氨基甲?；?，R3為氫的化合物Ⅺ可用氫化鋁鋰經(jīng)選擇性還原生成化合物Ⅺd，其中R3為氫，此化合物可按本文所述方法轉(zhuǎn)化成差向鬼臼毒及其相關(guān)化合物。
在一條更為可取的反應(yīng)路線中，化合物Ⅺb無需分離，可進(jìn)一步反應(yīng)生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)及有關(guān)化合物。例如，化合物Ⅺa，R5為甲基，R3為氫，首先用還原劑氫化鋁鋰處理，將氰基還原，待溶劑蒸發(fā)后，所得的粗產(chǎn)品Ⅺb再用亞硝酸鈉溶液處理，重氮化，然后內(nèi)酯化生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)，如下式所示
與上述情況相比在更為可取的一條反應(yīng)路線中，化合物Ⅺa和Ⅺb無需分離，即可進(jìn)一步反應(yīng)生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)，例如，R5為甲基，R3為氫，R7為氯的化合物Ⅹa，在室溫、氫氣壓力為大約40-50磅/寸2的條件下，用硼化鎳，然后用氧化鉑處理，所得的粗產(chǎn)品Ⅺb不經(jīng)進(jìn)一步的分離和凈化，即用重氮化試劑，最好是亞硝酸鈉，在酸性介質(zhì)，例如醋酸水溶液中進(jìn)行處理，生成所希望的差向鬼臼毒(Ⅰ)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有通式ⅪⅤ的化合物
其中R1、R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基，R5為氫或酚保護(hù)基;R9為任意選擇取代有一個或多個囟原子一氟、氯和溴的苯基或(低級)烷基。
在一個可取的實施例中所提供的化合物ⅪⅤa為
其中R3為氫或羧基保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;R9為任意選擇取代有一個或多個囟原子-氟、氯和溴的苯基或(低級)烷基。
在更為可取的又一實例中所提供的化合物ⅪⅤa，其中R3為二苯基甲基;R5為甲基或芐基，R9為甲基。
化合物ⅪⅤ可通過一個有效的、改進(jìn)的環(huán)化過程，從相應(yīng)的化合物ⅩⅢ來制備。環(huán)丙烷化合物ⅩⅢ本身很容易從可得的查耳酮ⅩⅫ制得。制備化合物ⅪⅤ的合成順序，和在制備芳基萘滿酮Ⅵ所用的一樣，列于圖式7。
圖式7
起始原料ⅩⅫ很容易從已知的酮和芳香醛，按照S.Watlanasih和W.S.Murphy在Synrhesis，647-650(1980)一文中所述的通用方法制得。
為了制備環(huán)丙基酮而進(jìn)行的查耳酮ⅩⅫ的環(huán)丙烷化，可使用已知的環(huán)丙烷化劑，例如乙氧羰基三甲基锍化物，采用W.S.Murphy和S.Wattasin在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)一文中所述的一般方法去進(jìn)行，可是，Murphy和Watlanasin的方法會遇到化合物ⅩⅢ的兩個差異構(gòu)體，α-COOR3與βCOOR3，的混合物，其比例約為1∶1。Murphy等人認(rèn)為，α-異構(gòu)體對于以后的環(huán)化反應(yīng)是更重要的異構(gòu)體，因為β-異構(gòu)體在路易氏酸的條件下，十分鐘內(nèi)即可差向異構(gòu)化成α-異構(gòu)體。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)丙烷化反應(yīng)在二甲基亞砜中，用相應(yīng)的查耳酮ⅩⅫa-其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基，R4和R6均為甲氧基;R5為甲基，R3為乙基，可專一性地生成環(huán)丙酮ⅩⅢa的α-COOR3異構(gòu)體，收率為96%。
通過路易氏酸催化反應(yīng)，將一些環(huán)丙烷基酮ⅩⅢ直接轉(zhuǎn)化成反式芳基萘滿酮Ⅵ，已由W.S.Murphy和S.Wattanasin在J.C.S.Perkin I，271-276(1982)及有關(guān)文獻(xiàn)中詳細(xì)記載，Murphy等人敘述了化合物ⅩⅢa，其中R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R4和R6均為甲氧基;R5為甲基和R3為乙基，可成功地環(huán)化成相應(yīng)的重要的Gensler酮Ⅵb，環(huán)化特征是使用硝基甲烷作為溶劑的引人注目的作用，而在苯和二氯甲烷中，在各種條件下均不能成功地實現(xiàn)這個重排。[W.S.Murphy和S.Wattanasin，J.C.S.chem.Comm.，262-263(1980)]。可是，通過Murphy等人的方法，將化合物ⅩⅢa重排成芳基萘滿酮Ⅵb的反應(yīng)進(jìn)行得相當(dāng)慢，而且生成了各種產(chǎn)品的混合物，最佳程序是利用在硝基甲烷中的BF3·(C2H5)2O，經(jīng)過15天的反應(yīng)，它可得到一個產(chǎn)品混合物，經(jīng)新制備的薄層色譜分離，最多可得到57%收率的化合物Ⅵb，如圖式8所示。
將本發(fā)明具體化的目的為了描述在經(jīng)過新型的烯醇化合物ⅩⅣ制備，芳基萘滿酮Ⅵ的過程中所作的新的有意義的改進(jìn)。
通式ⅩⅢ的化合物在室溫、惰性有機(jī)溶劑中，用大約0.5當(dāng)量的路易氏酸和至少1當(dāng)量的酸酐處理，可生成通式ⅪⅤ的烯醇化合物，所用的路易氏酸有Sncl4，BF3·(C2H5)2O，Zncl2等，酸酐有醋酸酐或三氟醋酐，惰性有機(jī)溶劑有硝基甲烷、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、甲苯、氯仿、二氧六環(huán)等。在本實例中所用的溶劑并不嚴(yán)格。一般使用1當(dāng)量的路易氏酸和1當(dāng)量，或最好是用2當(dāng)量的酸酐，分子式為
，式中R9如上所述。當(dāng)使用路易氏酸BF3·(C2H5)2O時，最好在大約5分鐘之內(nèi)使反應(yīng)中止。可是，如果在反應(yīng)中使用了比較弱的路易氏酸，例如Zncl2那么在分離相應(yīng)的烯醇化合物ⅪⅤ之前，最好使反應(yīng)繼續(xù)24小時。
在需要產(chǎn)生芳基萘滿酮Ⅵ時，相應(yīng)的環(huán)丙基酮ⅩⅢ的環(huán)化應(yīng)在與上面所述的，制備烯醇化合物ⅩⅣ時相同的條件下進(jìn)行，但該反應(yīng)能一直進(jìn)行完全轉(zhuǎn)化成芳基萘滿酮Ⅵ的情況除外。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，環(huán)化反應(yīng)可在催化量，大約0.1當(dāng)量的酸酐存在下進(jìn)行。一般說，為了大約1至2小時內(nèi)完成反應(yīng)并得到較純的產(chǎn)物，環(huán)化反應(yīng)在1當(dāng)量酸酐，或最好是2當(dāng)量酸酐存在下進(jìn)行。在使用弱路易氏酸，例如ZnCl2和2當(dāng)量醋酐時，最好讓反應(yīng)進(jìn)行24小時以上?？梢岳斫猓绻诃h(huán)化反應(yīng)中使用少于1至2個當(dāng)量的酸酐，就需要更長的反應(yīng)時間方能完成反應(yīng)。
如下式所示的本發(fā)明的一個實例中，化合物ⅩⅢa用1當(dāng)量的BF3·C2H5)2O和2當(dāng)量的醋酐處理，在大約1小時，經(jīng)過烯醇中間體ⅩⅣb后可得到96%收率的芳基萘滿酮Ⅵb。在另一個實例中，化合物ⅩⅢa用1當(dāng)量的ZnCl和2當(dāng)量的醋酐處理，經(jīng)過大約24小時，可得到大于90%收率的烯醇化合物ⅩⅥb。上述實例與利用一種酸酐的其它實例一道，清楚地、令人振奮地說明了本發(fā)明的普通適用性和優(yōu)越性。
其中R1和R2分別為氫，或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R4和R5分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基，或醫(yī)藥上能接受的鹽基，工藝過程包括(a)通式為Ⅸ的順式烯與通式為ⅩⅩ的腈氧化物，在惰性溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生通式為Ⅹ的異惡唑。順式烯Ⅸ中，R3為氫或羧酸保護(hù)基;R1
R2、R5、R4和R6均如前所述，腈氧化物
ⅩⅩ中，R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺?；虮窖豸驶?，R7的苯環(huán)上可帶有一個或兩個取代基-分別取自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基;異惡唑Ⅹ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均如前所述。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
