專利名稱：生產(chǎn)新的5-氟煙酸或其衍生物或其羧基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)新的5-氟煙酸或其通式為(Ⅰ)的衍生物或其羧基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法
通式中R1代表氫原子或羧基保護基，X代表氫原子或氟原子。
本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)上易行的生產(chǎn)新的5-氟煙酸或通式Ⅰ衍生物或其羧基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法，這些化合物是生產(chǎn)通式為(Ⅳ-1)的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物或其鹽的中間體
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通式中R2a代表3-氨基-1-吡咯烷基(其中的氨基可以被保護)或1-哌嗪基(其中的亞氨基可以被保護);R1和X的定義同上。
在第24屆國際化療和抗微生物藥物會議的提綱和摘要第102-104頁和日本專利申請公開(Laid-Open)No 228，479/85中，都公布了化學式為(Ⅳ-1)的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽類對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌有很強的抗菌活性，口服或非經(jīng)胃腸給藥時，血藥濃度高，并有諸如高安全性等卓越性質(zhì)。
本發(fā)明涉及如下的制備通式(Ⅰ)的化合物或其羧基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法，這些化合物是生產(chǎn)通式(Ⅳ-1)化合物的中間體
上面通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，Z代表可除去的基團，可以是鹵原子，羥基或任意取代的酰氧基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R1和X的含義如上所述。
本發(fā)明詳細敘述如下。
羥基保護基R1包括本技術領域常用的那些基團，例如在日本專利申請公開NO.80，665/84中敘述的常用羧基保護基如烷基、芐基、新戊酰氧甲基、三甲基硅烷基等。
Z代表的鹵原子包括，例如氟、氯、溴和碘。Z代表的任意取代的酰氧基包括，例如乙酰氧基和苯甲酰氧基等。Z代表的烷磺酰氧基包括，例如C1-5烷磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等。Z代表的芳磺酰氧基包括，例如苯磺酰氧基，萘磺酰氧基等。Z代表的二烷氧磷酰氧基包括，例如二-C1-5烷氧磷酰氧基如二甲氧磷酰氧基、二乙氧磷酰氧基、二丙氧磷酰氧基、二丁氧磷酰氧基等。Z代表的二芳氧磷酰氧基包括，例如二苯氧磷酰氧基等。
上述Z代表的烷磺酰氧基、芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一個如下的取代基取代鹵原子如氟、氯、溴和碘等;硝基;低級烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等;低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
式(Ⅰ)的化合物或其鹽是由按英國專利NO.1，409，987敘述的方法制備的式(Ⅱ)化合物或其鹽與按法國化學會志pp 1，654-1，169(1975)和英國化學會志(C)pp 2206-2207(1967)以及第105屆日本藥學會會議綱要和摘要p 523(1985)敘述的方法制得的式(Ⅲ)化合物或其鹽反應而制得。
本反應所用的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如水;醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇和甲基溶纖劑等;芳香烴類如苯和甲苯等，鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚類如四氫呋喃，二氧六環(huán)，茴香醚，乙二醇二甲醚和二甲基溶纖劑等;腈類如乙腈等;酮類如丙酮和甲乙酮等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩個或多個混合使用。
縮合劑包括，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，叔丁醇鉀，氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鈉和乙醇鈉等。
在本反應中，式(Ⅲ)化合物或其鹽的用量并不是關鍵性的，然而與式(Ⅱ)的化合物至少要等摩爾，摩爾比最好是1.0-3.0比1。此外，該反應通常在0-150℃進行，最好是15-100℃，反應時間是5分鐘到30小時。
上述生產(chǎn)方法用于以下生產(chǎn)途徑，通式為(Ⅳ-1)的化合物或其鹽可以在工業(yè)上方便地生產(chǎn)。
在上述生產(chǎn)途徑中，R1a為R1所代表的同樣的羧基保護基。R9O-代表烷氧基，包括例如C1-12烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和十二烷氧基等。R10SO3-為Z所代表的同樣的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。R10S-代表烷硫基或芳硫基，包括例如C1-12烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、十二烷硫基等或苯硫基、萘硫基等。R10SO-代表烷亞磺?；蚍紒喕酋；?，包括例如C1-5烷亞磺?；缂讈喕酋；?、乙亞磺酰基等或苯亞磺?；?，萘亞磺?；?。R10SO2-代表烷磺?；蚍蓟酋；?，包括例如C1-5烷磺?；缂谆酋；?、乙磺?；然虮交酋；?，萘磺酰基等。
-代表Z所代表的同樣的二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基，R9和R10分別可被至少一個Z中提及的取代基取代，R2a，X和Y的含義如上所述。
上述烷氧基、烷硫基、芳硫基，烷亞磺?；?，芳亞磺酰基，烷磺?；蓟酋；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一個如下的取代基取代;鹵原子如氟、氯、溴、碘等;硝基;低級烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等;低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等;等等。
R2a所代表的 ，氨基可被保護的3-氨基-1-吡咯烷基或亞氨基可被保護的1-哌嗪基中的氨基和亞氨基的保護基包括本領域中常用的那些保護基，例如在日本專利申請公開(Laid-Open)No.80，665/84中提及的氨基和亞氨基的常規(guī)保護基團，如甲酰基，乙酰基，乙氧羰基，芐氧羰基，N，N-二甲氨基亞甲基等。
上述每一種化合物的鹽包括，堿性基團如氨基等的鹽，酸性基團如羧基和羧基等的鹽。堿性基團的鹽包括，例如與無機酸(如鹽酸，溴氫酸和硫酸等)成的鹽;與有機酸(如草酸，檸檬酸和三氟乙酸等)成的鹽;與磺酸(如甲磺酸，對甲苯磺酸和萘磺酸等)成的鹽。與酸性基團成的鹽包括，例如與堿金屬(如鈉和鉀等)成的鹽;與堿土金屬(如鎂和鈣等)成的鹽;銨鹽;與含氮的有機堿(如普魯卡因，二芐胺，N-芐基-β-苯乙胺，1-ephenamine，N，N-二芐基乙二胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺和二環(huán)己基胺等)成的鹽。
下面詳述本發(fā)明的制備通式(Ⅳ-1)化合物的方法。
(1)烷基化式(Ⅴc)的化合物或其鹽，式(Ⅵc)的化合物或其鹽以及式(Ⅳc)的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結合劑的存在下，分別由式(Ⅰ)的化合物或其鹽，式(Ⅵa)的化合物或其鹽以及式(Ⅳa)的化合物或其鹽與烷基化劑反應。
可用于該反應的溶劑是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如水醇類如甲醇，乙醇和異丙醇等;醚類如乙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)等，酮類如丙酮和甲乙酮等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;芳香烴類和苯和甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜基。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。烷基化劑包括例如重氮烷類，如重氮甲烷和重氮乙烷等;硫酸二烷酯類如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等;鹵代烴類如磺代甲烷，溴代甲烷和溴代乙烷等;等等。
當硫酸二烷酯或鹵代烴作為烷基化劑時，可以使用酸結合劑。酸結合劑包括例如無機堿，如氫氧化物和碳酸鹽等;胺類如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二甲基吡啶，可力丁(Colidine)和吡啶等。用作烷基化劑的硫酸二烷酸或鹵代烷的用量，以及任意選用的酸結合劑的用量與式(Ⅰ)的化合物或其鹽，與式(Ⅵa)的化合物或其鹽或者式(Ⅳa)的化合物或其鹽的摩爾比，至少是等摩爾比，最好是1.0-2.0比1。在這種情況下，反應通常在0-150℃進行，最好是0-50℃，反應時間是5分鐘到30小時。
當烷基化劑用重氮烷時，其用量與式(Ⅰ)的化合物或其鹽，式(Ⅵa)的化合物或其鹽，或者式(Ⅳa)的化合物或其鹽的用量比至少是等摩爾，最好是1.0-1.5比1。在這種情況下，反應通常在0-50℃進行，最好是0-25℃，反應時間為5分鐘到30小時。
(2)鹵化(ⅰ)式(Ⅳb)和(Ⅴb)的化合物或其鹽類的制備，是分別由式(Ⅳc)和(Ⅰ)的化合物或其鹽與鹵化劑反應?？捎糜谠摲磻娜軇┦菍υ摲磻识栊缘娜魏稳軇ɡ绶枷銦N類，如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等;這些溶劑可由兩種或多種混合使用。鹵化劑包括例如三氯氧化磷，三溴氧化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯化磷，氯化亞硫酰和光氣等。這些試劑可以兩種或多種混合使用，也可作為溶劑使用。鹵化劑的用量與式(Ⅳc)化合物或其鹽或式(Ⅰ)的化合物或其鹽之比，至少是等摩爾。反應通常在0-150℃進行，最好是50-110℃，反應時間為30分鐘到30小時。
(ⅱ)式(Ⅳb)的化合物或其鹽的制備，是由式(Ⅵa)的化合物或其鹽，或者式(Ⅵc)，(Ⅵd)，(Ⅵh)或(Ⅵi)的化合物與由N，N-二取代甲酰胺所得的魏爾斯邁爾(Vilsmeier)試劑反應。可用于該反應的溶劑是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二氯苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;甲酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。
當魏爾斯邁爾試劑是溶液時，它可以作為溶劑。在此反應中，魏爾斯邁爾試劑的用量對式(Ⅵc)，(Ⅵd)，(Ⅵh)或(Ⅵi)化合物之比，分別至少是等摩爾，最好是2.0-5.0比1。反應通常在0-150℃進行，最好是0-90℃，反應時間為5分鐘到30小時。
由N，N-二取代甲酰胺所得魏爾斯邁爾試劑可以由N，N-二取代甲酰胺與上述的無機或有機鹵化物以等摩爾量反應，制備該魏爾斯邁爾試劑通常在0-25℃進行，時間為5分鐘到1小時。另外，魏爾斯邁爾試劑也可以現(xiàn)時制備。
反應條件并不限于以上所提及的，隨著所用反應試劑的不同可改換條件。
(3)磺?；?Ⅴd)的化合物或其鹽，式(Ⅵd)的化合物和式(Ⅳd)的化合物或其鹽的制備，是分別由式(Ⅰ)的化合物或其鹽，式(Ⅵa)的化合物或其鹽或者式(Ⅳa)的化合物或其鹽，在有或無酸結合劑的存在下，與磺化劑反應。可用于該反應的溶劑是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如水;芳香烴類如苯，甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二甲醚等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酮類如丙酮和甲乙酮等;腈類如乙腈等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺如N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;六甲基磷酰胺和吡啶等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。磺化劑包括例如烷磺酰鹵和芳磺酰鹵，如甲磺酰氯三氟甲磺酰氯，乙磺酰氯，1-甲基乙磺酰氯，1，1-二甲基乙磺酰氯，苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，氯苯磺酰氯，2，5-二氯苯磺酰氯，2，3，4-三氯苯磺酰氯，2，4，5-三氯苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2，4，6-三異丙基苯磺酰氯和萘磺酰氯等;烷磺酸酐和芳磺酸酐類如甲磺酸酐和甲苯磺酸酐等;等等。另外，酸結合劑包括例如無機堿和有機堿，如三乙胺，二異異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫氧化物和碳酸鹽等。
磺化劑的用量和任意選用的酸結合劑的用量與式(Ⅰ)的化合物或其鹽，式(Ⅵa)的化合物或其鹽，或者式(Ⅳa)的化合物或其鹽的用量比，至少為等摩爾，最好是1.0-2.0比1。反應通常在-10-150℃進行，最好是0-80℃，時間為5分鐘到30小時。
(4)硫醇化為了由式(Ⅵb)的化合物或其鹽或者式(Ⅵd)的化合物制備式(Ⅵe)的化合物，由式(Ⅴb)或(Ⅴd)的化合物或其鹽制備式(Ⅴe)的化合物或其鹽，在有或無酸結合劑的存在下，式(Ⅵb)，(Ⅵd)，(Ⅴb)或(Ⅴd)的化合物或其鹽可以與硫醇(如甲硫醇，乙硫醇，正丙硫醇，1-甲基乙硫醇，異丁硫醇，1，1-二甲基乙硫醇，戊硫醇，己硫醇，庚硫醇，辛硫醇，十二烷硫醇，硫酚和萘硫酚等)或其鹽反應。硫醇的鹽包括，例如象在式(Ⅳ)的化合物〔包括上述化合物(Ⅳa)～(Ⅳj)〕情況下所敘述的酸性基團的鹽類等?？捎糜谠摲磻娜軇┦菍υ摲磻识栊缘娜魏稳軇?，包括例如芳香烴類如苯，甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。酸結合劑包括，例如無機堿類如氫氧化物，氫化鈉和碳酸鹽等;有機堿類如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙基胺，DBU，叔丁醇鉀，三丁胺，吡啶N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二甲基吡啶和可力丁等。硫醇或其鹽的用量和任意選用的酸結合劑的用量，與式(Ⅵb)或(Ⅵd)的化合物或者與式(Ⅴb)或(Ⅴd)的化合物或其鹽類之比，至少是等摩爾，最好是1.0-2.0比1。反應通常在0-150℃進行，最好是0-70℃，時間為5分鐘到30小時。
(5)磷酰化式(Ⅳi)，(Ⅵi)和(Ⅴi)的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結合劑的存在下分別由式(Ⅳa)，(Ⅵa)和(Ⅰ)的化合物或其鹽與磷?；瘎┓磻?。
可用于該反應的溶劑是對該反應呈惰性的任何溶劑，特別是上述磺酰化反應所用的那些溶劑。磷酰化劑包括，例如二烷基磷酰鹵，如二甲基磷酰氯，二乙基磷酰氯，二丙基磷酰氯和二丁基磷酰氯等;二芳基磷酰鹵如二苯基磷酰氯等;等等。
可用于該反應的酸結合劑包括與上述磺?；磻孟嗤乃峤Y合劑。磷?；瘎┑挠昧亢腿我膺x用的酸結合劑用量與式(Ⅳa)，(Ⅵa)或(Ⅰ)化合物或其鹽的比例至少是等摩爾，最好為1.0-1.5比1。反應通常在0-150℃進行，最好是0-50℃，反應時間是5分鐘到30小時。
