專利名稱：1，4-二氫吡啶蘇氨酸衍生物、制備方法、中間體及藥物應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的二氫吡啶衍生物和經(jīng)過新的中間體的制備方法以及它們在藥物領域中的應用。
由相應的二氫吡啶羧酸β-氰乙酯制備二氫吡啶羧酸的方法已被公開〔參見德國公開說明書DOS3，929，545〕。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的二氫吡啶衍生物及其生理上可接受的鹽，
式中R1代表含有至多6個碳原子的可被下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基、C1-C6鹵代烷基，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6鹵代烷氧基，C1-C4鹵代烷硫基，氨甲?；?，二烷基氨甲?；?每個烷基含至多6個碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每個烷基含至多6個碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可以被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3個選自N、O或S的雜原子并且可被C1-C4烷硫基取代的飽和或不飽和的一、二或三環(huán)的雜環(huán)，R2代表硝基，氰基或鹵素，或代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基團，COO-Z-R5，
或-SO2R9，
式中R5代表氫，或代表可被一個氧或硫原子間斷的、可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，其中所述的基團是NO3，羥基，硝基，鹵素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8酰基;或是可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2鹵代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基團
或代表基團
式中R10和R11相同或不同，并且代表氫，可被下述基團取代的至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素，羥基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含10個碳原子的羧基或烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子的烷基、鹵素或至多含6個碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團取代的苯基，其中所述的基團是鹵素，至多含6個碳原子的烷基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含4個碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8個碳原子的烷氨基或每個烷基至多含8個碳原子的二烷氨基，或R10和R11與氮原子一起形成一個5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有另外一個雜原子氧、硫或氮，并可任意被R12基團取代，其中R12代表氫，至多具有4個碳原子的、可被苯基(它又可被鹵素、至多含4個碳原子的烷基、至多含4個碳原子的烷氧基、硝基和至多含4個碳原子的鹵代烷基取代)取代的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烷基，或代表可被鹵素、氰基、硝基、至多含4個碳原子的烷基或至多含4個碳原子的鹵代烷基任意取代的苯基，Z代表一個單鍵或至多含10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，R6和R7可相同或不同，并且代表氫或C1-C6烷基，或經(jīng)過一個亞乙基橋與氧原子一起形成一個5員環(huán)，R8代表至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
或代表基團
式中R10和R11具有上述定義，R9代表至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基，氰基，鹵素，至多含2個碳原子的烷基，至多含2個碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羥基、氰基、苯基、鹵素或氨基乙氧基取代的、至多含6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或代表氰基，或R2和R3連接起來形成可任意含有至多3個相同或不同的選自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N＝的環(huán)原子的、飽和或不飽和的5至7員環(huán)，R4代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，并且它們可任意被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被硝基、鹵素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式所示的基團之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8個碳原子)、氨甲?；1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被下述基團取代的、各至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、鹵素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團1至5元取代的、含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲?；蚨榘奔柞；?各種情況下每個烷基至多含6個碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷磺?；?、C1-C6烷基氨磺?；?、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各種情況下每個烷基至多含8個碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三個氧、硫和/或氮作為雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)。
本發(fā)明化合物以立體異構體形式存在，或表現(xiàn)為像與鏡像(對映體)，或不表現(xiàn)為像與鏡像(非對映體)。本發(fā)明既涉及對映體和外消旋體，也涉及非對映體混合物。正如非對映體那樣，外消旋體可以用已知方法拆分成立體異構形式單一的成分(參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