(c)通式Ⅺc的腈，經(jīng)選擇性還原產(chǎn)生化合物Ⅺd，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
或一個鹽基;如果R3為羧基保護(hù)基，移去所說的羧基保護(hù)基，即產(chǎn)生R3為氫的化合物Ⅺd。
(d)通過氨基重氮化，使化合物Ⅺd環(huán)化，然后內(nèi)酯化產(chǎn)生化合物Ⅻ。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
本發(fā)明的一個實例是制備差向鬼臼毒化合物Ⅰa的工藝，其中R為
(a)順式烯Ⅸa與腈氧化物ⅩⅩ在惰性溶劑中反應(yīng)生成異惡唑Ⅹa。順式烯Ⅸa中，R3為氫或羧酸保護(hù)基，R5為氫或酚保護(hù)基。腈氧
化物ⅩⅩ中，R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺?；虮窖豸驶?，R7的苯環(huán)上可帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基。異惡唑Ⅹa中，R3、R5和R7均如前所述。
(b)裂解化合物Ⅹa的異惡唑環(huán)，產(chǎn)生化合物Ⅺa
其中R3和R5均如前所述，或為鹽基，如果R3為羧基保護(hù)基，移去所說的羧基保護(hù)基即產(chǎn)生通式為Ⅺb的化合物，其中R3為氫。
(d)通過氨基重氮化，使化合物Ⅺb環(huán)化，然后內(nèi)酯化產(chǎn)生差向鬼臼毒化合物Ⅰa
其中R5如前所述。
本發(fā)明的另一個實例是制備順式烯Ⅸ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基，其工藝過程如下(a)醇Ⅶ在酸存在下脫水產(chǎn)生反式烯Ⅷ，醇Ⅶ中，R3為羧基保護(hù)基;
R5為酚保護(hù)基;
R1、R2、R4和R6均如前所述，反式烯Ⅷ中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，(b)反式烯Ⅷ中，在低溫、惰性有機(jī)溶劑存在下，用強(qiáng)堿處理，然后用酸驟冷，產(chǎn)生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，選擇性去保護(hù)基，即產(chǎn)生化合物Ⅸ，其中R3為氫和R5為酚保護(hù)基，或R5為氫和R3為羧基保護(hù)基。
本發(fā)明的另一個實例是制備異惡唑化合物Ⅹa的立體有擇合成工藝
其中R3為氫或羧基保護(hù)基;R5為氫或酚保護(hù)基;R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯環(huán)上可帶有一個或兩個取代基-分別選自(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基，其工藝過程包括順式烯Ⅸa，R3和R5均如前所述，與腈氧化物ⅩⅩ，R7如前所述，在一種惰性的水或有機(jī)
溶劑，或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，在約-20℃至溶劑的回流溫度下，立體選擇性地產(chǎn)生所說的異惡唑化合物Ⅹa，并將化合物Ⅹa，其中R3為羧基保護(hù)基，選擇性地去保護(hù)基得到化合物Ⅹb(b)裂解化合物Ⅹ的異惡唑環(huán)，產(chǎn)生通式為Ⅺc的化合物。
其中R5和R7均如前所述。
本發(fā)明的又一實例是制備差向鬼臼毒Ⅰa的工藝。
其中R5為氫或酚保護(hù)基，其工藝過程如下(a)裂解化合物Ⅹb的異惡唑環(huán)，其中R5為氫，或酚保護(hù)基，R7
為氯或溴，產(chǎn)生腈Ⅺc，其中R5為氫或酚保護(hù)基。
(b)腈Ⅺc經(jīng)選擇性還原生成化合物Ⅺf，
其中R5為氫或酚保護(hù)基。
(c)通過氨基重氮化使化合物Ⅺf環(huán)化，然后內(nèi)酯化產(chǎn)生一個差向鬼臼毒化合物Ⅰa
其中R5為氫或酚保護(hù)基。
為制備化合物Ⅻ的上述各種工藝包括在水解條件下，反式芳基萘滿酮Ⅵ的選擇性還原或反式芳基萘滿酮Ⅵ的羧酸酯基的水解，然后選擇性還原所得的酸Ⅵa，產(chǎn)生化合物Ⅶa?；衔铫鱝再在水解條件和酸存在下，產(chǎn)生反式內(nèi)酯ⅩⅤ，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述?；衔铫踉谒岷痛?，R3OH存在下，脫水產(chǎn)生反式烯Ⅷ，R3為羧基保護(hù)基。然后反式烯Ⅷ通過烯醇化物驟冷，差向異構(gòu)化產(chǎn)生順式烯Ⅸ。化合物Ⅸ再與腈氧化物ⅩⅩ反應(yīng)，所產(chǎn)生的異惡唑化合物Ⅹ依次裂解為腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，再按上述的工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
制備差向鬼臼毒及其相關(guān)化合物Ⅻ的上述工藝的進(jìn)一步改進(jìn)包括反式芳基萘滿酮Ⅵ通過烯醇驟冷差向異構(gòu)化產(chǎn)生順式芳基萘滿酮ⅩⅥ。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。化合物ⅩⅥ然后經(jīng)選擇還原生成化合物ⅩⅦ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述?；衔铫髟谒岽嬖谙拢呉迫ギa(chǎn)生成的水，邊脫水產(chǎn)生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。順式烯Ⅸ，然后與腈氧化物，ⅩⅩ反應(yīng)，所產(chǎn)生的異惡唑Ⅹ，依次裂解為腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，然后按照上述的工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
制備化合物Ⅻ的上述工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，包括反式芳基萘滿酮Ⅵ通過烯醇化物驟冷差向異構(gòu)化產(chǎn)生順式芳基萘滿酮ⅩⅥ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。然后，化合物ⅩⅥ在水解條件下，選擇性還原，或水解后再進(jìn)行選擇性還原，產(chǎn)生化合物ⅩⅧ
其中，R1、R2、R4、R5、R3和R6均如前述。化合物ⅩⅧ在酸和醇存在下，脫水產(chǎn)生順式烯Ⅸ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。順式烯Ⅸ，再與腈氧化物ⅩⅩ反應(yīng)，所生成的異惡唑化合物Ⅹ依次裂解成腈Ⅺa，還原成胺Ⅺb，然后按上述工藝重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
本發(fā)明的另一方面，提供了制備化合物ⅩⅣ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基、或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫呼嘔羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基，其工藝過程包括環(huán)丙基化合物ⅩⅢ，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，在惰性溶劑中，經(jīng)至
少0.5當(dāng)量的路易氏酸和至少1當(dāng)量的酸酐，
，處理而環(huán)化，直至化合物ⅩⅣ基本生成，ⅩⅣ中，R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，R9為苯基或(低級)烷基，其上可帶有一個或多個囟原
本發(fā)明的另一方面，提供了制備化合物Ⅵ的工藝。
其中R1和R2分別為氫或(低級)烷氧基，或R1和R2為連在一起的亞甲基二氧基;R3為氫或羧基保護(hù)基;R4和R6分別為氫或(低級)烷氧基;R5為氫或酚保護(hù)基，工藝過程包括環(huán)丙基化合物ⅩⅢ
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，在惰性有機(jī)溶劑中，用至少0.5當(dāng)量的路易氏酸和至少為催化量的酸酐
，處理，環(huán)化，直至反式芳基萘滿酮Ⅵ基本生成，Ⅵ中，R1、R2、R3、
R4、R5和R6均如前所述，酸酐中R9為帶有一個或多個囟原子-選自氟氯和溴的苯基或(低級)烷基。
本發(fā)明的一個可取的實例是制備反式芳基萘滿酮Ⅵc的工藝。