(6)疊氮化式(Ⅵj)的化合物或式(Ⅳj)和(Ⅴj)的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結合劑的存在下，分別由式(Ⅵa)的化合物或其鹽，以及式(Ⅳa)和(Ⅰ)的化合物或其鹽與疊氮化劑反應?？捎糜诜磻娜軇┛梢允菍υ摲磻识栊缘娜魏稳軇绕涫窃谏鲜龌酋；磻兴玫哪切┤軇?。
疊氮化劑包括，例如二烷基磷酰疊氮化物，如二乙基磷酰疊氮化物等;二芳基磷酰疊氮化物，如二苯基磷酰疊氮化物等;等等?？捎糜诜磻乃峤Y合劑尤其包括與上述磺?；磻玫南嗤乃峤Y合劑。
疊氮化劑和任意選用的酸結合劑的用量，與式(Ⅳa)，(Ⅳa)或(Ⅰ)的化合物或其鹽的用量比，至少是等摩爾的，最好是1.0-3.0比1。反應通常是在0-150℃進行，最好是15-100℃，反應時間為5分鐘到30小時。
(7)氧化式(Ⅵg)和(Ⅵh)化合物的制備，是式(Ⅵe)的化合物在相應的條件下與氧化劑反應所得;式(Ⅳg)和(Ⅳh)化合物或其鹽類的制備是式(Ⅳe)的化合物或其鹽在相應的條件下與氧化劑反應所得;式(Ⅴg)和(Ⅴh)的化合物或其鹽類的制備，是式(Ⅴe)的化合物在相應的條件下與氧化劑反應所得。
可用于上面氧化反應的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，例如有芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚類如乙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)等;脂肪酸類如甲酸和乙酸等，以及水等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。氧化劑包括，例如有機過酸如過甲酸，過乙酸，過苯甲酸和間氯過苯甲酸等;過氧化氫;高碘酸;偏高碘酸鈉;偏高碘酸鉀，高錳酸鉀和臭氧等等。
為制備式(Ⅵg)的化合物，或者式(Ⅳg)和(Ⅴg)的化合物或其鹽類(亞砜類)，氧化劑最好是用有機過酸類，偏高碘酸鈉和偏高碘酸鉀等。氧化劑的用量對式(Ⅵe)的化合物或者式(Ⅳe)或(Ⅴe)的化合物或其鹽的用量比為1.0-1.2摩爾比1。
為制備式(Ⅵh)的化合物，或者式(Ⅳh)和(Ⅴh)的化合物或其鹽(砜)，氧化劑最好是用有機過酸類和過氧化氫等;氧化劑的用量與式(Ⅵe)的化合物或者式(Ⅳe)或(Ⅴe)的化合物或其鹽類的用量比，為2.0-2.5摩爾比1。式(Ⅵg)的化合物或者式(Ⅳg)或(Ⅴg)的化合物或其鹽，必要時可進一步氧化成砜。這些反應通常在0-100℃進行，最好是0-30℃，反應時間5分鐘到30小時。
(8)式(Ⅴf)的化合物或其鹽的制備，可以在有或無酸結合劑的存在下，使式(Ⅴb)或(Ⅴd)的化合物或其鹽與式(Ⅶ)，R2aH的胺或其鹽反應，式(Ⅵf)的化合物或其鹽的制備，可以在有或無酸結合劑的存在下，由式(Ⅵb)或(Ⅵd)的化合物與式(Ⅶ)的胺或其鹽反應而得。
可用于反應的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮類如丙酮和甲乙酮等;硝基烷類如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈類如乙腈等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。另外，酸結合劑特別包括上述用于磺?；磻哪切┧峤Y合劑。
式(Ⅶ)的胺或其鹽的用量，當不用酸結合劑時，與式(Ⅴb)的化合物或其鹽，式(Ⅴd)的化合物或其鹽，式(Ⅵb)的化合物或式(Ⅵd)的化合物的用量比，最好是2.0-5.0摩爾比1;若用酸結合劑，則可適當減少胺或其鹽的用量。
上述反應通常在0-150℃進行，最好是0-100℃，反應時間為5分鐘到30小時。
(9)式(Ⅵ)的化合物包括式(Ⅵa)，(Ⅵb)，(Ⅵc)(Ⅵd)，(Ⅵe)，(Ⅵf)，(Ⅵg)，(Ⅵh)，(Ⅵi)和(Ⅵj)的化合物或其鹽可由式(Ⅴ-1)化合物包括式(Ⅰ)，(Ⅴb)，(Ⅴc)，(Ⅴd)，(Ⅴe)，(Ⅴf)，(Ⅴg)，(Ⅴh)，(Ⅴi)和(Ⅴj)的化合物(其中R1為氫原子)的羧基反應活性衍生物按如下方式制得
在上面通式中，R2代表鹵原子，羥基，疊氮基，任意取代的烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷亞磺?；?、芳亞磺?；?、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基，3-氨基-1-吡咯烷基(其中的氨基可以被保護)或者1-哌嗪基(其中的亞氨基可以被保護);
R1a和X的含義如上所述，R1b代表包括在如R1a中所列舉的羧基保護劑，并且可以與R1a相同或相異。
式(Ⅴ-1)的化合物的羧基活性衍生物包括，例如酰鹵如酰氯和酰溴等;酸酐;與碳酸單乙酯生成的混合酸酐;活性酯類如二硝基苯酯，氰甲基酯和琥珀酰亞胺酯等;與咪唑形成的活性酰胺等;等等。
式(Ⅷ-1)和(Ⅷ-2)的化合物的鹽類包括，例如與堿金屬如鋰、鉀和鈉等形成的鹽;與堿土金屬如鎂等形成的鹽;與乙醇鎂形成的鹽等;等等。
另外，式(Ⅸ)的化合物的鹽類包括與上面提及的同樣的鹽。
式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物或其鹽的制備，可由式(Ⅴ-1)的化合物的羧基活性衍生物，在適當?shù)娜軇┲蟹謩e與式(Ⅷ-2)的化合物或其鹽、或者與式(Ⅷ-1)的化合物或其鹽反應。可用于反應的的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，例如醇類如甲醇，乙醇和異丙醇等;芳香烴類如苯和甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等;醚類如乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)等;腈類如乙腈等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等。另外，式(Ⅷ-1)或(Ⅷ-2)的化合物或其鹽的用量，與式(Ⅴ-1)的化合物的羧基活性衍生物的用量比，至少是等摩爾的，最好是1.0-2.5摩爾比1。反應通常在-50-100℃進行，最好在-20-70℃進行，反應時間為5分鐘到30小時。
為了將式(Ⅸ)的化合物或其鹽變成式(Ⅵ)的化合物或其鹽，可以將式(Ⅸ)的化合物或其鹽的R1羧基保護基除掉，并且用三氟乙酸在茴香醚中或對甲苯磺酸在水性溶劑中發(fā)生脫羧反應。
(10)閉環(huán)反應為了由式(Ⅵa)，(Ⅵb)，(Ⅵc)，(Ⅵd)，(Ⅵe)，(Ⅵf)，(Ⅵg)，(Ⅵh)，(Ⅵi)和(Ⅵj)的化合物或其鹽類〔即式(Ⅵ)的化合物或其鹽類〕制備式(Ⅳa)，(Ⅳb)，(Ⅳc)，(Ⅳd)，(Ⅳe)，(Ⅳf)，(Ⅳg)，(Ⅳh)，(Ⅳi)和(Ⅳj)的化合物或其鹽類，可以在有或無溶劑的存在下分別由式(Ⅵ)的化合物或其鹽與式(Ⅹ)的N，N-二取代甲酰胺的縮醛反應。
其中R3和R4可以相同或不同，各自代表烷基或環(huán)烷基，或者連在一起形成一個亞烷基，該亞烷基與-
基一起形成一個環(huán);R5和R6可以相同或不同，各自代表烷基或與相鄰的氮原子一起形成一個雜環(huán)基。
式(Ⅹ)的N，N-二取代甲酰胺的縮醛包括熟知的N，N-二取代甲酰胺的縮醛，例如N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮二-C1-5烷醇如N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二丙醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二丁醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二新戊醇，N，N-二乙基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二丙基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二丁基甲酰胺縮二甲醇等;N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮二-C3-6環(huán)烷醇例如N，N-二甲基甲酰胺縮二-環(huán)己醇等;N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮5-或6-圓環(huán)烷醇例如2-二甲氨基-1，3-二氧戊環(huán)，2-二甲氨基四甲基-1，3-二氧戊環(huán)，2-二甲氨基-1，3-二氧六環(huán)等;含氮的N-甲酰基飽和雜環(huán)二-C1-5烷基縮醛，環(huán)中除氮原子外還可含氧原子，如N-二甲氧甲基吡咯烷，N-二甲氧基嗎啉，N-二甲氧甲基哌啶等。
可用于反應的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃和二甘醇二甲醚等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酮類如丙酮和甲乙酮等;腈類如乙腈等;醇類如甲醇和乙醇等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;吡啶等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。
式(Ⅹ)的N，N-二取代甲酰胺的縮醛用量，與式(Ⅵ)的化合物或其鹽的用量比，至少是等摩爾的，并且可以作為溶劑過量使用。另外，加入酸酐如醋酸酐等，可以使該反應緩慢進行。在這種情況下，加入的酸酐量與式(Ⅵ)的化合物或其鹽的用量比至少是等摩爾的，最好是1.0-5.0摩爾比1。反應通常在溫度為0-150℃下在5分鐘到30小時內(nèi)完成。另外，式(Ⅹ)的N，N-二取代甲酰胺的縮醛可以在該反應系統(tǒng)中制備。在這種情況下，在反應中生成式(Ⅺ)的化合物或其鹽中間體
式中的R1a，R2，R5，R6和X的含義如上所述。上述的中間體可按常規(guī)方法分離出;然而，若不分離上述的中間體，它可以轉變成式(Ⅳ)的化合物或其鹽。當分離式(Ⅺ)的中間體化合物或其鹽時，在有或無酸的存在下，可以發(fā)生閉環(huán)，得到式(Ⅳ)的化合物或其鹽。用于閉環(huán)反應的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，如同上述反應所用的同樣溶劑，脂肪酸類如甲酸和乙酸等;水等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。任意選用的酸包括，例如無機酸如鹽酸，氫溴酸和硫酸等;有機羧酸類如草酸和三氟醋酸等;磺酸類如甲磺酸，對甲苯磺酸和萘磺酸等;等等。這些酸的用量通常與式(Ⅺ)的化合物用量至少是等摩爾的。反應通常在0-150℃進行，時間為5分鐘到30小時。
再者，式(Ⅳ)的化合物或其鹽的制備，也可在有或無乙酸酐的存在下，由原甲酸三烷酯與N，N-二取代的甲酰胺的縮醛反應，反應在有或無溶劑存在下進行，溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，例如有芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，二甘醇二甲醚和二甲基溶纖劑等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醇類如甲醇和乙醇等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。另外，原甲酸三烷酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯等，并且可作為溶劑使用。原甲酸酯的用量與式(Ⅵ)的化合物或其鹽的用量比最好至少是摩爾。反應通常在0-150℃進行，最好是15-110℃，時間為5分鐘到30小時。
(ll)與胺的取代反應為了由式(Ⅳd)，(Ⅳe)，(Ⅳg)，(Ⅳh)，(Ⅳi)，和(Ⅳj)的化合物或其鹽類(即式(Ⅳ-2)的化合物或其鹽類)制備式(Ⅳ-1)的化合物或其鹽類，在有或無酸結合劑的存在下，式(Ⅳ-2)的化合物或其鹽類可與式(Ⅶ)的胺或其鹽反應，可用于反應的溶劑可以是對該反應呈惰性的任何溶劑，例如，醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮類如丙酮和甲乙酮等;硝基烷類如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈類如乙腈等;芳香烴類如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。
酸結合劑包括，例如有機堿或無機堿類，如三乙胺，二異丙基乙胺，DBU，吡啶，叔丁醇鉀，碳酸鉀，碳酸鈉和氫化鈉等。
式(Ⅶ)的胺或其鹽的用量，在不用酸結合劑時，它與式(Ⅳ-2)的化合物或其鹽類的用量比最好是2.0-5.0摩爾比1，當用酸結合劑時，可適當減少其用量。
該反應通常在0-150℃進行，最好是0-100℃，時間為5分鐘到30小時。
在上述反應的式(Ⅳd)的化合物或其鹽中，基團R10SO3-最好是體積大的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，最好是在芳磺酰氧基中與氧磺酰基相連的碳原子的相鄰碳被上述的取代基取代。
上述各步反應得到的化合物可以用已知的方法將保護基任意地除去，以得到相應的游離羧酸。進而，該游離羧酸用已知的方法進行任意的成鹽反應或酯化反應，生成相應的鹽或酯。
上述反應得到的化合物可用常規(guī)的方法分離，或不必分離而直接用于后面的反應。
由于本發(fā)明的方法不經(jīng)過2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物而制備式(Ⅳ-1)的化合物或其鹽，在工業(yè)上是非常有利的。2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物在上面談到的第24屆國際化療和抗微生物藥物會議的提綱和摘要以及日本專利申請公開(Laid-Open)No.228，479/85的方法中是一種中間體。該衍生物在醫(yī)學上可引起損傷，如紅疹等。
下面是用本發(fā)明的通式為(Ⅰ)的中間體制備的通式為(Ⅳ-1)的典型化合物的抗菌活性。
試驗方法根據(jù)日本化療協(xié)會的標準方法〔化學治療，29(1)，76-79(1981)〕，將由心臟浸出液培養(yǎng)基(Eiken Kagaku制造)37℃保溫20小時培養(yǎng)得到的細菌溶液接種在含有藥物的心臟浸出液瓊脂上，并于37℃培養(yǎng)20小時，之后觀察細菌的生長情況以測定抑制細菌生長的最低濃度MIC(μg/ml)。接種的細菌量為104細胞/板(106細胞/毫升)表1列出了如下受試化合物的MIC值表1
＊青霉素酶-產(chǎn)生菌＊＊頭孢菌素酶-產(chǎn)生菌式(Ⅳ-1)的化合物或其鹽作為藥用時，與常規(guī)藥物制劑所用的載體適當?shù)睾嫌茫⒂贸Ｒ?guī)的方法制成片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、栓劑、油膏劑和注射劑等。根據(jù)病人的癥狀可以有不同的給藥途徑、劑量和給藥次數(shù)。通常是口服或非經(jīng)胃腸給藥(例如，注射，滴注和直腸給藥)，按0.1-100mg/Kg/天的劑量一次或分數(shù)次給藥。
下面以參考例和實例進一步說明本發(fā)明，這些實例并非是對本發(fā)明的限制，而只是加以說明。
在參考例和實例中的符號含義如下Me;甲基，Et乙基，n-pr正丙基，i-pr異丙基，Ac乙?；鶎嵗?(1)在300ml乙酸乙酯中懸浮50g β-亞氨基-β-苯氧丙酸乙酯鹽酸鹽和27.8g 2，4-二氟苯胺，所得懸浮液回流反應2小時。過濾沉淀出的結晶并以乙酸乙酯洗兩次，每次200ml，得到47g(產(chǎn)率82.2%)N-(2.4-二氟苯基)脒基乙酸乙酯鹽酸鹽，m.p.196-197℃。
IR(KBr)Cm-1νc＝01730NMR(DMSO-d6)δ值1.26(3H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，S)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，7.02-7.78(3H，m)，9.11(1H，bs)，10.26(1H，bS)，12.28(1H，bs)以上述同樣的方法，制得如下化合物ON-(2，4-二氟苯基)脒基乙酸甲酯鹽酸鹽m.P192-193℃IR(KBr)Cm-1νc＝01735NMR(DMSO-d6)δ值3.74(3H，S)，4.09(2H，S)，6.91-7.73(3H，m)，9.15(1H，bS)，10.31(1H，bS)，12.29(1H，bS)ON-(4-氟苯基)脒基乙酸甲酯鹽酸鹽m.p.134-135℃IR(KBr)Cm-1νc＝01730NMRσ(DMSO-d6)δ值3.74(3H.S)，4.05(2H.S)，7.01-7.59(4H，m)，8.96(1H，bS)，10.06(1H，bS)，12.26(1H，bS)(2)將23.0g N-(2，4-二氟苯基)脒基乙酸甲酯鹽酸鹽溶解于92ml水和92ml二氯甲烷的混合物中，以2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)此溶液至PH13，分出有機層，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。干燥后的溶液于室溫下加入27.1gα-甲?；?α-氟乙酸乙酯鈉鹽，所得混合物回流反應4小時，然后，減壓蒸餾除溶劑。在所得殘余物中加92ml水和46ml乙酸乙酯，過濾收集析出的結晶。將所得結晶懸浮于184ml水中并以6N鹽酸調(diào)節(jié)此懸浮液至PH1.0，在所得結晶中加46ml水和46ml異丙醇，然后，過濾收集結晶，得到15.0g(產(chǎn)率57.0%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，m.p.222-223℃。