生理可耐受的鹽類可以是本發(fā)明化合物與無機或有機酸或者堿所成的鹽。優(yōu)選的是與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸所成的鹽，或與有機羧酸或磺酸如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸，或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸所成的鹽，以及與堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇所成的鹽或銨鹽，或與有機堿如吡啶或三乙胺所成的鹽。
較好的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其鹽類，式中R1代表可任意被苯基、C1-C2烷氧羰基或羧基取代的、至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的苯基，其中所述的基團是硝基，氰基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C2鹵代烷硫基或C1-C4烷氧羰基;或是可任意被C1-C2烷基或鹵素取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，它們都可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可任意被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代，或代表可含至多3個選自N、O或S的雜原子的、并可任意被C1-C3烷硫基取代的單環(huán)型或雙環(huán)型不飽和雜環(huán)，R2代表硝基或氰基，或代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基、氰基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或代表下式基團之一COO-Z-R5，
或-SO2R9，式中R5代表氫，或代表含至多8個碳原子、可被一個氧或硫雜原子間斷的、并且可被下述基團取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，其中所述取代基團是羥基、硝基、鹵素、C1-C6烷氧羰基或羧基，或是可任意被鹵素或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基或苯氧基，或代表基團
式中R10和R11相同或不同，并代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，上述取代基團是羥基，至多含4個碳原子的烷氧基，羧基或至多含8個碳原子的烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含4個碳原子的烷基、鹵素或至多含4個碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、至多含4個碳原子的烷基、至多含4個碳原子的烷氧基、至多含4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，或R10和R11與氮原子一起形成可含有一個另外的雜原子氧、硫或氮并且可被R12基團取代的5至7員飽和雜環(huán)，式中R12代表氫，至多含4個碳原子的烷基(它可被苯基取代，苯基又可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵代烷基取代)，或代表可任意被鹵素、C1-C2烷基或C1-C2鹵代烷基取代的苯基，Z代表單鍵或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，R8代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
式中R10和R11具有上述定義R9代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可被羥基或氨基乙氧基取代的、至多含6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R2和R3相連接形成可任意含有至多3個選自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、-N＝或S的不同的環(huán)成員的飽和或不飽和5至7員環(huán)，R4代表可被鹵素、羥基、羧基或C1-C4烷氧羰基取代，或可被苯基(它又可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式基團之一-NH，-NH-CO-，-NH-COO-NH-SO2-或-NH-CO-NH-，R13代表氫，或代表可被鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C2烷基取代)取代的、至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷硫基、羧基、C1-C4烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、鹵素或C1-C4烷氧基取代)取代的、各至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述的基團是硝基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨甲?；?、二烷基氨甲酰基(每個烷基至多含4個碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3鹵代烷硫基、C1-C3烷磺?；?、C1-C3烷基氨磺?；被?、C1-C4烷基氨基或二烷基氨基(每種情況下每個烷基至多含4個碳原子)或C1-C4酰氨基，或代表可含一個氮原子作為雜原子的5至6員不飽和雜環(huán)。
在R2和R3連接起來形成可任意含有至多3個不同的選自O、＝CH-、-CH2-、CO、CS、S、-NR3′-或-N＝(其中R3′與R3定義相同)的環(huán)成員的飽和或不飽和的5至7員環(huán)時，下面列出的基團是特別有意義的，
特別好的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其鹽類式中R1代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述基團是硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或可任意被甲基、氟或氯取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基(它們可被環(huán)己基或苯基取代，而后二者又可被甲基、氟、氯或甲氧基取代)，或代表吡啶基，R2代表硝基，或代表基團COO-Z-R5或
，式中R5代表氫或可任意地被氧或硫原子間斷的、并且可任意被羥基、C1-C4烷氧羰基或羧基取代，或被苯基或苯氧基(它們可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代)取代的C1-C6烷基，或
式中R10和R11相同或不同，并且各自代表氫，代表可被下述基團取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述基團是氟，氯，羥基，乙氧基，甲氧基，羧基或C1-C4烷氧羰基;或是可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、氟、氯或C1-C2烷氧基取代的苯基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基或C1-C2烷基氨基取代的苯基，或R10和R11結合表示哌啶基，嗎啉基，甲基哌嗪基或N-芐基哌嗪基，Z代表單鍵或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，R8代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