Ⅵc中，R3為氫或羧基保護(hù)基，R5為氫或酚保護(hù)基，其工藝過程包括環(huán)丙基化合物ⅩⅢb，其中R3為羧基保護(hù)基，R5為酚保護(hù)基，
在惰性有機(jī)溶劑中，經(jīng)大約1當(dāng)量的路易氏酸和1至2當(dāng)量的酸酐，
，處理，環(huán)化，直至基本上生成反式芳基萘滿酮Ⅵc。
其中R3和R5均如前所述，酸酐中，R9為帶有一個或多個囟原子-選自氟氯和溴的(低級)烷基，化合物Ⅵc經(jīng)選擇性去保護(hù)基，產(chǎn)生化合物Ⅵc，其中R3為氫和R5為酚保護(hù)基，或R5為氫和R3為羧基保護(hù)基。
在以下實施例中，所有的溫度都采用攝氏溫標(biāo)(℃)。熔點(diǎn)由托馬斯-胡佛(Thomas-Hoover)毛細(xì)管熔點(diǎn)測定儀測定記錄，所測熔點(diǎn)不用校正。1HNMR光譜(核磁共振譜)用Bruker WM360型分光儀記錄。使用溶劑為氘代氯仿(CDCl)?；瘜W(xué)位移用δ單位記錄，偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位記錄。解(分)體模按以下規(guī)定記S，單譜線(單峰);，雙重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重;bp，寬峰;dd，四重峰。紅外光譜用貝克曼(Beckman)4240型分光光度計測定，以厘米的倒數(shù)(cm)為單位記錄。薄層層析(TLC)使用紫外燈和/或碘蒸氣進(jìn)行顯示觀察，在預(yù)涂硅膠板(60F-254)上進(jìn)行。閃蒸層析(氣相層析)用Woehn硅膠(32-63μm)和指示溶劑進(jìn)行。所有溶劑的蒸發(fā)都量在減壓下進(jìn)行的。這里所使用的“Skellysolve B”是實質(zhì)上含有正己烷沸點(diǎn)為60-80℃的一種石油溶劑餾分，所使用的“醚”如無特別說明，通常指乙醚(二乙醚)。
實施例1乙基2-(3，4-亞甲二羥苯甲酰)-3-(3，4，5-三甲氧基苯)-環(huán)丙烷羧酸酯(ⅩⅢa)
在一個裝置有磁性攪拌器，滴液漏斗，氮?dú)膺M(jìn)口和一隔膜板的一升的三頸圓底燒瓶里放置氫化鈉(8.2克，0.17摩爾，50%分散相)。用石油醚(2×100毫升)洗滌該分離相，用氮?dú)飧稍铩Ｈ缓蠹尤肴谆醯饣?37.7g，0.17moles)。再在三十分鐘以上的時間里用注射器滴加干二甲亞砜(45毫升)。在室溫下將此乳濁液攪拌一個半小時，然后在不斷攪拌的條件下用十分鐘以上的時間加入乙酯基甲基二甲基溴化锍(41.2g，0.18moles)二甲亞砜(60ml)溶液。室溫下進(jìn)一步將此白色乳濁液攪拌一個半小時。在五分鐘以上的時間里以穩(wěn)定的流束加入3，4，5-三甲氧基-3′，4′-亞甲二氧基查耳酮ⅩⅫa(55.9克，0.16摩爾)[按照S.Wattanasin and W.S.Murphy，Synthesis，647(1980)所敘述的方法配制]與二甲亞砜(185毫升)所形成的乳濁液，然后在室溫下將此反應(yīng)混合液攪拌17個小時。將反應(yīng)混合物倒入冷的0.1 NHCl(700毫升)中，將由此產(chǎn)生的膠粘物與水溶液分開。用醚(2×500毫升)萃取該水溶液。用合并萃取液與補(bǔ)充的醚(500毫升)一起來溶解膠粘物質(zhì)。再依次用碳酸氫鈉水溶液(500毫升，5%)和水洗滌，干燥(Na2SO4和MgSO4)，再濃縮制成淡黃玻璃狀的標(biāo)題化合物的α-異構(gòu)體(68.0克)。其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1082)報道的α-異構(gòu)體光譜數(shù)據(jù)一致。
在類似的實驗中，省去上面過程中所用的三甲基氧碘化锍，反應(yīng)也能得到高產(chǎn)率的標(biāo)題化合物的α-異構(gòu)體。實驗中，往氫化鈉(0.67克，1.4mM，50%分散相)的10毫升無水二甲亞砜溶液中加入乙酯基甲基二甲基溴化锍(2.98g，1.2mM)，再添加19毫升二甲亞砜。大約75分鐘后，將21毫升四氫呋喃中的查耳酮ⅩⅫa(3.4g，1.0mM)與4毫升二甲亞砜組成的溶液在35分鐘以上的時間里緩緩加入。再按上面的方法處理加工該反應(yīng)混合物，從而得到標(biāo)題化合物的α-(同分)異構(gòu)體，產(chǎn)率為96%。
實施例2反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-亞甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)
往環(huán)丙基酮ⅩⅢa(0.8g，1.8mM)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入BF3·Et2O(0.24ml，19mM)，再加入醋酸酐(0.36ml，3.8mM)。室溫下將溶液攪拌二個半小時，然后攙入0.2N的氫氧化鈉溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。將有機(jī)層分出，洗滌(H2O)，干燥(MgSO4)并濃縮成油狀固體(0.72g)。用無水乙醇重結(jié)晶、活性炭處理，制成標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶固體(0.46克);m.p.(熔點(diǎn))157-159℃。其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1082)所報道的數(shù)據(jù)一致。
實施例3反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)用50mg(0.12mM)環(huán)丙基酮ⅩⅢa重復(fù)實例2，只不過要用硝基甲烷代替前所用的二氯甲烷，以此制得45mg的標(biāo)題化合物;薄層層析TLC[硅膠/醚∶Skellysolve B(3∶2)]得出Rf＝0.26。其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與實施例2的結(jié)果一致。
實施例4反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)(a)在二氯甲烷中用50mg(0.12mM)的環(huán)丙酮ⅩⅢa重復(fù)實施例2的實驗步驟，只是要用SnCl4代替以前所用的BF3·Et2O，從而制備出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率約90%。
(b)用硝基甲烷代替所用二氯甲烷，然后重復(fù)過程(a)，從而制備出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率約90%。
(c)用苯代替所用的二氯甲烷再重復(fù)過程(a)，從而制備出標(biāo)題化合物。
其薄層層析TLC[硅石/醚∶Skellysolve B(3∶2)]都得出Rf＝0.26，它們的1HNMR光譜數(shù)據(jù)與實施例2的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
實施例5反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)用428mg(1.0mM)環(huán)丙基酮ⅩⅢa和204mg(2.0mM)醋酸酐在5ml硝基甲烷中重復(fù)實例3過程，只是將其中所用的BF3·Et2O的用量由1(克)當(dāng)量減為0.5(克)當(dāng)量(71mg，0.5mM)，從而制備出標(biāo)題化合物。其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與實施例3產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
實施例6反式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅵb)往環(huán)丙酮ⅩⅢa(428mg，1.0mM)與5ml硝基甲烷組成的溶液中加適量的起催化作用的醋酸酐(10.2mg，0.1mM)，在加BF3·Et2O(142mg，1.0mM)。室溫下攪拌反應(yīng)液，在進(jìn)行高壓液體色層層析。大約100小時后，用10ml0.2N的氫氧化鈉溶液處理反應(yīng)混合物，再攙入5ml二氯甲烷。分離出有機(jī)相進(jìn)行干燥、減壓蒸發(fā)(溶劑)而得到標(biāo)題化合物。除了有一些雜質(zhì)外，其1HNMR光譜與實施例2產(chǎn)物的相同。
實施例7反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅣb)