m.p.222-223℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01700NMR(TFA-d1)δ值4.06(3H，S)，6.71-7.65(3H，m)，8.12(1H，d，J＝11Hz)以上述同樣的方法，得到如下化合物O2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸乙酯m.p.177-178℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01700NMR(TFA-d1)δ值1.52(3H，t，J＝7Hz)，4.50(2H，q，J＝7Hz)6.80-7.65(3H，m)，8.15(1H，d，J＝11Hz)O5-氟-2-(4-氟苯氨基)-6-羥基煙酸甲酯m.p.227-228℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01690NMR(TFA-d1)δ值4.05(3H.S)，6.89-7.53(4H，m)，8.11(1H，d，J＝11Hz)
(3)在5ml水和5ml二氯甲烷的混合物中溶解500mg N-(2，4-二氟苯基)脒基乙酸甲酯鹽酸鹽，并以2N氫氧化鈉水溶液將所得溶液調(diào)節(jié)至PH13.0。分出有機層并依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。在所得溶液中加820mg 3-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-氟代丙烯酸乙酯，并于室溫下加120mg甲醇鈉(純度92-3%)和5ml甲醇，然后，在同樣溫度下允許所得混合物反應24小時。減壓蒸餾除溶劑，在所得殘余物中加10ml水和2ml乙酸乙酯。以6N鹽酸調(diào)節(jié)所得溶液至pH1.0，過濾收集沉淀出的結晶，并依次用2ml水和2ml異丙醇洗滌，得到370mg(產(chǎn)率65.7%)2-(2.4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與上面(2)所得化合物相同。
(4)重復上面(3)的方法，但以表2所示的一種3-取代的-2-氟代丙烯酸酯代替3-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-氟代丙烯酸乙酯，所得結果示于表2。
表 2
每一反應所得化合物的物理性質(zhì)與上面(2)所得化合物相同。
實例2在30ml甲醇中懸浮3.00g 2-(2，4-二氟苯氨基-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，并于室溫下加入16.1ml2N氫氧化鈉水溶液，然后，所得混合物在回流下反應4小時。接著，將此反應混合物加到60ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中，分出水層。以6N鹽酸調(diào)節(jié)水層的PH值至1.0，過濾收集沉淀出的結晶，依次用15ml水和15ml異丙醇洗滌，得到2.68g(產(chǎn)率93.7%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸，m.p.213-216℃m.p.215-216℃〔丙酮-乙醇(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)Cm-1νc＝01700NMR(DMSO-d6)δ值6.65-7.58(2H，m)，7.86(1H，d，J＝11Hz)，8.12-8.68(1H，m)，10.49(1H，bs)以上面同樣的方法制得5-氟-2-(4-氟苯氨基)-6-羥基煙酸。
m.p.216-217℃〔丙酮-甲醇(體積比1∶1)，重結晶〕IR(KBr)Cm-1νc＝01685(sh)NMR(DMSO-d6)δ值6.84-7.94(5H，m)，10.33(1H，bs)
參考例1于6ml四氫呋喃中溶解200mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基-煙酸甲酯，于冰浴冷卻下加入約40mg重氮甲烷的乙醚溶液，此混合物于室溫下反應30分鐘。接著，加醋酸直至此反應混合物不再起泡，然后，減壓蒸餾除溶劑。以6ml異丙醇洗滌所得結晶，得到150mg(產(chǎn)率71.6%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯，m.p.160-161℃。
m.p.160.5-161.5℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01690NMR(CDCl3)δ值3.89(3H，S)，3.98(3H，S)，6.57-7.08(2H，m)，7.81(1H，d，J＝11Hz)，8.10-8.97(1H，m)，10.24(1H，bs)參考例2于5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，于室溫下在所得溶液中加110mg碳酸鉀和93mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應2小時。接著，于反應混合物中加20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑，并于所得結晶物中加5ml異丙醇，然后，過濾收集結晶，得到180mg(產(chǎn)率86.0%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例1所得化合物相同。
參考例3在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，然后，于室溫下加入110mg碳酸鉀和0.11g碘甲烷，并于同樣溫度下使所得混合物反應1小時。于反應混合物中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑并于所得結晶物中加5ml異丙醇，然后，過濾收集結晶，得到190mg(產(chǎn)率90.7%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例1所得化合物相同。
參考例49.5g 2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，26.5g五氯化磷和46.9g磷酰氯于70-80℃反應4小時。接著，反應混合物中慢慢加入285ml水，過濾收集沉淀出的結晶并以57ml水洗滌。通過柱層析提純所得的結晶(WaKo硅膠C-200，洗脫劑甲苯)得到3.5g(產(chǎn)率34.7%)6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，mp.137-139℃。
m.p.139.5-140.5℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01695NMR(CDCl3)δ值3.93(3H，s)，6.61-7.06(2H，m)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，8.15-8.57(1H，m)，10.13(1H，bs)參考例5于10ml二氯甲烷中懸浮500mg 2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，于所得懸浮液中加入440mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯和220mg三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應3小時。于此反應液中加入15ml水，分出有機層，以15ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑并于所得結晶物中加15ml乙醚，然后，過濾收集結晶得到660mg(產(chǎn)率81.9%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙酸甲酯，mp.153-155℃。
m.p.155-156℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01700NMR(CDCl3)δ值2.33(3H，s)，2.59(6H，，s)，3.92(3H，s)，6.32-6.84(2H，m)，6.92(2H，s)，7.35-7.94(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9Hz)10.17(1H，bs)以上面同樣的方法，得到下面化合物O2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲磺酰氧基煙酸甲酯，m.p.120-121℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01690NMR(CDCl3)δ值3.30(3H，s)，3.94(3H，s)，6.60-7.15(2H，m)，
O2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)煙酸乙酯m.p147-148℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01700NMR(CDCl3)δ值1.21(12H，d，J＝7Hz)，1.28(6H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.55-3.30(1H，m)，
參考例6于7ml N，N-二甲基甲酰胺中懸浮700mg 6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，并于室溫下在所得懸浮液中加入340mg三乙胺和210mg硫醇，然后，所得混合物于50℃下反應4小時。接著，于反應混合物中加40ml乙酸乙酯和30ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)反應混合物至PH2。分出有機層，依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑，并于所得結晶物中加10ml己烷，然后，過濾收集所得結晶，得到620mg(產(chǎn)率81.9%)6-乙硫基-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，m.p.113-114℃。
m.p.113.5-114℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01680NMR(CDCl3)δ值1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，q，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，6.50-7.20(2H，m)，7.66(1H，d，J＝10Hz)，7.80-8.50(1H，m)，10.00(1H，bs)以上面同樣的方法，得到2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙酸甲酯。
m.p.128-128.5℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01685NMR(CDCl3)δ值
10.25(1H，bs)參考例7在10ml N，N-二甲基甲酰胺中懸浮1.00g 6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，于所得懸浮液中加750mg 3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽和1.44g三乙胺，然后，所得混合物于70℃下反應30分鐘。接著，于反應混合物中加50ml氯仿和50ml水，分出有機層，依次用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加5ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到1.10g(產(chǎn)率95.1%)6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，m.p.139-140℃。
IR(KRV)Cm-1νC＝O 1670NMR(CDCl3)δ值
6.57-7.12(2H，m)，7.58(1H，d，J＝14Hz)8.10-8.62(1H，m)，10.32(1H，bs)以上面同樣的方法，得到6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯。
m.p.172-173℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νC＝01680，1650NMR(CDCl3)δ值
6.57-7.07(2H，m)，7.68(1H，d，J＝13Hz)，7.77-8.18(1H，m)，10.05(1H，bs)
參考例8于6.5ml氯仿中溶解650mg 6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，并于所得溶液中加入190mg醋酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑。于所得結晶物中加2ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到720mg(產(chǎn)率99.4%)6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，m.p.199-200℃m.p.202-203℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01675NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ值
6.63-7.17(2H，m)，7.62(1H，d，J＝14Hz)，7.83-8.60(2H，m)，10.30(1H，bs)參考例9在3ml N，N-二甲基甲酰胺中懸浮120mg 3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并于所得懸浮液中加入250mg三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應5分鐘。于反應混合物中加入300mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙酸甲酯，所得混合物于室溫下反應1.5小時。此反應混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。接著，于有機層中加入100mg醋酸酐，所得混合物于室溫下反應10分鐘，然后，減壓蒸餾除去溶劑。于所得結晶物中加5ml乙醚，過濾收集結晶，得到210mg(產(chǎn)率82.4%)6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲醋。此化合物的物理性質(zhì)與參考例8所得化合物相同以上面同樣的方法得到6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯。
此化合物的物理性質(zhì)與參考例7所得化合物相同。