式中R10和R11的定義同上，R3代表至多含4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R2和R3連接形成下式的環(huán)
R4代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，Y代表下式的基團，
式中A代表氫和甲基，B代表式-NH-、-NH-CO-、-NH-COO-、-NH-SO2-、或-NH-CO-NH-所示的基團之一，R13代表可被羥基、甲氧基或苯基取代的，至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14代表氫，或代表可被羥基或C1-C2烷氧羰基、或被苯基(它又可被甲基、三氟甲基、氟或氯取代)取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述基團是硝基、氰基、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、氨甲?；?、羧基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基氨磺?；駽1-C2烷基氨基，或代表吡啶基。
本發(fā)明化合物是新的，并且具有有用的藥理學性質(zhì)。它們影響心臟收縮性能，因此可用于控制心血管疾病。因為有可能制成純對映體，可以使化合物的有用的藥理學性質(zhì)在各方面達到最佳。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物是由通式(Ⅱ)的中間體通過下述方法制得的，
式中R1、R2、R3、R4和Y定義同上，
式中R4和Y定義同上，D代表氧或基團NH，
D＊代表羥基或基團NH2，E代表兩個氫或基團＝CHR1(式Ⅱa中)或一個氫(式Ⅱb中)，式中R1具有上述定義，該制備方法是〔A〕通式(Ⅲ)的醛和式(Ⅱ)化合物直接地或任意地在所得亞芐基衍生物分離之后與通式(Ⅳ)的氨基巴豆酸衍生物反應，
式中R1定義同上，
式中R4和Y定義同上，D代表氧，E在此情況下代表兩個氫原子，
式中R2和R3定義同上，或者〔B〕通式(Ⅲ)的醛與通式(Ⅴ)的化合物反應，然后直接地或任意地在所得亞芐基衍生物(通式Ⅵ)分離之后與通式(Ⅱ)的化合物反應，
式中R1、R2、R3、R4和Y具有上述定義，D代表NH，D＊代表NH2，E代表一個或二個氫原子。
根據(jù)所用的起始原料的類型不同，本發(fā)明化合物的各種合成方法可用下述反應式表示
對于方法A和B，合適的溶劑是水和在該反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。較好的溶劑包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚，或酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亞砜，乙腈或吡啶，以及烴類如甲苯、二甲苯或苯。
反應溫度可以在相當大范圍內(nèi)變動。通常該反應在+10℃和+150℃之間、較好是在+20℃和+100℃之間、特別是在各自溶劑的沸點進行。
該反應可在大氣壓下，但也可在加壓或減壓條件下進行。通常是在大氣壓下進行。
當實施本發(fā)明方法A和B時，參與反應的物質(zhì)的比例是隨意的。但是通常是用摩爾量的反應物進行反應的。本發(fā)明物質(zhì)的分離和純化最好按以下方法進行真空蒸除溶劑，用適當溶劑將殘余物(最初它只能在冰冷后得到晶體)重結晶。在某些情況下，可能需要用層析法純化本發(fā)明化合物。
通式(Ⅱ)的化合物是新的。只有L-(2-芐氧羰基-2-叔丁氧基-羰基-1-甲基)-乙基3-氧代丁酸酯在氨基酸合成中作為保護基使用過(參見Bull.Chem.Soc.Jpn.52(16)，3111-3112〕。
所以本發(fā)明也涉及通式(Ⅱ)的起始物，式中R4、Y、D和E具有上述定義，但當R4為甲基、D為氧和E為兩個氫原子時，Y不能為叔丁基。
式(Ⅱ)的新化合物可按照多種方法制得。例如，其中R4代表甲基、D代表氧、E代表兩個氫原子、Y具有上述定義的化合物可通過下述方法制備，〔A〕通式(Ⅷ)的化合物與通式(Ⅸ)的雙烯酮反應
式中Y具有上述定義，
式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表兩個氫原子的化合物也可通過下述方法制備，
〔B〕式(Ⅷ)化合物與式(Ⅹ)化合物反應
式中R4具有上述定義。
式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表NH、D＊代表NH2E代表一個或兩個氫原子的化合物可通過下述方法制得，〔C〕 使式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表一個或兩個氫原子的化合物與氨反應，〔D〕 式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表基團R1-CH＝的化合物可通過下述方法制得使通式(Ⅲ)中R1具有上述定義的化合物與通式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表一個或兩個氫原子的化合物反應。
用作起始物的通式(Ⅲ)的醛是已知物或可用已知方法制備[DOS(GermanPublishedSpecification)2，165，260;2，401，665;T.D.Harris，G.P.Roth，J.Org.Chem.44，2004(1979);W.J.Dale，H.E.Hennis，J.Am.Chem.Soc.78，2543(1956);Chem.Abstr.59，13929(1963)].
用作起始物的通式(Ⅳ)的烯胺是已知物或可用已知方法制備[DOS(GermanPublishedSpecification)2，228，377;F.A.Glickman，A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1945)].
用作起始物的通式(Ⅵ)的亞基-β-酮酸衍生物是已知物或可用已知方法制備〔G.Jones"TheKnoevenagelCondensation"inOrganicReactionsVol.XV，204(1967)].
在某些情況下，通式(Ⅷ)的起始物是已知的或可用已知方法制得.
式(Ⅸ)化合物及其反應是已知的[cf.R.J.Clemens，Chem.Rev.88，241(1986)].
在某些情況下，式(Ⅹ)化合物是已知的或可用常規(guī)方法制得〔參見J.Org.Chem.43，1087(1978)〕。
通式(Ⅰ)的化合物可以非對映體混合物和純的非對映體兩種形式存在。如果通式(Ⅷ)的起始物采用純的L-或D-化合物，最后由此制得的是通式(Ⅰ)的非對映體對，需要時，它們可令人驚奇地通過已知方法如柱層析、分級結晶或Craig分配法容易地拆分成純的非對映體?！仓劣贑raig分配法，例如參見"Ver-teilungsverfahrenimLaboratorium("PartitionMethodsintheLaboratory")，E.Hecker，VerlagChemieGmbH，Weinheim，Bergstrasse(1955)].