向環(huán)丙酮ⅩⅢa(1.40g，3.24mM)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入醋酸酐(0.61ml，6.47mM)，再加入BF3·Et2O(0.40ml，3.25mM)。將溶液攪拌5分鐘，然后用0.5N的氫氧化鈉溶液(35ml)處理。分離出有機(jī)層進(jìn)行洗滌(H2O)、干燥(MgSO4)并濃縮成漿狀(1.53g)。薄層層析TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)]顯示出二個主要班點(diǎn)Rf′S＝0.47和0.27(初始物的Rf＝0.36)。用3%的醋酸乙酯二氯甲烷作為洗脫液，通過硅膠柱層析得到這兩種分析純化化合物。
先洗脫出來的組分(0.52g，Rf＝0.47)被認(rèn)為是標(biāo)題化合物，m.p.(熔點(diǎn))124-129℃。
對C25H26O9解析計算C，63.82;H，5.57實驗發(fā)現(xiàn)C，63.52;H，5.741HNMR(CDCl3，δ)1.18(t，3H，7.2Hz)，2.31(s，3H)，3.62(t，1H，5.5Hz)，3.81(s，9H)，4.10(q，2H)，4.49(d，1H，5.5Hz)，5.55(d，1H，5.7Hz)，5.92(s，2H)，6.52(s，3H)，6.68(s，1H)。
后洗脫出來的組分(0.40g，Rf＝0.27)被認(rèn)定為萘滿酮Ⅵb，與實施例2中得到的化合物相同。
實施例8反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅣb)用氯化鋅(Zn.Cl2)代替實施例7中所用的BF3·Et2O，然后重復(fù)實施例7步驟，室溫下反應(yīng)24小時，制得標(biāo)題化合物，其產(chǎn)率＞90%;TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)]給出的Rf＝0.47。其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與實施例7產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
實施例9順式-乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(ⅩⅥb)
往氮封、-78℃的1.7M正丁基鋰(己烷中)的(10.6ml，1.80mM)四氫呋喃(10ml)溶液中緩慢地加入二異戊胺(2.52ml，18.0mM)。攪拌20分鐘后，用30分鐘以上的時間，溫度-78℃，滴加反式-萘滿酮Ⅵb(1.93g，4.51mM)四氫呋喃(40毫升)溶液。加完后，用1小時以上的時間將此桔黃色混合液緩慢升溫到-40℃，進(jìn)一步攪拌30分鐘。然后將濃的氯化氫(HCl)(3.5ml)四氫呋喃(3.5ml)溶液一次(以一批的形式)加入，得到一淡黃色溶液。將其升到室溫，用50ml水稀釋，用醋酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)萃取液進(jìn)行干燥(MgSO4)，濃縮，用95%乙醇結(jié)晶提純得到2.1g產(chǎn)物。用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，將其緩慢冷卻到室溫而得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶固體，m.p.(熔點(diǎn))136.5-137.5℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.24(t，3H，8Hz)，2.88(m，2H)，3.52(m，1H)，3.76(s，6H)，3.84(s，3H)，4.16(q，2H，8Hz)，4.72(d，1H，6Hz)，6.10(s，2H)，6.24(s，2H)，6.68(s，1H)，7.64(s，1H)。
實施例10
乙基1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅶd)
往萘滿酮Ⅵb(6.25g，14.6mM)、95%的乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中加入冷的硼氫化鈉(0.42g，11.1mM)水(5ml)溶液。室溫下將溶液攪拌3個小時，升至40℃，再在此溫度下攪拌30分鐘。然后用水(50ml)稀釋該溶液，在35℃將其濃縮成固體殘渣。將此殘渣分布于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之中。用二氯甲烷(100ml)進(jìn)一步萃取水層，然后合并有機(jī)萃取液，并干燥(MgSO4)，濃縮成固體沉積物(5.95g)。用95%乙醇重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶固體，m.p.151-15℃。
關(guān)于C23H26O8分析計算C，64.18;H，6.09實驗結(jié)果C，64.03;H，6.021HNMR(CDCl3，δ)1.15(t，3H，7.2Hz)，2.06(m，1H)，2.35(m，1H)，2.46(d，1H，8.6Hz)，2.95(m，1H)，3.78(s，6H)，3.82(s，3H)，4.06(q，2H，7.2Hz)，4.31(d，1H，7.7Hz)，4.83(m，1H)，5.91(2H)，6.24(s，2H)，7.07(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-13290，1730，1725，1590，1235，1122。
實施例11反式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸酯(Ⅷb)
用Deam-Stark彎水管(或收集器)將醇Ⅶd(0.43g，1.0mM)與含有對甲苯磺酸水合物(4mg)甲苯(15ml)組成的懸乳液加熱回流1小時。薄層層析TLC[乙酸乙酯∶Skellysolve B(1∶1)]表明所有初始物質(zhì)(Rf＝0.40)已全部轉(zhuǎn)化為一種新化合物(Rf＝0.69)。將此溶液冷卻，用5%的碳酸氫鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，再減壓濃縮成油狀沉積物。用二氯甲烷和3%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液，將油狀沉積物通過硅膠(20g)柱層析分離提純，得到標(biāo)題化合物(Rf＝0.69)的白色非晶形固體;m.p.129.5-130.5℃。
有關(guān)C23H24O7分析計算C，66.98;H，5.87實驗結(jié)果C，66.83;H，5.871HNMR(CDCl3，δ)1.14(t，3H，7.3Hz)，3.58(m，2H)，3.80(s，6H)，3.83(s，3H)，4.07(q，2H，7.3Hz)，4.40(d，1H，9.4Hz)，5.82(dd，1H，3.9Hz，9.6Hz)，5.89(t，2H)，6.39(s，1H)，6.42(s，2H)，6.49(dd，1H，2.0Hz，9.6Hz)，6.63(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11726，1580，1240，1125。
實施例121，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯)萘-2-羧酸(Ⅶb)
按照W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271(1982)所述方法將實施例2所制備的萘滿酮Ⅵb水解，水解產(chǎn)生的1，2，3，4-四氫-6，7-甲二氧基-4-氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅵd)按照W.J.Gensler等人，J.Am.Chem.Soc.，82，1714(1960)所述的一般方法用硼氫化鈉(NaBH)處理，由此制備出標(biāo)題化合物結(jié)晶固體;m.p.191.5-193℃。
(有關(guān)報道的m.p.為181.4-182℃)。
實施例13反式-1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅷc)
用Deam-Stark彎水管將醇Ⅶb(400mg，0.99mM)與含有對甲苯磺酸水合物(10mg)的甲苯(20ml)組成的懸濁液加熱回流2小時。然后將反應(yīng)液冷卻，用水(15ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到白色固體(365mg)。用甲醇重結(jié)晶，活性炭處理，得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶固體，m.p.177-180℃。