參考例10在39mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解3.89g 2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(均三甲苯磺酰氧基)煙酸甲酯，于所得溶液中加入1.34g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應5小時。接著，于反應混合物中加入120ml乙酸乙酯和120ml水，并以2N鹽酸將此混合物的PH值調(diào)節(jié)至2。分出有機層，依次用80ml水和80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加20ml正己烷，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到2.85g(產(chǎn)率90.2%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙酸甲酯，m.p.126-128℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例6所得化合物相同。
以上面同樣的方法，制得2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例6所得化合物相同。
參考例11在60ml四氫呋喃中溶解200g 2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯，并于室溫下加入25.5ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后，此混合物在回流下反應7小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加100ml乙酸乙酯和100ml水，然后，以2N鹽酸將所得混合物調(diào)至pH2.0。有機層依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加10ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到1.40g(產(chǎn)率73.3%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸，m.p.237-240℃。
m.p.239-240℃(丙酮重結晶)IR(KBr)Cm-1νC＝O 1665NMR(DMSO-d6)δ值3.98(3H，s)，6.76-7.48(2H，m)，7.86(1H，d，J＝11Hz)，8.10-8.60(1H，m)，10.51(1H，bs)以上面相同的方法，制得如下化合物O6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸m.p.226-228℃(苯重結晶)
IR(KBr)Cm-1νC＝01680NMR(丙酮-d6)δ值
10.30(1H，bs)，10.64(1H，bs)02-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲苯磺酰氧基)煙酸m.p.179-180℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01665NMR(丙酮-d6)δ 值2.32(3H，s)，2.55(6H，s)，6.37-8.52(m)
10.37(1H，bs)02-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)煙酸m.p.163.5-164.5℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝O 1675NMR(
)δ 值1.22(12H，d，J＝7Hz)，1.30(6H，d，J＝7Hz)2.55-3.30(1H，m)，3.70-4.40(2H，m)，
9.66(1H，bs)，10.57(1H，bs)
O6-乙硫基-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸m.p.209-210℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01665NMR(丙酮-d6)δ 值1.3(3H，t，J＝7Hz)3.14(2H，q，J＝7Hz)
9.70(1H，bs)，10.27(1H，bs)O2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙酸m.p.264-265℃〔乙酸乙酯-乙醇(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01660NMR(DMSO-d6)δ 值6.00-7.73(8H，m)，7.85(1H，d，J＝10Hz)10.58(1H，bs)參考例12于30ml四氫呋喃，10ml甲醇和4ml水的混合物中懸浮980mg6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，并加入5.3ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后，所得混合物于65℃下反應3小時。接著，將此反應混合物加到50ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，以1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。過濾收集沉淀出的結晶并依次用2ml水和2ml乙醇洗滌，得到880mg(產(chǎn)率93.0%)的6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基-5-氟煙酸，m，p，232-234℃。
m.p.233.5-236℃〔丙酮-甲醇(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01645NMR(TFA-d1)δ 值
6.82-7.80(3H，m)，8.27(1H，d，J＝13Hz)以上面同樣的方法，得到6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸。
m.p.243-244℃〔乙酸乙酯-乙醇(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)Cm-1νc＝01670，1635(sh)NMR(TFA-d1)δ值2.48(3H，s)，3.47-4.40(8H，m)，6.83-7.82(3H，m)，8.47(1H，d，J＝13Hz)參考例13于3.9ml甲醇中懸浮130mg6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸甲酯，并加入3.33ml2N氫氧化鈉水溶液，然后，此混合物在回流下反應2小時。加2ml水于此反應混合物中，然后，以1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH8.5，過濾收集沉淀出的結晶，以2ml水洗滌，得到110mg(產(chǎn)率98.2%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(1-哌嗪基)煙酸，m.p.279-281℃。
IR(KBr)Cm-1νc＝01625(sh)NMR(TFA-d1)δ值3.53-4.33(8H，m)，6.87-7.77(3H，m)，8.53(1H，d，J＝13Hz)以上面相同的方法，得到6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸。
m.p.249-250℃。
IR(KBr)Cm-1νc＝01630(sh)
NMR(TFA-d1)δ值2.47-2.92(2H，m)，3.72-4.23(2H，m)4.23-4.73(3H，m)，6.95-7.77(3H，m)，8.36(1H，d，J＝13Hz)參考例14于150ml二氯甲烷中懸浮5.00g2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸，并加入5.98g亞硫酰氯和3滴N，N-二甲基甲酰胺，然后，此混合物在回流下反應2小時。減壓蒸餾除去溶劑和過量的亞硫酰氯，于所得結晶物中加10ml正己烷，然后，過濾收集結晶，得到4.87g(產(chǎn)率91.7%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酰氯，m.p.153-154℃。
m.p.154-155℃(二氯甲烷重結晶)IR(KBr)Cm-1νc＝01680NMR(CDCl3)δ值3.98(3H，s)，6.60-7.10(2H，m)，
以上面同樣的方法，得到表3所示化合物。
參考例15在10ml二氯甲烷中溶解500mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(均三甲苯磺酰氧基)煙酰氯，并于-20℃下滴加含有77mg咪唑和120mg三乙胺的1ml二氯甲烷溶液，然后，此混合物于室溫下反應30分鐘。接著，于反應混合物中加5ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.0。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到485mg(產(chǎn)率91.1%)1-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(均三甲苯磺酰氧基)煙?；尺溥颍琺p，98-101℃。
m.p.103-105℃〔二異丙醚-乙醚(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01670NMR(CDCl3)δ值2.33(3H，s)，2.60(6H，s)，6.35-8.15(9H，m)，9.60(1H，bs)以上面同樣的方法，得到表4所示的化合物。
參考例16于7ml無水四氫呋喃中溶解200mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酰氯，于-20--10℃下滴加含有45mg咪唑和65mg三乙胺的1ml無水四氫呋喃于此溶液中，然后，于室溫下反應30分鐘。接著，在室溫下加150mg乙氧羰基乙酸鎂，并在回流下反應30分鐘，然后，將反應混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，以2N鹽酸調(diào)節(jié)此混合物至pH2.0。分出有機層，加5ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加1ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶得到190mg(產(chǎn)率81.7%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?，m.p.148-149℃。
m.p149-150℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01745NMR(CDCl3)δ值1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，4.02(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，6.65-7.35(2H，m)，7.73(1H，d，J＝10Hz)，7.90-8.40(1H，m)，11.19(1H，bs)參考例17重復參考例14和16同樣的方法，得到表5所示化合物。

參考例18于4ml無水四氫呋喃中溶解200mg1-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(均三甲苯磺酰氧基)煙?；尺溥颍⒓尤?0mg乙氧羰基乙酸鎂，然后，于50-60℃反應20分鐘。接著，將此反應混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至PH2.0。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到175mg(產(chǎn)率84.2%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(均三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
以上面同樣的方法，得到下列化合物。
O2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧煙酰基〕乙酸乙酯O2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯O2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙酰基〕乙酸乙酯這些化合物的物理性質(zhì)與參考例16和17所得的相應化合物相同。
參考例19于37ml無水四氫呋喃中懸浮930mg6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸，并在冰浴冷卻下加入760mgN，N′-羰基二咪唑，然后，所得混合物于室溫下反應12小時。接著，加入670mg乙氧羰基乙酸鎂，并于60℃下反應2小時。將反應混合物加到100ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至PH2.0，然后，分出有機層。于有機層中加50ml水并以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH7.0。分出有機層，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物通過柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑氯仿-乙醇(體積比為200∶1)〕，得到610mg(產(chǎn)率55.7%)2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，m.p.182-184℃。
參考例20(1)在94ml無水四氫呋喃中懸浮2.34g2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酸，并于冰浴冷卻下加入2.00gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室溫下反應2小時。接著，于此反應混合物中加入3.50g乙氧羰基乙酸鎂，并于回流下反應1.5小時，然后，將此反應混合物加到150ml乙酸乙酯和150ml水的混合物中，并以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用80ml飽和碳酸氫鈉水溶液和80ml水洗滌，然后加入80ml水并以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用80ml水和80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加8ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到1.93g(產(chǎn)率66.2%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.161-162℃。
m.p.161.5-162℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01725，1665NMR(CDCl3)δ 值1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，6.57-7.69(4H，m)，10.17(1H，bs)，11.52(1H，bs)以上面同樣的方法，得到2-〔5-氟-2-(4-氟苯氨基)-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?。
m.p.185℃(分解)(乙酸乙酯重結晶)
IR(KBr)cm-1νC＝01715，1685NMR(CDCl3)δ值1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.75(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.08-7.34(4H，m)，7.48(1H，d，J＝11Hz)11.86(1H，bs)(2)重復上面(1)的方法，但反應溫度和反應時間分別為60℃和3小時，得到2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?，產(chǎn)率34.5%。