因為已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，與通常已知的二氫吡啶酯相比，通式(Ⅰ)化合物中的Y基團可格外容易地被消除掉，所以本發(fā)明還涉及到通式(Ⅰ)化合物在制備通式(Ⅺ)的二氫吡啶羧酸中的應用以及它們作為中間體制備二氫吡啶對映體時的應用。如果采用通式(Ⅰ)的純非對映體，則得到純的通式(Ⅺ)的對映羧酸，它可用通常方法轉變成酯、酰胺、腈、內(nèi)酯等。因此很容易得到純的二氫吡啶類對映體。
式中，R1、R2、R3和R4意義同上。
制備實例實例1(非對映體的分離)1，4-二氫-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯基吡啶-5-羧酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯基磺酰氨基)〕乙基酯
將725毫克(3.8毫摩爾)亞芐基硝基丙酮與1.4克(3.8毫摩爾)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基酯在7毫升乙醇中煮沸3小時。濃縮混合物，用柱層析法分離兩種非對映體。
得到0.6克黃色非對映體(Rf＝0.18)和0.4克非對映體(Rf＝0.146)。
TLC硅膠鋁薄板，硅膠60，F(xiàn)254，層厚0.2毫米(Merck)。
移動相二氯甲烷/乙酸乙酯(體積比)20∶1。
實例2(非對映體的分離)1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基(甲基)二酯
將5克(20毫摩爾)2-(3-硝基亞芐基)-3-氧代丁酸甲酯與7.4克(20毫摩爾)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基酯一起在40毫升異丙醇中煮沸5小時，將混合物冷卻，抽濾出沉降的晶體，用異丙醇洗滌。得到4.8克(理論量的39.9%)純非對映體，熔點157-159℃(見實例4)。
〔α〕20589＝+49.3°(C＝1.0DMF)實例31，4-二氫-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯基吡啶-5-羧酸(1R，2S)-(1-甲基-2-甲氧羰基-2-苯甲酰氨基)乙基酯
將0.37克(1.95毫摩爾)亞芐基-硝基丙酮與0.6克(1.95毫摩爾)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-(1-甲基-2-甲氧羰基-2-苯甲酰氨基)乙基酯一起在4毫升乙醇中煮沸3小時。將混合物濃縮，將非對映體混合物通過硅膠柱用甲苯/乙酸乙酯純化。得到0.7克帶紅色的黃色油狀物(Rf＝0.1)(移動相CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1)。
實例4(非對映體的分離)1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸(1R，2S)-1-甲基-2-甲氧羰基-2-對甲苯磺酰氨基)乙基(甲基)二酯用柱層析法從實例2化合物的母液中得到另一種非對映體3.6克(理論量的29.9%)。
Rf＝0.38移動相甲苯/丙酮(4∶1)實例5(對映酸)1，4-二氫-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-5-羧酸
將1.22毫升(8.15毫摩爾)二氮雜雙環(huán)十一碳烷加到2克(3.33毫摩爾)實例2化合物和18毫升甲醇中，室溫下攪拌混合物3小時，將其濃縮，蒸發(fā)后的殘余物中加入水，往混合物中邊攪拌邊滴加10%鹽酸，調(diào)成酸性。抽濾出沉淀的固體產(chǎn)品，用水、然后用乙醚洗滌。得到1.02克(理論量的88.5%)無色產(chǎn)品，熔點181-182℃(分解)。
〔α〕20589＝-21°(C＝0.711，丙酮)(ee＞99%)下表所示的實例是按照類似于實例1至4進行的。

中間體1乙酸乙酸(1R，2S)-(2-芐氧羰基氨基-2-甲氧羰基-1-甲基)乙酯
a)制備(2S，3R)-2-氨基-3-羥基丁酸甲酯在0℃和強冷下將109毫升(1.5摩爾)亞硫酰氯滴加到240毫升甲醇中。然后加入60克(0.5摩爾)L-蘇氨酸，再將混合物在室溫下攪拌2天，產(chǎn)生透明的溶液。濃縮后得到85克無色油狀物。
b)制備(2S，3R)-2-芐氧羰基氨基-3-羥基丁酸甲酯將34.1克(0.201摩爾)(2S，3R)-2-氨基-3-羥基丁酸甲酯在300毫升乙酸乙酯中與40克碳酸鉀在200毫升水中的溶液混合。然后在0℃滴入33毫升(0.215摩爾)90%的芐氧羰基氯。在0-5℃攪拌混合物2小時，分離兩相。乙酸乙酯相用水洗兩次，干燥並濃縮。在所得晶體中加入己烷，進行抽濾。得到42.2克(78.6%)無色晶體，熔點96℃。
將0.2毫升三乙胺加到35克(0.13摩爾)(2S，3R)-2-芐氧羰基氨基-3-羥基-丁酸甲酯和75毫升無水甲苯中。在90℃滴加溶于10毫升無水甲苯中的9.8毫升(0.13毫摩爾)雙烯酮，溫度保持在90℃至98℃。然后在95℃攪拌混合物2小時，冷卻，與水一起搖動一遍，干燥，濃縮。得到44.3克(理論量的96.6%)帶棕色的油狀物。
中間體23-亞氨基乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲苯-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯或β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯
將200毫克對甲苯磺酸加到39.2克(97.5毫摩爾)乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯和370毫升甲苯中，將混合物在水分離器中煮沸4小時，同時引入氨。將混合物冷卻，與水一起搖兩遍，干燥並濃縮。得到的晶體與少量乙醇一起攪拌、抽濾用乙醇和乙醚洗滌。得到20.2克本色的晶體，熔點155-156℃。
中間體32-(2-芐氧亞芐基)-3-氧代丁酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)〕乙基酯
將100克(243.5毫摩爾)乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)〕乙基酯在300毫升異丙醇中與51.3克(243.5毫摩爾)2-芐氧基苯甲醛一起攪拌。將新制得的1.5毫升哌啶和0.75毫升乙酸在12毫升異丙醇中的溶液加到此懸浮液中。在40-45℃攪拌混合物4小時，最初形成非晶體的稀糊，然后發(fā)生結晶。抽濾出結晶，用異丙醇和乙醚洗滌。得到123.6克(理論量的83.9%)淺棕色產(chǎn)物，熔點143-146℃。
按照制備中間體1-3的類似方法制得下表所示的中間體。
對表中符號的解釋如下＊1)甲苯/乙酸乙酯1∶1＊2)二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1＊3)二氯甲烷/乙酸乙酯1∶4＊4)二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1＊5)氯仿/乙酸乙酯9∶1＊6)甲苯/乙酸乙酯2∶1＊7)乙酸乙酯＊8)甲苯/甲基異丁基酮3∶1
＊9)甲苯/乙酸乙酯4∶1＊10)甲苯/乙酸乙酯1∶權利要求
1.式(I)的二氫吡啶衍生物及其生理上可耐受的鹽類，