對C21H20O7分析計算值C，65.62;H，5.24實測結(jié)果C，65.61;H，5.261HNMR(CDCl3，δ)3.60(m，1H)，3.78(s，6H)，3.82(s，3H)，4.40(d，1H，7.8Hz)，5.83(dd，1H，4.6Hz，9.6Hz)，5.91(d，2H)，6.39(s，2H)，6.41(s，2H)，6.53(dd，1H，1.8Hz，9.7Hz)，6.64(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11745，1710，1590，1510，1485，1250，1130。
實施例14反式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅷa)
用Deam-Stark彎水管將酸Ⅷc(1.63g，4.24mM)，二苯甲基醇(0.79g，4.29mM)、對甲苯磺酸水合物(37mg)的甲苯(100ml)溶液加熱回流2個小時。通過TLC(2%的乙酸乙酯-二氯甲烷)監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)行的程度。反應(yīng)后，將溶液冷卻至室溫，用5%的碳酸氫鈉水溶液(90ml)、水(50ml)洗滌，并干燥(MgSO4)、濃縮成棕黃色油狀物(2.43g)，用柱層析(硅膠)進(jìn)一步分離提純此油狀物而得到標(biāo)題化合物的非晶形固體;
m.p.149-156℃。
對C34H30O7的分析計算值C，74.17;H，5.49實測結(jié)果C，74.13;H，5.621HNMR(CDCl3，δ)3.72(s，6H)，3.73(m，1H)，3.83(s，3H)，4.41(d，1H，9.6Hz)，5.84(dd，1H，4.2Hz，9.6Hz)，5.89(t，2H)，6.35(s，1H)，6.38(s，2H)，6.52(dd，1H，2.0Hz，9.6Hz)，6.65(s，1H)，6.67(s，1H)，7.37-7.07(m，10H)。
實施例15dl-8，9-二氫-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，8-亞甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(4，5-h)(2)苯并-xepin-7(5H)-酮(5β，8β，9α)(ⅩⅤa)
用Deam-Stark彎水管將醇Ⅷb(42.9g，0.107moles)的含有對甲苯磺酸水合物(500mg)的1升甲苯懸濁液在回流溫度下加熱約2個半小時。然后用二苯甲基醇(19.6g，0.107mole)與添加的100毫升甲苯處理反應(yīng)混合液，并再回流3個小時。用5%的碳酸鈉(Na2CO3)水溶液和飽和氯化鈉(NaCl)溶液洗滌反應(yīng)混合液，并干燥(MgSO4)、濃縮到49.0克。
用0～5%的乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液通過硅膠(350g)柱層析分離提純殘液得到標(biāo)題化合物。取一樣品用95%的乙醇重結(jié)晶并進(jìn)行活性炭處理，制得標(biāo)題化合物的晶體;熔點(diǎn)191.5～193℃。
對C21H20O7的分析計算值C，65.79;H，5.26實測結(jié)果C，65.32;H，5.301HNMR(CDCl3，δ)2.43(m，2H)，2.98(d，1H，5.0Hz)，3.78(s，6H)，3.84(s，3H)，4.40(bs，1H)，5.25(d，1H，4.8Hz)，5.97(m，2H)，6.29(s，2H)，6.49(s，1H)，6.75(s，1H)。
在類似的實驗里，將二苯甲基醇從反應(yīng)中省去，然后重復(fù)上述過程，從而制備出所期望的內(nèi)酯ⅩⅤa。
實施例16反式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅷa)
用Deam-Stark彎水管將內(nèi)酯ⅩⅤa(3.9g，10.2mM)和二苯甲基醇(1.87g，10.2mM)在100毫升含有對甲苯磺酸水合物(200mg)的甲苯中的混合物在回流溫度加熱大約兩個半小時。收集的水量達(dá)到理論值(0.2ml)以后，用飽和的碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液和飽和氯化鈉(NaCl)溶液洗滌反應(yīng)混合液，并干燥(MgSO4)、濃縮成油狀，用-硅膠板(15g)過濾該油狀物的二氯甲烷液，再用添加的二氯甲烷(75ml)沖洗。減壓蒸發(fā)濾液，從而得到4.06克的油狀產(chǎn)物。用0～2%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過柱層析(氧化鋁Al2O3)得到一標(biāo)題化合物非晶形固體樣品，該樣品與實施例14產(chǎn)物相同;熔點(diǎn)m.p.149～156℃。
實施例17順式-乙基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅸb)
在-78℃和氮封下，往1.7M正丁基鋰的己烷(7.3ml，12.4mM)四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異戊胺(1.75ml，12.5mM)。攪拌5分鐘后，用20分鐘以上的時間通過注射器滴加反式-烯烴Ⅷb(2.06g，5.0mM)四氫呋喃(10毫升)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在30分鐘以上的時間里升溫至-40℃并在此溫度下攪拌30分鐘。往攪拌液中加入濃的HCl(2.2ml)冷四氫呋喃(2.5ml)溶液。撤去干-冰丙酮浴，使反應(yīng)混合液升至室溫。減壓除去四氫呋喃，所余殘余物分布于水(100ml)和二氯甲烷(100ml)中。用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水層，然后合并有機(jī)萃取液，用水(100ml)洗滌，并干燥(MgSO4)，濃縮成一油狀物(2.1g)。用5%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化油狀物，得到標(biāo)題化合物的非晶形固體(1.74g)。用乙醇重結(jié)晶得一分析樣品;熔點(diǎn)112～113℃。
對C23H24O7分析計算值C，66.98;H，5.87實測結(jié)果C，66.87;H，5.821HNMR(CDCl3，δ)1.12(t，3H，7.2Hz)，3.75(s，6H)，3.76(s，3H)，4.07-3.95(m，3H)，4.30(d，1H，7.7Hz)，6.11(m，2H)，6.45(s，2H)，6.50(dd，1H，3.0Hz，9.7Hz)，6.61(s，1H)，6.65(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11730，1592，1508，1490，1250，1130。
實施例18順式-二苯甲基1，2-二氫-6，7-甲二氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅸc)
用反式-烯烴Ⅷa代替反式-烯烴Ⅷb重復(fù)實施例17過程，從而得到標(biāo)題化合物的蠟狀固體。
對C34H30O7分析計算值C，74.17;H，5.49實測結(jié)果C，74.17;H，5.761HNMR(CDCl3，δ)3.51(s，6H)，3.73(s，3H)，4.38(dt，1H，7.4Hz，2.9Hz)，4.38(d，1H，7.5Hz)，5.91(2H)，6.19(dd，1H，2.7Hz，9.7Hz)，6.40(s，2H)，6.51(dd，1H，2.9Hz，9.8Hz)，6.65(s，2H)，6.75(s，1H)，7.11-7.37(m，10H)。
實施例19dl-8，9-二氫-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，8-亞甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊基(4，5-h)(2)苯并-xepin-7(5H)-one(5α，8α，9α)(ⅩⅧa)
往順式-芳基粘滿酮ⅩⅥb(124mg，0.29mM)干四氫呋喃(10ml)溶液中加入0.29ml2.0M的LiBH4四氫呋喃(0.58mM)溶液。室溫下攪拌17個小時后用7ml飽和NH4Cl溶液處理反應(yīng)混合物，分離出溶劑層。用醚(3×5ml)進(jìn)一步萃取水層，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)、濃縮成黃色油狀物。用5%的甲醇-二氯甲烷作為洗提劑通過制備性薄層層析進(jìn)一步純化該油狀物。收集Rf＝0.53附近的適當(dāng)?shù)慕M分，并進(jìn)行過濾、濃縮、制備出油狀標(biāo)題化合物;薄層層析TLC[二氧化硅/甲醇∶二氯甲烷(5∶95)]得Rf＝0.53。
1HNMR(CDCl3，δ)2.33(d，1H，11.5Hz)，2.82(m，1H)，3.03(t，1H，4.9Hz)，3.79(s，6H)，3.85(s，3H)，4.36(d，1H，4.5Hz)，5.24(d，1H，5.2Hz)，5.94(bd，2H)，6.30(s，2H)，6.48(s，1H)，6.75(s，1H)。