參考例21于30ml無水四氫呋喃中溶解700mg6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酸，并于冰浴冷卻下加入1.13gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室溫下反應6小時。接著，加入990mg乙氧羰基乙酸鎂，所得混合物于55℃下反應2小時，然后，將此反應混合物加到75ml乙酸乙酯和65ml水的混合物中。以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，加入30ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用30ml水和30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析提純(WaKo硅膠C-200，洗脫劑苯〕，得到680mg(產(chǎn)率78.9%)2-〔6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
以上面同樣的方法，得到下列化合物02-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?2-〔2-(2，4-二氟苯氨基〕-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯
02-〔2-(2，4-二氟苯氨基〕-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙酰基〕乙酸乙酯02-〔6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴ミ@些化合物的物理性質(zhì)與參考例16和17所得相應化合物相同。
參考例22(1)于3ml二氯甲烷中懸浮280mg 2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酸，并于室溫下加入580mg氯化亞硫酰和1滴N，N-二甲基甲酰胺，所得混合物于回流下反應2小時。減壓蒸餾除去溶劑和過量的氯化亞硫酰，并將所得結晶物溶于6ml二氯甲烷中。
(2)于6ml無水四氫呋喃中溶解590mg丙二酸二苯甲基乙基酯，并于-20℃下加入90mg氫化鈉(純度50%)，所得混合物于0-10℃反應1小時，接著，將反應混合物冷至-20℃，并于此溫度下滴加上面(1)所得的二氯甲烷溶液，然后，所得混合物于-20--10℃下反應30分鐘。于反應混合物中加入120mg乙酸，減壓蒸餾除去溶劑，然后，于所得殘余物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水。以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加5ml二異丙醚，過濾收集結晶，得到430mg(產(chǎn)率79.2%)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；岫郊谆ひ一ァ?br> m.p.130-131℃〔苯-正己烷(體積比1∶1)中重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝O 1740，1730(sh)NMR(CDCl3)δ值1.24(3H，t，J＝7Hz)，3.94(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，5.14(1H，s)，6.40-7.64(14H，m)，7.70-8.20(1H，m)，11.10(1H，bs)(3)于2ml苯甲醚中溶解200mg2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；岫郊谆ひ一?，并于冰浴冷卻下，加入2ml三氟乙酸，所得混合物于同樣溫度下反應10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入2ml二異丙醚。然后，過濾收集結晶，得到120mg(產(chǎn)率94.3%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?。
此化合物的物理性質(zhì)與參考例16所得化合物相同。
參考例23在2ml乙酸乙酯中溶解100mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒂诒±鋮s下加入含15mg重氮甲烷的乙醚溶液，所得混合物于室溫下反應30分鐘。接著，于反應混合物中加入乙酸直至反應混合物中不起泡。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到80mg(產(chǎn)率77.0%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與參考例16所得化合物相同。
參考例24于4ml二氯甲烷中溶解400mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒂诒±鋮s下加入300mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯和150mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應2小時。接著，于此反應混合物中加入4ml二氯甲烷和4ml水、分出有機層，依次用4ml水和4ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加2ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到520mg(產(chǎn)率85.8%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
以上面同樣的方法，得到如下化合物02-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲磺酰氧基煙酰基〕乙酸乙酯m.p.98-99℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(CDCl3)δ 值1.27(3H，t，J＝7Hz)，3.28(3H，s)，3.93(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，6.63-7.43(2H，m)，
02-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基〕煙?；骋宜嵋阴ゴ嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與參考例17所得化合物相同。
參考例25于1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解150mg 2-〔6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并加入70mg苯硫酚和60mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應1小時。接著，于此反應混合物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加5ml正己烷，然后，過濾收集結晶，得到170mg(產(chǎn)率94.6%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
參考例26在1ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解100mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴?，然后，加17mg乙硫醇和28mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應4小時。接著，于此反應混合物中加3ml乙酸乙酯和3ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0。分出有機層，依次用2ml水和2ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯-正己烷(體積比1∶2)〕得到50mg(產(chǎn)率67.4%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。
以上述同樣的方法，得到2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與參考例17所得化合物相同。
參考例27于5ml氯仿中溶解500mg 2-〔6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴ィ⒓尤?60mg 3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽和500mg三乙胺，然后，所得混合物在回流下反應1.5小時。接著，將此反應混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到480mg(產(chǎn)率84.7%)2-〔6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，mp.140-142℃。
IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(DMSO-d6)δ值1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.50-2.30(2H，m)，3.30-4.40(9H，m)，6.80-7.60(2H，m)，
7.81(1H，d，J＝14Hz)，8.00-8.70(1H，m)，11.45(1H，bs)參考例28于1.5ml乙醇中溶解140mg無水哌嗪，并于所得溶液中分批加入150mg2-〔6-氯-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，所得混合物于室溫下反應30分鐘。接著，將此反應混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有機層，依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并所得結晶物中加2ml正己烷，然后，過濾收集結晶，得到70mg(產(chǎn)率41.2%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(1-哌嗪基)煙?；骋宜嵋阴?。
m.p.121-123℃〔乙酸乙酯-正己烷(體積比為10∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01745，1730(sh)NMR(CDCl3)δ值1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.76-3.10(4H，m)3.55-4.00(6H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)6.40-7.20(2H，m)，7.47(1H，d，J＝14Hz)7.75-8.35(1H，m)，11.10(1H，bs)參考例29在1.5ml氯仿中懸浮50mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并加入110mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應10分鐘。然后，加入150mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴ァＫ没旌衔镉谑覝叵路磻?.5小時。接著，加入5ml氯仿和5ml水，分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到110mg(產(chǎn)率93.2%)2-〔6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例27所得化合物相同。
參考例30在2ml二氯甲烷中溶解130mg無水哌嗪，在冰浴冷卻下加入200mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴ィ缓?，所得混合物于同樣溫度下反應40分鐘，接著，于此反應混合物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，分出有機層，依次用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液和2ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入1ml正己烷，然后，過濾收集結晶，得到110mg(產(chǎn)率69.9%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(1-哌嗪基)煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與參考例28所得化合物相同。
參考例31于1ml氯仿中溶解100mg2-〔6-(3-氨基-1吡咯烷基)2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并加入26mg乙酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應30分鐘。接著，將此反應混合物加到1ml水和1ml氯仿的混合物中去，分出有機層，依次用1ml水和1ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結晶物中加入0.5ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到80mg(產(chǎn)率72.8%)2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
以上述相同的方法，得到2-〔6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與參考例17所得化合物相同。
參考例32于58ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.80g2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)煙酰基〕乙酸乙酯，并加入1.24g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應4小時。接著，于此反應混合物中加入400ml乙酸乙酯和200ml水，然后，以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用200ml水和200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入50ml正己烷，過濾收集結晶，得到3.99g(產(chǎn)率95.6%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與實例19所得化合物相同。
以上述相同的方法，得到2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例17所得化合物相同。
參考例33于10ml無水乙腈中懸浮1.00g 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒂诒±鋮s下加入390mg三乙胺和670mg二乙基磷酰氯，然后，所得混合物于室溫下反應1.5小時。于此反應混合物中加入50ml二氯甲烷和50ml水，分出有機層，水洗四次，每次50ml，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入15ml正己烷，然后，過濾收集結晶，得到1.26g(產(chǎn)率91.0%)2-〔6-二乙氧基磷酰氧基-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，m.p.127-130℃。
m.p.131.5-133℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01740