式中R1代表含有至多6個碳原子的可被下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基、C1-C6鹵代烷基，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基；或是C1-C6鹵代烷氧基，C1-C4鹵代烷硫基，氨甲?；?，二烷基氨甲?；?每個烷基含至多6個碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基；或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基取代的苯磺酰氧基；或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每個烷基含至多6個碳原子)，或C1-C8酰氨基；或是可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可以被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基；或代表可含有至多3個選自N、O或S的雜原子并且可被C1-C4烷硫基取代的飽和或不飽和的一、二或三環(huán)的雜環(huán)，R2代表硝基，氰基或鹵素，或代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基團，
式中R5代表氫，或代表可被一個氧或硫原子間斷的、可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，其中所述的基團是NO2，羥基，硝基，鹵素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8?；?；或是可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2鹵代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基團
或代表基團
式中R10和R11相同或不同，并且代表氫，可被下述基團取代的至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素，羥基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含10個碳原子的羧基或烷基羰基；或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子的烷基、鹵素或至多含6個碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團取代的苯基，其中所述的基團是鹵素，至多含6個碳原子的烷基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含4個碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8個碳原子的烷氨基或每個烷基至多含8個碳原子的二烷氨基，或R10和R11與氮原子一起形成一個5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有另外一個雜原子氧、硫或氮，并可任意被R12基團取代，其中R12代表氫，至多具有4個碳原子的、可被苯基(它又可被鹵素、至多含4個碳原子的烷基、至多含4個碳原子的烷氧基、硝基和至多含4個碳原子的烷氧基、硝基和至多含4個碳原子的鹵代烷基取代)取代的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烷基，或代表可被鹵素、氰基、硝基、至多含4個碳原子的烷基或至多含4個碳原子的鹵代烷基任意取代的苯基，Z代表一個單鍵或至多含10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，R6和R7可相同或不同，并且代表氫或C1-C6烷基，或經(jīng)過一個亞乙基橋與氧原子一起形成一個5員環(huán)，R8代表至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
代表基
式中R10和R11具有上述定義，R9代表至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基，氰基，鹵素，至多含2個碳原子的烷基，至多含2個碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羥基、氰基、苯基、鹵素或氨基乙氧基取代的、至多含6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或代表氰基，或R2和R3連接起來形成可任意含有至多3個相同或不同的選自=CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N=的環(huán)原子的、飽和或不飽和的5至7員環(huán)，R4代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，并且它們可任意被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、鹵素、C1-C2烷基、C1`-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被硝基、鹵素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下述所示的基團之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氧基或二烷氨基(至多含8個碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲烷、三氟甲氧基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被下述基團取代的、各至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷氧基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、鹵素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團1至5元取代的、含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷甲?；?各種情況下每個烷基至多含6個碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷磺?；1-C6烷基氨磺?；被?、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各種情況下每個烷基至多含8個碳原子)或C1-C8酰基，或代表可含有一至三個氧、硫和/或氮作為雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)。
2.根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)的化合物及其鹽類，式中R1代表可任意被苯基、C1-C2烷氧羰基或羧基取代的、至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的苯基，其中所述的基團是硝基，氰基，C1-C4鹵代烷基，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2鹵代烷氧基，C1-C2鹵代烷硫基或C1-C4烷氧羰基;或是可任意被C1-C2烷基或鹵素取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，它們都可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可任意被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代，或代表可含至多3個選自N、O或S的雜原子的、并可任意被C1-C3烷硫基取代的單環(huán)型或雙環(huán)型不飽和雜環(huán)，R2代表硝基或氰基，或代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基、氰基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或代表下式基團之一COO-Z-R5，
