專利名稱：3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基蒽環(huán)化合物的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及抗腫瘤的蒽環(huán)糖甙，它們的制備及含它們地組合物和它們的用途。
道諾紅霉素(道諾霉素)，4′-脫甲氧道諾紅霉素和它們的側(cè)鏈羥基化衍生物是已知的抗腫瘤糖甙，它們的制備和用途在先有文獻(xiàn)中有詳細(xì)介紹。道諾紅霉素酮和4-脫甲氧道諾霉素酮是用作起始物的糖苷配基，它們也是已知的。
本發(fā)明提供了一類新的通式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙，其中R1是氫或羥基，R2
是氫或甲氧基，NH2

指NH2取代可位于平面或軸向，以及它們適于藥用的鹽，優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。具體的新蒽環(huán)糖甙有 Ⅰa4-脫甲氧3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素 Ⅰb3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素 Ⅰc4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素 Ⅰd3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素 Ⅰe4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素 Ⅰf3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素 Ⅰg4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基阿霉素 Ⅰh3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基阿霉素 上述化合物及它們適于藥用的鹽可通過下面的方法制備 (ⅰ).將道諾霉素酮或4-脫甲氧道諾霉素酮與式Ⅲe或Ⅲf化合物縮合
得到式Ⅳe或式Ⅳf的N-三氟乙?；沁?，然后除去其N-三氟乙?；?，
得到R1是氫，R2如上定義的式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙 (ⅱ)根據(jù)需要，可將所述式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙轉(zhuǎn)變成其適于藥用的鹽。
(ⅲ)根據(jù)需要，溴化所述式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙或其藥用鹽，然后水解得到的14-溴代衍生物，便得到相應(yīng)的R1是羥基的式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙。
(ⅳ)根據(jù)需要，可將所述R1是羥基的式Ⅰ糖甙轉(zhuǎn)變成其適于藥用的鹽。
通式Ⅲ的新氨基糖可用如下方法制備 (a)將式Ⅴ甲基-2，3，6-三脫氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙4-酮糖與羥
胺或其酸加成鹽反應(yīng)得到式Ⅶ表示的肟的順式和反式混合物;
(b)溴化該混合物，用三氟乙酰基保護(hù)所形成的氨基，然后分離得到由通式Ⅷe和Ⅷf表示的4-N-三氟乙酰化的差向異構(gòu)體;
(c)將每個(gè)差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成由式Ⅸe或Ⅸf表示的1-羥基衍生物;
(d)將每個(gè)1-羥基衍生物轉(zhuǎn)變成由Ⅲe和Ⅲf表示的相應(yīng)的1-氯衍生物;
通式Ⅲ的氨基糖的制備見反應(yīng)路線1。

在步驟(a)中，甲基-2，3，6-三脫氧-α-l-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖(v)(見F.S.Brimacobe等人《化學(xué)會(huì)志》，PerkinⅠ，1980，273)可在三乙胺(TEA)中與鹽酸羥胺反應(yīng)生成式Ⅶ表示的順式和反式肟。
步驟(b)中的還原是在無水甲醇中，阮內(nèi)鎳存在下，于10個(gè)大氣壓氫化3小時(shí)完成的。氫化得到的混合物與三氟乙酸酐反應(yīng)得到為N-三氟乙酰化衍生物的混合物，接著將在硅膠柱上層析分離，分別得到相應(yīng)的三氟乙酰胺基衍生物Ⅷe和Ⅷf。洗脫劑為二氯甲烷-丙酮(95∶5v/v)。
步驟(c)是為了將每一差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1-羥基衍生物，具體方法是將每一差向異構(gòu)體Ⅷe或Ⅷf與乙酸加熱。加熱是在100℃與20%乙酸加熱1小時(shí)。步驟(d)也可以通過用三氟乙酸酐和Hcl處理步驟(c)的產(chǎn)物來完成。即1-羥基差向異構(gòu)體首先在0℃用三氟乙酸酐過夜處理，隨后溶于乙醚中，再與Hcl氣反應(yīng)過夜，得到2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-蘇-己吡喃糖氯化物(Ⅲe)和2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物(Ⅲf)。
式Ⅰ的道諾紅霉素和阿霉素的制備見下面的反應(yīng)路線Ⅱ 路線Ⅱ
R2＝H(4-脫甲氧道諾紅霉素) R2＝OCH3(道諾紅霉素) (0.2N NaOH)/() Ⅰa，b;Ⅰe，f→Ⅰc，d;Ⅰg，h 在路線Ⅱ中，4-脫甲氧道諾紅霉素(R2＝H)或道諾紅霉素(R2＝OCH3)在三氟甲磺酸銀存在下與式Ⅲe或Ⅲf縮合生成N-三氟乙酰葡萄糖甙Ⅳe或Ⅳf，然后在弱堿條件下水解Ⅳe或Ⅳf以除去氨基保護(hù)基得到式Ⅰa，b或式Ⅰe，f，化合物。
進(jìn)行縮合的條件見US-A-4112074?；衔铫馻，b和Ⅰe，f可通過首先在其14-位溴化，然后用甲酸鈉水溶液將14位溴化衍生物水解，分別轉(zhuǎn)變成Ⅰc，d和Ⅰg，h(R1＝OH)。溴化和水解條件見US-A-4122076和GB-A-1217133。