NMR(CDCl3)δ值1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，6.65-7.35(2H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，8.15-8.75(1H，m)，11.05(1H，bs)以上述同樣的方法，得到2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-二苯氧基磷酰氧基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。
m.p.85-86℃(乙醚重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01740NMR(CDCl3)δ值1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，
7.75-8.55(2H，m)，11.07(1H，bs)參考例34于14ml二氯甲烷中溶解1.40g2-〔2-(2，4-氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，并在冰浴冷卻下加入1.59g間氯過苯甲酸(純度80%)，然后，所得混合物于室溫下反應3小時。濾去沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入10ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到1.28g(產(chǎn)率84.6%)2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙磺?；?5-氟煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.113-114.5℃。
m.p.114-115℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01740NMR(CDCl3)δ值1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，3.27(2H，q，J＝7Hz)，4.00(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.55-7.10(2H，m)，
以上述同樣的方法，得到2-〔6-苯磺酰基-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。
m.p.140-141℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01740NMR(CDCl3)δ值1.27(3H，t，J＝7Hz)，4.01(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，6.40-7.00(2H，m)，
參考例35于20ml二氯甲烷中溶解2.0g 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?，并于冰浴冷卻下加入1.01g間氯過苯甲酸(純度80%)然后，所得混合物于同樣溫度下反應5小時。過濾除去沉淀，于所得濾液中加入20ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，以20ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠-C-200，洗脫劑∶苯-乙酸乙酯(體積比50∶1)〕，得到1.39g(產(chǎn)率67.1%)2-〔6-苯亞磺?；?2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，m.p.105-106.5℃。
m.p.107-107.5℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(CDCl3)δ值1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，6.60-8.00(8H，m)，8.30-8.85(1H，m)，10.90(1H，bs)以上述同樣的方法，得到2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙亞磺?；?5-氟煙?；骋宜嵋阴?。
m.p.115-116℃(二異丙醚重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01735NMR(CDCl3)δ值1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.31(3H，t，J＝7Hz)，3.08(2H，q，J＝7Hz)，4.03(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，6.65-7.15(2H，m)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，8.40-9.00(1H，m)，10.88(1H，bs)參考例36于10ml無水乙腈中懸浮1.05g2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?，并于冰浴冷卻下加入450mg三乙胺和1.22g二苯基磷酰疊氮。然后，所得混合物于室溫下反應4小時。于此反應混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml水，分出有機層，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯〕，得到550mg(產(chǎn)率48.9%)2-〔6-疊氮基-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，m.p.130-131℃。
m.p.130.5-131.5℃(苯重結晶)IR(KBr)cm-1νN32130，νc＝01750NMR(CDCl3)δ值1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，6.60-8.45(4H，m)，10.94(1H，bs)參考例37于2ml苯中懸浮200mg2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。并加入100mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物在回流下反應7小時。接著，過濾收集沉淀出的結晶，以2ml乙醚洗滌得到180mg(產(chǎn)率88.1%)7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.233-236℃。
m.p.234-236℃〔丙酮-甲醇(體積比1∶1)重結晶〕NMR(CDCl3)δ值
6.78-7.70(4H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，s)以上述同樣的方法，得到7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-(2，4-二氧苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
產(chǎn)率84.2%。
m.p.219-220℃(丙酮重結晶)參考例38于2ml苯中懸浮200mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒓尤?7mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應10小時。過濾收集沉淀出的結晶。于所得結晶中加入0.5ml甲醇和1ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到80mg(產(chǎn)率38.9%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.243-248℃。
m.p.250-252℃〔丙酮-甲醇(體積比為1∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νc＝01720NMR(TFA-d1)δ值1.51(3H，t，J＝7Hz)，4.70(2H，q，J＝7Hz)，7.00-8.10(3H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，9.11(1H，s)以上述同樣的方法，得到6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
m.p.252-253℃〔丙酮-甲醇(體積比1∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01730(sh)，1700NMR(TFA-d1)δ值1.50(3H，t，J＝7Hz)，4.64(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.84(4H，m)，8.20(1H，d，J＝9Hz)，9.02(1H，s)參考例39于4ml苯中懸浮200mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酰基〕乙酸乙酯，并加入71mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物在回流下反應9小時。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入2ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到130mg(產(chǎn)率63.3%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.190-192℃。
m.p.193-194℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(CDCl3)δ值1.38(3H，t，J＝7Hz)，3.78(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，6.82-7.82(3H，m)，8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.46(1H，s)以上述同樣的方法，得到表6所列化合物。
參考例40于3ml苯中溶解160mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，并加入72mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應2.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯-乙酸乙酯(體積比10∶1)〕，得到115mg(產(chǎn)率70.1%)1-(2，4-二氟苯基)-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p169.5-171℃。
m.p.170-171℃(乙酸乙酯重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(CDCl3)δ 值1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.79(2H，q，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，6.88-7.83(3H，m)，8.10(1H，d，J＝9Hz)，8.48(1H，s)以上述同樣的方法，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
m.p.218.5-220℃〔丙酮-甲醇(體積比1∶1)重結晶)IR(KBr)cm-1)νC＝01730，1700(sh)NMR(CDCl3)δ 值1.36(3H，t，J＝7Hz)4.33(2H，q，J＝7Hz)，
8.33(1H，s)參考例41于4ml甲苯中懸浮200mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒓尤?00mg N，N-二甲基甲酰胺縮二新戊醇，然后，所得混合物于室溫下反應4小時。過濾收集沉淀出的結晶，并于此結晶中加入5ml乙醇和5ml水，然后，以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0。過濾收集所得結晶，得到155mg(產(chǎn)率75.4%)1-(1，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.244-248℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例38所得化合物相同。
以上述同樣的方法，得到6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，產(chǎn)率72.8%。此化合物的物理性質(zhì)與參考例38所得化合物相同。
參考例42(1)于6ml二氯甲烷中溶解300mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙酰基〕乙酸乙酯，并加入135mg N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和115mg乙酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應30分鐘。于此反應混合物中加入0.31ml 2N鹽酸和3ml乙醇，并于室溫下反應1小時，然后，加入6ml二氯甲烷和6ml水。分出有機層，以6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到260mg(產(chǎn)率85.1%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.170-173℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例39所得化合物相同。
以上述同樣的方法，得到表7所列化合物。
(2)重復上面(1)所述方法，但以表8所列的N，N-二取代甲酰胺的縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，得到表8所列結果。
表8
參考例43(1)于4ml甲苯中加入540mg(N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯)配位化合物，并于0℃下加入85mg甲醇鈉，然后，所得混合物于0-10℃反應1小時。接著，再于反應混合物中加入200mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酰基〕乙酸乙酯，所得混合物在回流下反應1.5小時。將此反應混合物加到8ml乙酸乙酯和8ml水的混合物中，分出有機層，以5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入1ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到170mg(產(chǎn)率82.8%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例39所得化合物相同。
(2)重復上面(1)所述的方法，但是，以(N-甲?；量┩?硫酸二甲酯)配位化合物代替(N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯)配位化合物，所得結果列于表9
表 9
參考例44于6ml二氯甲烷中加入335mg(N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯)配位化合物，并于0℃下加入65mg甲醇鈉，然后，所得混合物于0-10℃反應1小時。接著，加入300mg 2-〔2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)煙?；骋宜嵋阴ズ?15mg乙酸酐。所得混合物于室溫下反應2小時，并加入0.31ml2N鹽酸和3ml乙醇，然后，所得混合物于室溫下反應1.5小時。將此反應混合物加入6ml二氯甲烷和6ml水的混合物中，分出有機層，以6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結晶，得到245mg(產(chǎn)率80.2%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例39所得化合物相同。