或-SO2R9，式中R5代表氫，或代表含至多8個碳原子、可被一個氧或硫雜原子間斷的、并且可被下述基團取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，其中所述取代基團是羥基、硝基、鹵素、C1-C6烷氧羰基或羧基，或是可任意被鹵素或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基或苯氧基，或代表基團
式中R10和R11相同或不同，并代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，上述取代基團是羥基，至多含4個碳原子的烷氧基，羧基或至多含8個碳原子的烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含4個碳原子的烷基、鹵素或至多含4個碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、至多含4個碳原子的烷基、至多含4個碳原子的烷氧基、至多含4個碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，或R10和R11與氮原子一起形成可含有一個另外的雜原子氧、硫或氮并且可被R12基團取代的5至7員飽和雜環(huán)，式中R12代表氫，至多含4個碳原子的烷基(它可被苯基取代，苯基又可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵代烷基取代)，或代表可任意被鹵素、C1-C2烷基或C1-C2鹵代烷基取代的苯基，Z代表單鍵或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，R8代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
式中R10和R11具有上述定義R9代表至含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可被羥基或氨基乙氧基取代的、至多含6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R2和R3相連接形成可任意含有至多3個選自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、-N＝或S的不同的環(huán)成員的飽和或不飽和5至7員環(huán)，R4代表可被鹵素、羥基、羧基或C1-C4烷氧羰基取代，或可被苯基(它又可被鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式基團之一-NH，-NH-CO-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-，R13代表氫，或代表可被鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C2烷基取代)取代的、至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷硫基、羧基、C1-C4烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、鹵素或C1-C4烷氧基取代)取代的、各至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基，或代表含3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述的基團是硝基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨甲?；?、二烷基氨甲?；?每個烷基至多含4個碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3鹵代烷硫基、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基氨磺?；?、氨基、C1-C4烷基氨基或二烷基氨基(每種情況下每個烷基至多含4個碳原子)或C1-C4酰氨基，或代表可含一個氮原子作為雜原子的5至6員不飽和雜環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)的化合物及其鹽類，式中R1代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述基團是硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或可任意被甲基、氟或氯取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基(它們可被環(huán)己基或苯基取代，而后二者又可被甲基、氟、氯或甲氧基取代)，或代表吡啶基，R2代表硝基，或代表基團COO-Z-R5或
式中R5代表氫或可任意地被氧或硫原子間斷的、并且可任意被羥基、C1-C4烷氧羰基或羧基取代，或被苯基或苯氧基(它們可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代)取代的C1-C6烷基，或代表基團
，式中R10和R11相同或不同，并且各自代表氫，代表可被下述基團取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述基團是氟，氯，羥基，乙氧基，甲氧基，羧基或C1-C4烷氧羰基;或是可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、氟、氯或C1-C2烷氧基取代的苯基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基或C1-C2烷基氨基取代的苯基，或R10和R11結合表示哌啶基，嗎啉基，甲基哌嗪基或N-芐基哌嗪基，Z代表單鍵或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，R8代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
式中R10和R11的定義同上，R3代表至多含4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或R2和R3連接形成下式的環(huán)
R4代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，Y代表下式的基團，
式中A代表氫和甲基，B代表式-NH-、-NH-CO-、-NH-COO-、-NH-SO2-、或-NH-CO-NH-所示的基團之一，R13代表可被羥基、甲氧基或苯基取代的，至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14代表氫，或代表可被羥基或C1-C2烷氧羰基、或被苯基(它又可被甲基、三氟甲基、氟或氯取代)取代的、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可被相同或不同的下述基團一或二取代的苯基，其中所述基團是硝基、氰基、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、氨甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基氨磺?；駽1-C2烷基氨基，或代表吡啶基。
4.制備通式(Ⅰ)化合物及其生理上可耐受的鹽類的方法，