實施例20dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹa)
A.二溴甲醛肟置二羥醋酸肟水合物(12g，112mM)于水(60ml)中，在不斷攪拌和冰浴(0～4℃)的條件下，加入二氯甲烷(130ml)和碳酸氫鈉(18.83g，224mM)。再向該兩相混合物中加入溴(35.84g，488mM)的二氯甲烷(50ml)液，連續(xù)攪拌7小時(在0℃)，再在室溫下攪拌13小時。通過小心加入硫代硫酸鈉固體消除過量的溴。分離出有機(jī)層，用二氯甲烷(2×100ml)進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)、蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物的白色固體(11.4g，50.13%產(chǎn)率)。將其一部分用Skellysolve B重結(jié)晶得一分析樣;熔點(diǎn)65-68℃。
IR(KBr)3000-3600，1580和980cm。
對CHNOBr2分析計算值C，5.91;H，0.49;N，6.90實測值C，5.40;H，0.20;N，6.95B.dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹa)往順式-烯烴Ⅸb(0.10g，0.24mM)的丙酮溶液中加入二溴甲醛肟(146mg，0.72mM)[在步驟A中配制]，再加入KHCO3(145mg，1.45mM)。溶液在56℃回流3小時。薄層層析TLC[醚∶Skellysslve B(1∶1)]指示幾乎全部初始物質(zhì)(Rf＝0.30)都已轉(zhuǎn)化，Rf＝0.19的產(chǎn)品斑點(diǎn)已經(jīng)出現(xiàn)。將溶液冷卻，濾除固體顆粒后，用二氯甲烷洗滌，在濃縮成黃色油狀固體。用4%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過硅膠柱層析得到純產(chǎn)品(72mg)。用乙醇重結(jié)晶得標(biāo)題化合物晶體;熔點(diǎn).212-214℃(dec.)。
對C24H24NO8Br分析計算值C，53.95;H，4.53;N，2.62實測值C，53.64;H，4.52;N，2.911HNMR(CDCl3，δ)1.19(t，3H，7.2Hz)，3.14(dd，1H，4.9Hz，10.7Hz)，3.76(s，6H)，3.81(s，3H)，3.93(t，1H，10.3Hz)，4.10(q，2H)，4.37(d，1H，4.9Hz)，5.71(d，1H9.7Hz)，5.98(s，2H)，6.08(s，2H)，6.57(s，1H)，7.02(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm1732，1590，1495，1482，1235，1120。
實施例21dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-二苯甲基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹb)
往順式-烯烴Ⅸc(0.85g，1.54mM)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入二溴甲醛肟(0.94g，4.63mM)，再加入KHCO3(0.47g，4.69mM)。將此懸濁液加熱回流3小時。薄層層析[醚∶Skellysslve B(1∶1)]表明反應(yīng)完成了約60%。因此，向反應(yīng)混合物中添加二溴甲醛肟(0.47g)和碳酸氫鉀KHCO3(0.24g)，將此溶液進(jìn)一步回流2個半小時。然后將其冷卻并濃縮成一油狀物，使油狀物分布于二氯甲烷和水之中。用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水層，然后將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)、濃縮成一油狀固體。用1-3%乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液做上述油狀物的硅膠柱層析，得到標(biāo)題化合物固體(0.61g，Rf＝0.25)。用乙醇研制(重結(jié)晶)得一分析樣品，m.p.熔點(diǎn).164.5-168℃。
對C35H30NO8Br分析計算值C，62.50;H，4.50;N，2.08Br，11.88實測值C，62.12;H，4.45;N，2.08Br，10.751HNMR(CDCl3，δ)3.30(dd，1H，4.7Hz，9.4Hz)，3.44(s，6H)，3.76(s，3H)，3.96(t，1H，9.7Hz)，4.34(d，1H，4.7Hz)，5.69(d，1H10.1Hz)，5.95(s，2H)，5.98(d，2H)，6.57(s，1H)，6.93(s，1H)，7.01(s，1H)，7.39-7.12(m，10H)。
IR(KBr)νmax，cm1750，1590，1502，1483，1240，1130。
實施例22dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(ⅩⅪ)
往反式-烯烴Ⅷb(100mg，0.24mM)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入二溴甲醛肟(148mg，0.73mM)，再加入KHCO3(145mg，1.45mM)和水(2滴)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。薄層層析TLC[5%乙酸乙酯-二氯甲烷]表明全部初始物質(zhì)(Rf＝0.71)已反應(yīng)消耗，出現(xiàn)了兩個新斑點(diǎn)，分別在Rf′s＝0.57和0.90處。將反應(yīng)混合物過濾，并用乙酸乙酯沖洗固體脫溶物。將濾液進(jìn)行干燥(MgSO4)、濃縮到殘渣狀固體。用二氯甲烷和10%的乙酸乙酯作為洗脫液通過硅膠柱層析得到所期望的產(chǎn)物(Rf＝0.57)的非晶形固體(80mg);熔點(diǎn).208-209℃(dec.).用95%的乙醇重結(jié)晶得標(biāo)題化合物的分析樣;熔點(diǎn).212-214℃(dec.)。
對C24H24NO8Br分析計算值C，53.95;H，4.53;N，2.62實測值C，53.95;H，4.48;N，2.581HNMR(CDCl3，δ)1.04(t，3H，7.2Hz)，3.12(t，1H，8.1Hz)，3.80(s，6H)，3.84(s，3H)，4.08-3.92(m，3H)，4.17(d，1H，8.1Hz)，5.62(d，1H10.1Hz)，5.97(s，2H)，6.31(s，2H)，6.37(s，1H)，6.95(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-11735，1585，1498，1480，1245，1120。
實施例23dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氫-3-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧酸酯(Ⅹc)
室溫下，往酯Ⅹb(0.41g，0.61mM)的硝基甲烷(12ml)溶液中加入1NHCl(3.5ml)硝基甲烷溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時、在冰浴溫度下攪拌30分鐘。將該冷溶液過濾，收集到標(biāo)題化合物的白色晶體(175mg);熔點(diǎn)，238.5℃。
對C22H20NO8Cl分析計算值C，57.21;H，4.36;N，3.03實測值C，57.13;H，4.39;N，3.181HNMR(CDCl3，δ)3.24(dd，1H，4.9Hz，11.0Hz)，3.74(s，6H)，3.80(s，3H)，3.86(t，1H，10.7Hz)，4.42(d，1H，4.7Hz)，5.76(d，1H，9.8Hz)，5.98(s，2H)，6.12(s，2H)，6.58(s，1H)，7.02(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-12800-3100，1715，1520，1485，1230，1125，1035。
實施例24dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氫-3-溴-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-間二氧雜環(huán)戊基(6，7)萘(2，1-d)異惡唑-4-羧
將酯Ⅹb(134mg，0.2mM)在1.3ml三氟醋酸中的冷溶液(0℃)升至室溫。攪拌2小時后，在大約35℃，減壓除去三氟醋酸。然后用水處理殘留物，過濾得標(biāo)題化合物。用10%的甲醇-二氯甲烷作為洗脫液，通過硅膠層析分離提純一部分固體，得到標(biāo)題化合物的晶體;熔點(diǎn)225-229℃，該晶體重42mg。