根據(jù)本方法的優(yōu)選實(shí)施例，將4-脫甲氧道諾紅霉素溶于干燥的二氯甲烷中，然后在分子篩存在下，于室溫與1-氯-2，3，4，6-四脫氧-4-(N-三氟乙酰胺基)-L-蘇-己吡喃糖甙(Ⅲe)和三氟甲磺酸銀反應(yīng)1小時(shí)，得到N-保護(hù)的糖甙Ⅳe(R2＝H，X＝H，Y＝NHCOCF3)，然后將Ⅳe溶于丙酮，再于0。C，用0.2N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行弱堿性水解1小時(shí)，得到呈游離堿形式的式Ⅰa化合物，式Ⅰa再用氯化氫甲醇溶液處理，分離得到式Ⅰa的鹽酸鹽。
根據(jù)需要，Ⅰa與溴在氯仿中反應(yīng)得到其14位溴代衍生物，然后在室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用甲酸鈉水溶液水解該衍生物48小時(shí)，從而得到呈游離堿形式的式Ⅰo化合物，接著式Ⅰo用氯化氫無水甲醇溶液處理，分離可得其鹽酸鹽。
化合物Ⅰe和Ⅰg可從1-氯-2，3，4，6-四脫氧-4-(N-三氟乙酰胺基)-L-赤-己吡喃糖甙(Ⅲf)起始來制備?；衔铫馼，Ⅰd，Ⅰf和Ⅰh可從道諾紅霉素起始來制備。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，它含有式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙或其適于藥用的鹽作有效成分及適于制劑的載體和稀釋劑。治療有效量的本發(fā)明化合物與惰性載體結(jié)合。可使用常規(guī)載體并按普通方法配成組合物。
本發(fā)明化合物在治療人畜疾病的方法中是有用的，具體講，通過給患者使用治療有效量的本發(fā)明化合物時(shí)，它們?yōu)橛行У目鼓[瘤藥物。
下面實(shí)施例用來說明本發(fā)明。
實(shí)施例1 甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-蘇-己吡喃糖甙(Ⅷe)和甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-赤-己吡喃糖甙(Ⅷf)的制備。
將1g甲基-2，3，6-三脫氧-α-L-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖(V)(6.94mmol)加到2.4g鹽酸羥胺的50ml甲醇和4.8ml三乙胺的溶液中。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用150ml二氯甲烷和100ml水稀釋。
蒸發(fā)有機(jī)相，然后用水洗，再真空濃縮得到漿狀的順式和反式肟Ⅶ混合物。
該漿狀混合物溶于干燥的甲醇中，然后在阮內(nèi)鎳存在下，于10個(gè)大氣壓下氫化3小時(shí)。
濾液減壓濃縮，殘余物用6ml三氟乙酸酐的50ml二氯甲烷處理，然后在硅膠柱上色譜分離，洗脫劑為二氯甲烷和5%丙酮，結(jié)果得到0.63g(產(chǎn)率42%)化合物Ⅷe和0.57g(產(chǎn)率38%)化合物Ⅷf。這些化合物結(jié)構(gòu)根據(jù)PMR研究(200MHZ，CDCL3.0)來確定的。
化合物Ⅷe的PMR譜 1.18(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5);1.7-1.9(m，4H，CH2-2，CH2-3)3.42(s，OCH3);4.05(m，1H，H-4);4.35(dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，H-5);5.08(m，1H，H-1);6.65(bd，J＝9.0Hz，1H，NH-CO) 化合物Ⅷf的PMR譜 1.20(d，J＝6.0Hz，3H，CH3-5);1.5-2.0(m，4H，CH2-2，CH2-3)3.38(s，OCH3);4.07(m，2H，H-4，H-5);4.89(m，1H，H-1);7.26(bd，J＝8.0Hz，1H，NH-CO) 實(shí)施例2 2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-蘇-己吡喃糖氯化物(Ⅲe)的制備 將按實(shí)施例1所述制備的0.46g(2mmol)化合物Ⅷe溶于40ml乙酸和160ml水的溶液在100。C加熱1小時(shí)。
減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到漿狀的2，3，4，6-四脫氧-4-三氟乙酰胺基-L-蘇-己糖(Ⅸe)，然后將其溶于二氯甲烷，再于0℃用4ml三氟乙酸酐處理。
反應(yīng)混合物放置于0℃過夜，然后減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物溶于20ml無水乙醚，然后于0℃用氯化氫飽和。
過夜靜置該反應(yīng)混合物后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到適用于偶聯(lián)反應(yīng)且不必進(jìn)一步純化的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3 2，3，4，6-四脫氧-4-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物(Ⅲf)的制備 由按實(shí)施例1所述制備的甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟乙酰胺基-α-L-赤-己吡喃糖甙(Ⅷf)做起始物，接著按實(shí)施例2所述步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4 4-脫氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基-道諾紅霉素(Ⅰa)的制備 在分子篩(4A)存在下，用三氟甲磺酸銀(0.38g，溶于10ml乙醚中)做催化劑，將溶于70ml于二氯甲烷的4-脫甲氧道諾紅霉素(0.48g，1mmol)與2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物(Ⅲe)(0.37g，1.5mmol)進(jìn)行縮合。