式中R1代表含有至多6個碳原子的可被下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基、C1-C6鹵代烷基，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6鹵代烷氧基，C1-C4鹵代烷硫基，氨甲?；?，二烷基氨甲酰基(每個烷基含至多6個碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每個烷基含至多6個碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可以被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3個選自N、O或S的雜原子并且可被C1-C4烷硫基取代的飽和或不飽和的一、二或三環(huán)的雜環(huán)，R2代表硝基，氰基或鹵素，或代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基團，COO-Z-R5，
或-SO2R9，
式中R5代表氫，或代表可被一個氧或硫原子間斷的、可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基，其中所述的基團是NO3，羥基，硝基，鹵素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8酰基;或是可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2鹵代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基團
代表基團
式中R10和R11相同或不同，并且代表氫，可被下述基團取代的至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素，羥基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含10個碳原子的羧基或烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子的烷基、鹵素或至多含6個碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團取代的苯基，其中所述的基團是鹵素，至多含6個碳原子的烷基，至多含6個碳原子的烷氧基，至多含4個碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8個碳原子的烷氨基或每個烷基至多含8個碳原子的二烷氨基，或R10和R11與氮原子一起形成一個5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有另外一個雜原子氧、硫或氮，并可任意被R12基團取代，其中R12代表氫，至多具有4個碳原子的、可被苯基(它又可被鹵素、至多含4個碳原子的烷基、至多含4個碳原子的烷氧基、硝基和至多含4個碳原子的鹵代烷基取代)取代的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烷基，或代表可被鹵素、氰基、硝基、至多含4個碳原子的烷基或至多含4個碳原子的鹵代烷基任意取代的苯基，Z代表一個單鍵或至多含10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，R6和R7可相同或不同，并且代表氫或C1-C6烷基，或經(jīng)過一個亞乙基橋與氧原子一起形成一個5員環(huán)，R8代表至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表基團
或代表基團
式中R10和R11具有上述定義，R9代表至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表可被硝基，氰基，鹵素，至多含2個碳原子的烷基，至多含2個碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羥基、氰基、苯基、鹵素或氨基乙氧基取代的、至多含6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或代表氰基，或R2和R3連接起來形成可任意含有至多3個相同或不同的選自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N＝的環(huán)原子的、飽和或不飽和的5至7員環(huán)，R4代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，并且它們可任意被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被硝基、鹵素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式所示的基團之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8個碳原子)、氨甲?；1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被下述基團取代的、各至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、鹵素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團1至5元取代的、含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲?；蚨榘奔柞；?各種情況下每個烷基至多含6個碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各種情況下每個烷基至多含8個碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三個氧、硫和/或氮作為雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，該方法的特征在于由通式(Ⅱ)的中間體通過下述反應進行，
式中R4和Y定義同上，D代表氧或基團NH，D＊代表羥基或基團NH2，E代表兩個氫或基團＝CHR1(式Ⅱa中)或一個氫(式Ⅱb中)，式中R1具有上述定義，該所述反應是〔A〕通式(Ⅲ)的醛和式(Ⅱ)化合物直接地或任意地在所得亞芐基衍生物分離之后與通式(Ⅳ)的氨基巴豆酸衍生物反應，
式中R1定義同上，
式中R4和Y定義同上，D代表氧，E在此情況下代表兩個氫原子，
式中R2和R3定義同上，或者〔B〕通式(Ⅲ)的醛與通式(Ⅴ)的化合物反應，然后直接地或任意地在所得亞芐基衍生物(通式Ⅵ)分離之后與通式(Ⅱ)的化合物反應，
式中R1、R2、R3、R4和Y具有上述定義，D代表NH，D＊代表NH2，E代表一個或二個氫原子。
5.通式(Ⅱ)的化合物，