參考例45于4ml甲苯中懸浮200mg2-〔6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；骋宜嵋阴ィ⒓尤?70mgN，N-甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應7小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到195mg(產(chǎn)率84.5%)1-(2，4-二氟苯基)-7-(3-(N，N-二甲氨基亞甲亞氨基)-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.136-138℃。乙醇中重結晶后，m.p.137-139℃。
IR(KBr)cm-1νC＝01730，1690NMR(CDCl3)δ值1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.65-2.15(2H，m)，2.85(6H，s)，3.10-3.95(5H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，6.75-7.70(4H，m)，7.92(1H，d，J＝13Hz)，8.30(1H，s)參考例46于4ml甲苯中加入245mg(N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯)配位化合物，并于冰浴冷卻下加入66mg甲醇鈉，然后，所得混合物于室溫下反應30分鐘。接著，加入200mg2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，所得混合物于回流下反應5小時。于此反應混合物中加入20ml氯仿和20ml水，分出有機層，以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶氯仿-乙醇(體積比50∶1)〕提純，得到190mg(產(chǎn)率84.9%)2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；?3-(N，N-二甲氨基)丙烯酸乙酯，m.p.184-186℃IR(KBr)cm-1νc＝01680，1635(sh)NMR(CDCl3)δ值
2.91(6H，s)，3.25-4.70(7H，m)，6.45-7.10(2H，m)，7.38(1H，d，J＝14Hz)，7.53(1H，s)，8.10-8.65(1H，m)，11.62(1H，bs)參考例47于1ml二氧六環(huán)中溶解80mg2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ?6mg乙酸酐和50mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反應7小時，然后，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶解于10ml甲醇和5ml水中，并以10%(重量)碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8.5。所得混合物于室溫下反應30分鐘，并以2N鹽酸將反應混合物調(diào)節(jié)至pH2.0，然后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水。分出有機層，依次用15ml水和15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入1ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到43mg(產(chǎn)率52.3%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1.8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例38所得化合物相同。
參考例48于1ml二氧六環(huán)中溶解100mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙酰基〕乙酸乙酯，55mg乙酸酐和60mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反應7小時。接著，將此反應混合物加到3ml乙酸乙酯和3ml水的混合物中，分出有機層，依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到45mg(產(chǎn)率43.8%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例39所得化合物相同。
參考例49(1)于冰浴冷卻下在4ml N，N-二甲基甲酰胺中滴加250mg磷酰氯，并加入200mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ィ缓螅谕瑯訙囟认聰嚢?0分鐘。所得混合物于50-60℃反應3.5小時。將此反應混合物傾倒于50ml冰水中，并加入20ml氯仿，然后，分出有機層，以20ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入5ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到150mg(產(chǎn)率72.2%)7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，mp.217-220℃。以丙酮-甲醇(體積比1∶1)重結晶后m.p.為219-221℃。
元素分析C17H10N2O3ClF3計算值(%)C，53.35;H，2.63;N，7.32實測值(%)C，53.61;H，2.47;N，6.96(2)重復上述(1)的方法，原料化合物如表10所示，得到表10所列主題化合物。
表10所列主題化合物的物理性質(zhì)與上面(1)所得化合物相同。
(3)重復上面(1)的方法，由2-〔2-(4-氟苯氨基)-5-氟-6-羥基煙酰基〕乙酸乙酯得到7-氯-1-(4-氟苯基)-6-氯-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，產(chǎn)率74.9%。
m.p.230-232℃(丙酮重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730，1700NMR(CDCl3)δ值1.38(3H，t，J＝7Hz)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，6.90-7.60(4H，m)，8.37(1H，d，J＝7Hz)，8.53(1H，s)元素分析C17H11N2O3ClF2計算值(%)C，55.98;H，3.04;N，7.68實測值(%)C，56.09;H，2.92;N，7.68(4)重復上面(1)的方法，但是以表11所列化物代替磷酰氯，得到表11所列結果。
表 11
每一情形所得主題化合物的物理性質(zhì)與上面(1)所得化合物相同。
參考例50(1)在2ml 1，2-二氯乙烷中溶解130mg N，N-二甲基甲酰胺，并于冰浴冷卻下滴加入270mg磷酰氯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應10分鐘。接著，將200mg 2-〔2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ゼ尤氪朔磻旌衔?，所得混合物于回流下反應4.5小時。將此反應混合物傾入30ml水中，并加入30ml氯仿。分出有機層，依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯-乙酸乙酯(體積比10∶1)〕提純，得到130mg(產(chǎn)率62.6%)7-氯-1(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例51所得化合物相同。
(2)重復上面(1)同樣的方法，但以160ml N-甲酰基吡咯烷代替N，N-二甲基甲酰胺，得到135mg(產(chǎn)率65.0%)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例49所得化合物相同。
參考例51在4ml乙醇中懸浮200mg 2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；?3-(N，N-二甲氨基)丙烯酸乙酯，并加入0.4ml 1N鹽酸，然后，所得混合物于室溫下反應5分鐘。接著，于此反應混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入4ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到180mg(產(chǎn)率98.6%)7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例37所得化合物相同。
參考例52于4ml乙醇中懸浮200mg 2-〔6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2-(2，4-二氟苯氨基)-5-氟煙?；?3-(N，N-二甲氨基)丙烯酸乙酯，并加入4ml 6N鹽酸，然后，所得混合物于回流下反應3.5小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結晶物中加入2ml乙醇，然后，過濾收集結晶，得到145mg(產(chǎn)率85.4%)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。
m.p.247-250℃(分解)〔濃鹽酸-乙醇(體積比1∶3)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(TFA-d1)δ值2.23-2.95(2H，m)，3.38-4.83(5H，m)，6.95-7.90(3H，m)，8.22(1H，d，J＝11Hz)，9.18(1H，s)參考例53于20mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解1.00g 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并于室溫下加入570mg碳酸鉀和520mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應4小時。于此反應混合物中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用100ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加入5ml乙醚，然后，過濾收集結晶，得到950mg(產(chǎn)率91.5%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例39所得化合物相同。
參考例54于30ml二氯甲烷中懸浮3.00g1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入1.02g三乙胺和2.20g鄰-硝基苯磺酰氯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應30分鐘并于室溫下反應6小時。以水洗滌此反應混合物三次，每次用50ml水，然后，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入6ml乙酸乙酯和12ml乙醚的混合物，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到4.40g(產(chǎn)率97.2%)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-(2-硝基苯磺酰氧基)-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.157-160℃。
m.p.162-163℃〔丙酮-正己烷(體積比10∶1)重結晶〕IR(KBr)cm-1νC＝01730，1700(sh)NMR(DMSO-d6)δ值1.30(3H，t，J＝7Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，7.03-8.26(7H，m)，8.64(1H，d，J＝9Hz)，8.72(1H，s)以上述同樣的方法，得到表12所列化合物。
參考例55于5ml無水乙腈中懸浮500mg 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并在冰浴冷卻下加入150mg三乙胺和410mg二苯基磷酰氯，然后，所得混合物于室溫下反應2小時。于此反應混合物中加25ml二氯甲烷和25ml水，分出有機層，依次用水洗兩次，每次20ml，并以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加15ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到700mg(產(chǎn)率85.5%)1-(2，4-二氟苯基)-7-(二苯氧基膦酰氧基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.144-147℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
以上面同樣的方法，得到7-(二乙氧基膦酰氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
參考例56于5ml吡啶中懸浮500mg1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入770mg二苯基磷酰疊氮，然后，所得混合物于80℃反應4小時。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，然后，以6N鹽酸將所得混合物調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用5ml飽和碳酸氫鈉水溶液和5ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入5ml乙醚，然后過濾收集沉淀出的結晶，得到440mg(產(chǎn)率82.3%)7-疊氮基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.176-177.5℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
參考例57于10ml二氯甲烷中溶解1.00g1-(2，4-二氟苯基)-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入580mg間-氯過苯甲酸(純度80%)，然后，所得混合物于冰浴冷卻下反應5小時。濾除沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，以10ml水洗滌，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶甲苯-乙酸乙酯(體積比為10∶1)提純，得到810mg(產(chǎn)率77.9%)1-(2，4-二氟苯基)-7-乙亞磺?；?6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.150-151℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。
以上面同樣的方法，得到7-苯亞磺酰基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
參考例58于15ml二氯甲烷中溶解1.00g 1-(2，4-二氟苯基)-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入1.06g間-氯過苯甲酸(純度80%)，然后，所得混合物在冰浴冷卻下反應30分鐘，室溫下反應4小時。過濾除去沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加10ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結晶，得到940mg(產(chǎn)率87.2%)1-(2，4-二氟苯基-7-乙磺?；?6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.215-217℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