實施例25dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(2.00g，0.43mM)在甲醇(100ml)中的懸濁液中加入骨架鎳(阮來鎳)(約0.5cc)，將其置于42磅/英寸的氫壓下，在Parr儀器上振搖4小時。然后加入氫化鉑(50mg)，再在氫化器上振搖2個半小時。用硅藻土板濾除催化劑，將濾液濃縮至固體(2g)。薄層層析(20%甲醇-二氯甲烷)表明該固體中除了初始酸(Rf＝0.53)外，增加了兩個成分Rf＝0.30(主要)和Rf＝0.09(較少)。用甲醇-二氯甲烷(1∶5)作為洗脫液通過硅膠柱層析分離出Rf＝0.30的主要成分的白色固體(0.9g)。用甲醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的分析樣;熔點(diǎn).245-246.5℃(dec.)。
對C22H21NO8Br分析計算值C，61.82;H，4.95;N，3.28
實測值C，61.67;H，4.94;N，3.271HNMR(CDCl，δ)3.35(dd，1H，3.4Hz，12.4Hz)，3.71(dd，1H，12.5Hz，5.8Hz)，3.74(s，6H)，3.78(s，3H)，4.55(d，1H，5.7Hz)，4.98(d，1H，3.2Hz)，5.94(m，2H)，6.11(s，2H)，6.41(s，1H)，6.86(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-13490，2920，2240，1750，1590，1500，1485，1240，1130，1035。
實施例26dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(1.40g，3.23mM)在甲醇(200ml)中的懸濁液中加入骨架鎳(約1.0cc)，在初始?xì)鋲簽?0磅/英寸的Parr儀器上氫化2小時。用硅藻土濾除催化劑，減壓蒸除溶劑。用6NHCl酸化水溶液，并用10%的甲醇-二氯甲烷萃取該溶液。然后將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)、蒸發(fā)得標(biāo)題化合物的非晶形固體(0.8g，60%)，其1HNMR光譜與實施例25產(chǎn)品的光譜相同。
實施例27dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
往酯Ⅹa(0.106g，0.2mM)在用水(20ml)和甲醇(5ml)飽和的乙酸乙酯中的懸濁液里加硼酸(36mg，0.6mM)，再加骨架鎳(約0.1cc)。在40磅/英寸氫壓的Parr儀器里將此懸濁液氫化6小時。薄層層析(5%的乙酸乙酯-二氯甲烷)表明，除初始物質(zhì)酯Ⅹa(Rf＝0.61)外，出現(xiàn)一個新成分Rf＝0.15。濾除催化劑，將濾液濃縮成固體。用59%和10%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行該固體的硅膠柱層析，得到化合物(Rf＝0.15)的非晶形固體(54mg)。用95%的乙醇重結(jié)晶得標(biāo)題化合物;熔點(diǎn)，215-216℃。
對C24H25NO8Br分析計算值C，63.29;H，5.53;N，3.08實測值C，63.16;H，5.59;N，3.021HNMR(CDCl，δ)1.17(t，3H，7.3Hz)，2.62(d，1H，4.4Hz)，3.44(dd，1H，3.3Hz，12.4Hz)，3.74(m，1H)，3.74(s，6H)，3.80(s，3H)，4.06(q，2H，7.1Hz)，4.53(d，1H，5.9Hz)，5.07(t，1H，3.8Hz)，5.97(dd，2H)，6.03(s，2H)，6.42(s，1H)，6.85(s，1H)。
IR(KBr)，νmax，cm-13560，2245，1725，1590，1235，1128。
實施例28dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
在一氮壓下用三丁基氫化錫(0.12ml，0.45mM)和偶氮二異丁腈(2mg)處理酯Ⅹa(64mg，0.12mM)在5ml干苯中的溶液。在回流溫度將混合物加熱6小時，然后在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用5%和15%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液，通過硅膠柱層析分離純化蒸發(fā)殘留物。收集相近的適當(dāng)組分，再減壓蒸發(fā)而得到標(biāo)題化合物，其1HNMR光譜與實例27的產(chǎn)品光譜相同。
實施例29dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸酯(Ⅺh)
在1個氫大氣壓下將酯Ⅹa(106mg，0.2mM)在含有0.08ml的濃HCl和10mg的10%pd/c(55%按在水中的重量)的10ml90%的含水甲醇中的懸濁液氫化24小時，然后放置5天。用硅藻土濾除催化劑，用飽和NaHCO3溶液將溶液中和至大約pH＝7，再減壓蒸除溶劑。用20%的乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫液通過硅膠柱層析純化蒸余物。得到40mg標(biāo)題化合物，該物與實例27的產(chǎn)品相同。
實施例30dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(92mg，0.2mM)在50ml溶劑(包括36ml甲醇、10ml二氯甲烷和4ml的水)中的溶液里加入30mg硼化鎳。在初始?xì)鋲簽?0磅/英寸的Parr儀器上氫化該混合物16小時。用硅藻土濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，得到90mg標(biāo)題化合物，該物與實例25的產(chǎn)品相同。
實施例31dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺi)
在0℃、氮封的條件下，將羥基腈Ⅺg(0.50g，1.2mM)的干四氫呋喃(15ml)溶液加入攪拌的氫化鋁鋰(0.16g，4.2mM)四氫呋喃(20ml)懸濁液中。室溫下反應(yīng)16小時后，依次用水(0.16ml)、15%的氫氧化鈉溶液(0.16ml)和水(0.48ml)處理過量的氫化鋁鋰。然后濾除固體顆粒，減壓蒸除四氫呋喃。用0.1NHCl將該水溶液酸化到pH＝6，再用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)、蒸發(fā)，從而制得標(biāo)題化合物(0.12g，24%)。將一部分樣品溶解在甲醇-二氯甲烷(1∶4)中，使其流入-二氯化硅固相萃提濾柱筒，用甲醇(4ml)和用10%的乙酸甲醇(2ml)洗提的氨基酸洗滌該柱。將蒸發(fā)溶劑得到的固體殘余在78℃和高真空下進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物的醋酸鹽。
對C22H25NO8CH3COOH·H2O計算值C，56.57;H，6.13;N，2.75實測值C，56.85;H，6.28;N，2.681HNMR(CDCl3，δ)6.84(s，1H)，6.32(s，1H)，6.05(s，2H)，5.88(d，2H)，4.86(bp，1H)，4.10(bp，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，6H)，3.26(bp，2H)，3.13(m，1H)，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)。
實施例32dl-差向鬼臼毒(Ⅰ)
往氯代異惡唑酸Ⅹc(200mg，0.43mM)在100mlCHOH/HO/CHCl(7∶1∶3)中的溶液里加入硼化鎳(60mg，0.86mM)。將此懸濁液置于Parr儀器中在40磅/英寸的氫壓下氫化18個小時。然后加入氧化鉑(200mg，0.88mM)，在40磅/英寸下再氫化2小時。TLC(5%的甲醇-二氯甲烷)表明初始酸(Rf＝0.48)消失(全部轉(zhuǎn)化)，出現(xiàn)一高極性成分(Rf＝0.07)。用硅藻土板濾除催化劑，將濾液濃縮成糊漿狀。將其用5%的醋酸(7ml)溶解，再加入亞硝酸鈉(200mg，2.9mM)水(8ml)溶液。室溫下將其攪拌4個小時后，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用二氯甲烷(5×30ml)萃取反應(yīng)溶液。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)、過濾、濃縮，制得淡黃色的標(biāo)題化合物的固體(84mg)。