R4代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，并且它們可任意被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被硝基、鹵素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式所示的基團之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8個碳原子)、氨甲?；1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被下述基團取代的、各至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、鹵素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團1至5元取代的、含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲?；蚨榘奔柞；?各種情況下每個烷基至多含6個碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷磺?；?、C1-C6烷基氨磺?；?、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各種情況下每個烷基至多含8個碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三個氧、硫和/或氮作為雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，D代表氧或基團-NH，E代表兩個氫原子或基團＝CHR1，式中R1代表含有至多6個碳原子的可被下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基、C1-C6鹵代烷基，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6鹵代烷氧基，C1-C4鹵代烷硫基，氨甲?；榛奔柞；?每個烷基含至多6個碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每個烷基含至多6個碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可以被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3個選自N、O或S的雜原子并且可被C1-C4烷硫基取代的飽和或不飽和的一、二或三環(huán)的雜環(huán)，但如果R4代表甲基、D代表氧、E代表兩個氫原子，則Y不能是叔丁基。
6.制備通式(Ⅱ)化合物的方法，
R4代表至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，并且它們可任意被鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可任意被硝基、鹵素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基團
式中A代表氫或甲基，B代表下式所示的基團之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氫，或代表可被下述基團取代的、至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8個碳原子)、氨甲?；1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基或C1-C3鹵代烷氧基取代的苯基，R14代表氫，或代表可被下述基團取代的、各至多含12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、鹵素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團1至5元取代的、含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷氨甲?；?各種情況下每個烷基至多含6個碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷磺?；1-C6烷基氨磺?；?、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各種情況下每個烷基至多含8個碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三個氧、硫和/或氮作為雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，D代表氧或基團-NH，D＊代表羥基或NH2E代表一個或兩個氫原子，或基團＝CHR1，式中R1代表含有至多6個碳原子的可被下述基團任意取代的直鏈或支鏈烷基，其中所述的基團是鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或代表可被相同或不同的下述基團一、二或三取代的含6至10個碳原子的芳基，其中所述的基團是硝基，氰基、C1-C6鹵代烷基，鹵素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6鹵代烷氧基，C1-C4鹵代烷硫基，氨甲?；?，二烷基氨甲?；?每個烷基含至多6個碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每個烷基含至多6個碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被環(huán)己基或苯基(它們又可以被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4鹵代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4鹵代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3個選自N、O或S的雜原子并且可被C1-C4烷硫基取代的飽和或不飽和的一、二或三環(huán)的雜環(huán)，但如果R4代表甲基、D代表氧、E代表兩個氫原子時，則Y不能是叔丁基，該方法特征是〔A〕其中R4代表甲基、D代表氧、E代表兩個氫原子、Y具有上述定義的式(Ⅱ)化合物可通過下述方法制備通式(Ⅷ)的化合物與通式(Ⅸ)的化合物反應式中Y具有上述定義，
〔B〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表兩個氫原子的化合物通過下述方法制備式(Ⅷ)化合物與式(Ⅹ)化合物反應
式中R4具有上述定義，或〔C〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表＝NH、E代表兩個氫原子的化合物可通過下述方法制得使式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表一個或兩個氫原子的化合物與氨反應，或〔D〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表基團R1-CH＝的化合物可通過下述方法制得使通式(Ⅲ)中R1具有上述定義的化合物與通式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定義、D代表氧、E代表一個或兩個氫原子的化合物反應。
7.通式(Ⅱ)化合物在制備通式(Ⅰ)化合物中的用途。
8.權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物在控制疾病中的用途。
9.含有至少一種權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
10.一種制備藥物的方法，其特征在于將權利要求1中通式(Ⅰ)化合物轉變成適于給藥的形式，需要時使用通常的助劑和賦形劑。
11.權利要求1中的通式(Ⅰ)化合物在制備通式(Ⅺ)的二氫吡啶羧酸中的用途，反應中消除基團Y，
式中R1、R2、R3和R4的定義如權利要求1中所述。
12.權利要求1中通式(Ⅰ)化合物在制備控制循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物中的用途。
13.權利要求1中通式(Ⅰ)化合物在制備控制心血管疾病藥物中的用途。
全文摘要
具有下式的作用于心臟的二氫吡啶及其鹽類，Y基團可以通過水解除去，也可以改變二氫吡啶部分上的其它基團。
文檔編號C07C233/47GK1039583SQ8910439
公開日1990年2月14日 申請日期1989年6月24日 優(yōu)先權日1988年6月24日
發(fā)明者于爾根·斯托爾蒂富斯, 馬丁·比切姆, 賴納·格羅斯, 西格伯特·赫比什, 馬蒂亞斯·施蘭姆 申請人:拜爾公司