以上面同樣的方法，得到7-苯磺?；?1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性質(zhì)與參考例42所得化合物一樣。
參考例59于8.0ml二氧六環(huán)中懸浮800mg 7-苯磺酰基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入4.9ml 1N鹽酸，然后，所得混合物于回流下反應4小時。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯-乙酸乙酯(體積比10∶1)提純，得到560mg(產(chǎn)率74.3%)7-苯磺?；?1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.252-258℃。
m.p.259-263℃(二氧六環(huán)重結晶)IR(KBr)cm-1νC＝01730NMR(DMSO-d6)δ 值7.05-7.85(8H，m)，8.85(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)參考例60于2.5ml磷酰氯中懸浮500mg 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得懸浮液于回流下反應1.5小時，減壓蒸餾除去溶劑，所得結晶物以10ml乙醚洗滌，得到430mg(產(chǎn)率85.0%)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.216-219℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例49所得化合物一樣。
參考例61于10ml濃鹽酸中懸浮500mg 7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得懸浮液于回流下反應1小時。反應混合物以10ml水稀釋，過濾沉淀出的結晶，以2ml水洗滌，得到450mg(產(chǎn)率97.1%)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.238-242℃。
m.p.242-243.5℃(氯仿-乙醇(體積比2∶1)重結晶〕參考例62于5ml乙醇中懸浮150mg 3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并加入310mg三乙胺得到一種溶液。然后，加入500mg 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得混合物于室溫下反應2小時。然后，于此反應混合物中加入6ml水，過濾出沉淀出的結晶，以5ml水洗滌，得到330mg(產(chǎn)率96.3%)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.200-202℃。
m.p.206-209℃〔乙酸乙酯-乙醇(體積比1∶1)重結晶〕NMR(TFA-d1)δ值1.48(3H，t，J＝7Hz)，2.19-2.86(2H，m)，3.33-4.90(7H，m)，6.89-7.85(3H，m)，8.18(1H，d1J＝11Hz)，9.04(1H，s)以上述相同的方法，得到表13所列化合物。
表 13
參考例63270毫克無水哌嗪溶解于4毫升二氯甲烷中，于此溶液中加入400毫克1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，將此混合液置冰浴中反應1小時。于此混合液中加20毫升乙酸乙酯和10毫升水。分離有機層，依次用10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。于得到的結晶中加入5毫升乙醚，過濾，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯結晶250毫克(產(chǎn)率91.2%)。熔點208-211℃。
熔點220-223℃〔在丙酮-甲醇(1∶1體積)中重結晶〕NMR(TFA-d1)δ值1.50(3H，t，J＝7Hz)，3.39-3.93(4H，m)，3.93-4.44(4H，m)，4.66(2H，q，J＝7Hz)，6.89-7.82(3H，m)，8.32(1H，d，J＝12Hz)，9.14(1H，s)用上述相同的方法，所得的產(chǎn)物在表14中列出
表 14
表14(續(xù))
參考例64(1)64毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于2毫升乙醇中，于此懸浮液中加入130毫克三乙胺。然后，在此溶液中加入200毫克1-(2，4-二氟苯基)-7-二苯氧磷酰氧基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此混合物于室溫反應1小時。然后，加3毫升水，收集沉淀出的結晶。用3毫升水洗滌結晶，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶110毫克(產(chǎn)率75.9%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例62所得化合物相同。
(2)除用170毫克7-二乙氧基磷酰氧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替1-(2，4-二氟苯基)-7-二苯氧基磷酰氧基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，其它操作步驟同(1)同。得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氯雜萘-3-羧酸乙酯的結晶105毫克(產(chǎn)率71.5%)此化合物的物理性質(zhì)與參考例62所得化合物相同。
參考例654.5毫升乙醇與4.5毫升N，N-二甲基甲酰胺混合后，加入400毫克無水哌嗪，于此溶液中加入450毫克7-疊氮基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此混合液在80℃反應1小時。減壓蒸餾除去溶劑。于所得殘留物中加30毫升乙酸乙酯和30毫升水。而后用2N鹽酸將溶液pH調(diào)至1.0。分離水層，在水層中加15毫升氯仿。再用1N氫氧化鈉水溶液將此溶液pH調(diào)至8.5。分離有機層，依次用10毫升水和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘留物中加5毫升乙醚，過濾出沉淀的結晶，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶420毫克(產(chǎn)率84.0%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例63所得化合物相同。
參考例66將400毫克1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯和380毫克無水哌嗪懸浮于12毫升N，N-二甲基甲酰胺之中，此懸浮液于95-100℃反應6小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入10毫升乙酸乙酯和30毫升水，而后用6N鹽酸將此溶液pH調(diào)至0.5。分離水層，加入30毫升乙酸乙酯，再用10%(重量)碳酸鉀水溶液將此溶液pH調(diào)至9.0。分離有機層，用2次20毫升乙酸乙酯萃取水層。萃取液與有機層合并。合并液用20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。于所得結晶中加5毫升乙醚，過濾，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶230毫克(產(chǎn)率60.7%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例63所得的化合物相同。
參考例67(1)120毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于3毫升乙酸中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯亞磺酰基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此混合液在室溫反應3小時，而后加入10毫升乙醚，過濾出結晶，用12毫升水洗滌結晶，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶230毫克(產(chǎn)率83.8%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例62所得化合物相同。
(2)除用270毫克1-(2，4-二氟苯基)-7-乙亞磺酰基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替-7-苯亞磺?；?1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步驟同(1)，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶230毫克(產(chǎn)率83.6%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例62所得的化合物相同。
參考例68(1)120毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于3毫升乙醇中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯磺酰基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得混合液在45～50℃反應4小時。于此反應混合物中加入10毫升乙醚，過濾，用12毫升水洗滌結晶，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶230毫克(產(chǎn)率86.6%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例62所得化合物相同。
(2)除用270毫克1-(2，4-二氟苯基)-7-乙磺?；?6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替7-苯磺?；?1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步驟同(1)，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶225毫克(產(chǎn)率84.9%)。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。
參考例6970毫克N-乙酰基哌嗪單鹽酸鹽懸浮于2毫升二氯甲烷中，加入80毫克三乙胺，然后再加200毫克1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此混合液于室溫反應2小時。于此反應混合物中加入8毫升二氯甲烷和10毫升水，分離有機層依次用10毫升水和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘留物中加入5毫升乙醚，過濾，得到7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結晶140毫克(產(chǎn)率93.1%)，熔點217-219℃。此化合物的物理性質(zhì)與參考例37所得的化合物相同。
參考例701.00克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于6毫升6N鹽酸中，此懸浮液回流反應2小時。然后，加6毫升水，過濾用2毫升水洗滌結晶，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結晶920毫克(產(chǎn)率90.2%)，熔點247-250℃(分解)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例52所得的化合物相同。
用上述相同的方法，可得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。
熔點210-217℃(分解)NMR(TFA-d1)δ值2.20-2.85(2H，m)，3.48-4.98(5H，m)，7.07-7.78(4H，m)，8.18(1H，d，J＝11Hz)，9.18(1H，s)參考例71200毫克1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于1.2毫升6N鹽酸中，此懸浮液回流反應2小時。然后，加2毫升水，過濾，用1毫升水洗滌結晶，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結晶190毫克(產(chǎn)率93.2%)，熔點249-252℃(分解)熔點249-252℃(分解)〔(在濃鹽酸-甲醇(1∶2體積)中重結晶〕。
NMR(TFA-d1)δ值3.33-3.92(4H，m)，3.92-4.50(4H，m)，6.90-7.90(3H，m)，8.30(1H，d，J＝12Hz)，9.18(1H，s)參考例72100毫克1-(2，4-二氟苯基)-7-〔3-(N，N-二甲氨基亞甲亞氨基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于1毫升6N鹽酸中，此懸浮液回流反應2小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑，于所得結晶物中加1毫升乙醇，過濾，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結晶85毫克(產(chǎn)率94.0%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例52所得的化合物相同。
參考例73500毫克7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯溶解于5毫升6N鹽酸中，所得溶液回流反應4小時，然后，過濾，用1毫升水洗滌結晶，得到7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結晶390毫克(產(chǎn)率84.0%)，熔點247-250℃(分解)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例52所得化合物相同。
參考例74除反應時間改成2小時外，其它操作步驟同實例75，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽(產(chǎn)率91.5%)。此化合物的物理性質(zhì)與參考例71所得化合物相同。
權利要求
1.一種制備通式如下的5-氟煙酸或其衍生物或其羥基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法，
(式中R1代表氫或羧基保護基，X代表氫或氟)該方法的特征是，使結構式如下的化合物或其鹽，
(式中R1和X與上述含義相同)與結構式如下的化合物或其鹽反應
(式中Z代表可除去的基團，R1與上述含義相同)。
2.按照權利要求1的方法，原料化合物中Z代表鹵原子，羥基，或任意取代的酰氧基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、二烷基、磷酰氧基或二芳基磷酰氧基。
3.按照權利要求3的方法，原料化合物中Z代表羥基。
4.按照權利要求1-3中任何一項的方法，其中反應溫度為0-150℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及工業(yè)上生產(chǎn)新的5-氟煙酸或其衍生物或其羧基反應活性衍生物以及它們的鹽的方法，這些化合物可用作生產(chǎn)殺菌劑的中間體。
文檔編號C07D471/04GK1054975SQ9110275
公開日1991年10月2日 申請日期1986年1月22日 優(yōu)先權日1985年1月23日
發(fā)明者藤堂洋三, 山藤哲夫, 南云勝之, 北山功, 長木秀嘉, 宮島三香子, 小西義憲, 成田弘和, 高野俊太郎, 才川勇 申請人:富山化學工業(yè)株式會社