1HNMR(CDCl3，δ)2.86(m，1H)，3.29(dd，1H，5.1Hz，14.1Hz)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.38(m，2H)，4.63(d，1H，5.1Hz)，4.88(t，1H，3.4Hz)，6.00(d，2H)，6.29(s，2H)，6.56(s，1H)，6.89(s，1H)。
上面的光譜數(shù)據(jù)與J.Med.Chem.22，215(1979)中所報道的差向鬼臼毒的數(shù)據(jù)一致。
實施例33dl-差向鬼臼毒(Ⅰ)
在氮封下將羥基腈Ⅺg(0.25g，0.59mM)的干四氫呋喃(7ml)溶液加入被冷卻的氫化鋁鋰(0.08g，2mM)四氫呋喃(20ml)溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時。通過加1∶1(V/V)的醋酸、水(10ml)終止反應(yīng)，減壓除去四氫呋喃。再加入亞硝酸鈉(200mg，2.9mM)的水(1ml)溶液，在室溫下攪拌1個小時。用飽和NaHCl水溶液中和該酸性溶液，然后用二氯甲烷萃取此混合物。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)、蒸發(fā)、制得淡棕黃色泡沫狀的表鬼臼毒(Ⅰ)(0.21g，87%);其1HNMR光譜與實例32中配制的差向鬼臼毒的光譜相同。
實施例34依次重復(fù)實施例1、20、10、11、17、20、23和32，只是將實施例1中使用的初始物3，4，5-三甲氧基-3′，4′-甲二氧基查耳酮ⅩⅫa用等摩爾量的具有下面結(jié)構(gòu)的化合物代替，
式中取代基如表化合物 R1R2R4R5R6ⅩⅫb H OCH3H CH3HⅩⅫc(diǎn) H OCH3OCH3CH3HⅩⅫd OCH3OCH3H CH3HⅩⅫe OCH3OCH3OCH3CH3HⅩⅫf -OCH2O- OCH3CH3HⅩⅫg OCH3H H CH3H，[均用Synthesis，647-650(1980)中所述的一般方法制備]，因此制備具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物
其中各化合物取代基如下下表化合物 R1R2R4R5R6ⅩⅪb H OCH3H CH3HⅩⅪc H OCH3OCH3CH3HⅩⅪd OCH3OCH3H CH3HⅩⅪe OCH3OCH3OCH3CH3H
ⅩⅪf -OCH2O- OCH3CH3HⅩⅪg OCH3H H CH3H，實施例35DL-(1α，2α，3β，4β)1，2，3，4-四氫-3-氰基-4-羥基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)萘-2-羧酸(Ⅺg)
采用無水四氫呋喃(8毫升)在氮封條件下處理由固體溴代異噁唑酸(Ⅹd)(160mg，0.36mM)及無水氫化鈉(39.2mg，1.22mM)組成的混合物。懸浮液在室溫下需攪拌10分鐘，在60℃下需攪拌2分鐘，此后冷卻至-78℃。通過一個注射器在1分鐘的時間內(nèi)緩慢地加入正丁基鋰(于己烷中)1.6克(0.22ml，0.35mM)。這樣就得到了一種紅色溶液，而此溶液在加入上述物質(zhì)時又變黃了。此混合物在-78℃下攪拌5分鐘，此后撤掉冰浴，使其溫度在3～5分鐘內(nèi)回升至0℃，并在0℃下攪拌3分鐘。然后再將其冷卻至-78℃，并將其傾入由6%的氯化銨水溶液，5%鹽酸(20ml)以及乙酸乙酯(40ml)所形成的水溶液中。其中的有機(jī)相用水(30ml)以及飽和鹽水(30ml)沖洗，并用MgSO干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后在硅膠(于ETOAC中有5～15%的CH3OH)上再進(jìn)行閃蒸層析，這樣就得到了標(biāo)題化合物(124mg)，其1HNMR光譜數(shù)據(jù)與實施例25中報道的數(shù)據(jù)一致。
權(quán)利要求
1.下式化合物的制備方法
其中，R1和R2均是氫或(低級)烷氧基或者R1和R2連在一起形成甲二氧基；R3是氫或羧酸保護(hù)團(tuán)；R4和R6均是氫或(低級)烷氧基；R5是氫或苯酚保護(hù)團(tuán)；R7為氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯環(huán)上可帶有一個或二個從(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基中選擇的取代基。此方法包括在一惰性的水或有機(jī)或混合的水一有機(jī)溶劑中，在溶劑的回流溫度下約20℃用下面結(jié)構(gòu)的氧化腈
其中R7如上述指定，與下式的順-烯烴發(fā)生反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定，從而立體有擇地生成上述的結(jié)構(gòu)式X化合物，并且可隨意和選擇地解除式X化合物中的羧基保護(hù)基團(tuán)R3而生成下式化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7均如上所述。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所制備的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
其中R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基;R3是氫或羧基保護(hù)團(tuán);R4和R6均是氫或(低級)烷氧基;R5是氫或苯酚保護(hù)團(tuán);R7是氫、囟素、(低級)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，其苯環(huán)上可以帶有一個或兩個任意從(低級)烷基、囟素、(低級)烷氧基和三氟甲基中選擇的取代基;
3.下式化合物的制備方法
其中R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基;R3是氫或羧基保護(hù)團(tuán);R4和R6均是氫或(低級)烷氧基;R5是氫或苯酚保護(hù)團(tuán);或其加成得到的鹽類，該方法包括分解下面結(jié)構(gòu)式的異惡唑環(huán)的反應(yīng)步驟，再通過選擇性還原而生成上述化合物Ⅺc。
其中R7是囟素;R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上指定。
4.按權(quán)利要求3所述方法，其中所制備的化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基;R3是氫或羧基保護(hù)團(tuán);R4和R6均是氫或(低級)烷氧基;R5是氫或苯酚保護(hù)團(tuán);R8是氰基、氨甲基、甲酰或氨基甲酰;
5.按照權(quán)利要求3所述方法，其中分解異味噁唑環(huán)的步驟可通過金屬取代來完成。
6.下式化合物的制備方法
其中，R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基;R3是氫或羧基保護(hù)團(tuán);R4和R6均是氫或(低級)烷氧基;R5是氫或苯酚保護(hù)團(tuán)，該方法是在一惰性的有機(jī)溶劑中，用至少0.5(克)當(dāng)量的路易絲(Lewis)酸和一定量的起催化作用的下式結(jié)構(gòu)的酸酐
其中R9是苯基或是從氟、氯和溴中選擇的一個或更多的囟素原子來任意取代的(低級)烷基來進(jìn)行下式化合物中環(huán)丙基環(huán)化反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定，直到基本上生成了下式結(jié)構(gòu)反式-芳基萘滿酮為止
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的結(jié)構(gòu)式Ⅵ化合物的制備過程，其中所用的路易絲(Lewis)酸量為一(克)當(dāng)量左右，酸酐量為一至二(克)當(dāng)量左右。
8.按權(quán)利要求6所述方法，其中所制備的化合物Ⅵ，
其中，R1和R2均是氫或(低級)烷氧基，或者R1和R2連在一起形成甲二氧基;R3是氫或羧基保護(hù)團(tuán);R4和R6均是氫或(低級)烷氧基，R5是氫或苯酚保護(hù)基。
全文摘要
這里提供一種差向鬼白毒及其相關(guān)化合物的新型的、高效的立體有擇合成方法，其一般結(jié)構(gòu)式如下所示其中R
文檔編號C07C255/47GK1059520SQ9110962
公開日1992年3月18日 申請日期1991年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1985年4月12日
發(fā)明者多拉特拉·M·天亞斯, 保羅·M·斯科尼茨尼 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司