30分鐘后，于室溫劇烈攪拌下，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理該反應(yīng)物，分離出有機(jī)相，然后減壓濃縮，再通過層析純化，得到0.42g4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-三氟乙酰胺基-道諾紅霉素(Ⅳe，Ra＝H)，產(chǎn)率70%，溶點(diǎn)178-180℃(分解)。
PMR(200MHZ，COCl3，尤其是δ) 1.18(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′);1.7-1.9(m，4H，CH2-2′，CH2-3′);2.14(dd，J＝4.0，15.0Hz，1H，H-8ax);2.32(m，1H，H-8eq);2.42(s，3H，COCH3);2.98(d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax);3.24(dd，J＝1.0，19.0Hz，1H，H-10e);4.05(m，1H，H-4′);4.35(dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，H-5′);4.63(s，1H，OH-9);5.28(m，1H，H-7);5.44(m，1H，H-1′);6.65(bd，J＝9.0Hz，1H，NHCO);7.83(m，2H，H-1，H-4);13.28(s，1H，OH-11);13.58(s，1H，OH-6). 將0.4gN-三氟乙酰衍生物溶于70ml0.2N氫氧化鈉水溶液并于室溫下攪拌。一小時(shí)后，用鹽酸將該混合物酸化到PH3，然后用二氯甲烷萃取。將水相調(diào)到PH8.1，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮到少量體積。
往反應(yīng)混合物中加入氯化氫和乙醚，從而得到標(biāo)題化合物Ⅰa的鹽酸鹽;溶點(diǎn)155-156℃(分解)。
實(shí)施例5 3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素(Ⅰb)的制備 由道諾紅霉素酮和按實(shí)施例2所述制備的2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-蘇-己吡喃糖氯化物(Ⅲe)起始，按實(shí)施例4所述步驟制備標(biāo)題化合物，其溶點(diǎn)156-157℃(分解)。
相應(yīng)的三氟乙酰胺衍生物的PMR如下 PMR(200MHZ，CDCl2，尤其是δ) 1.16(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′);1.5-2.0(m，4H，CH2-2′，CH2-3′);2.13(dd，J＝4.0，15.0Hz，1H，H-8ax);2.20(ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，H-8e);2.41(s，3H，COCH3);2.96(d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax);3.24(dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，H-10e);4.07(m，1H，H-4′);4.08(s，3H，OCH3);4.34(dq，J＝1.0，6.5Hz，1H，h-5′);4.62(s，1H，OH-9);5.31(m，1H，H-7);5.46(m，1H，H-1′);6.63(bd，J＝9.5Hz，1H，NHCO);7.39(d，J＝8.5Hz，1H，H-3);7.78(t，J＝8.5Hz，1H，H-2);8.03(q，J＝8.5Hz，1H，H-1);13.29(s，1H，OH-11);14.01(s，1H，OH-6). 實(shí)施例6 4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基-阿霉素(Ⅰo)的制備 根據(jù)美國(guó)專利4，122，076所述步驟，將0.2g 4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素(Ⅰa)溶于無水甲醇和二噁烷的混合物中，然后加入1g溴的10ml二氯甲烷溶液，得到14-溴代衍生物，加入乙醚以沉淀出該衍生物。將粗品溶于少量丙酮中，然后用溶于1ml水的0.3g甲酸鈉處理。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物30小時(shí)，然后加入水，再用二氯甲烷萃取。往水相加入5ml 8%碳酸氫鈉水溶液，反復(fù)用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濾液至少量體積。得到的紅色溶液用氯化氫甲醇溶液調(diào)到PH3.5，然后加入過量乙醚得到0.16g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，產(chǎn)率77%。
溶點(diǎn)158-159℃(分解) TLC用Kiesel硅膠板(Merck F254)，溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇/乙醇/水(80∶20∶7∶3(體積)) Rf＝0.52 實(shí)施例7 3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素(Ⅰd)的制備 按實(shí)施例6所述將3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素(Ⅰb)通過化學(xué)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(溶點(diǎn)148-149℃，分解)。
TLC用Kiesel硅膠板(Merck F254)，溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇/乙醇/水(80∶20∶7∶3(體積)) Rf＝0.48。
實(shí)施例8 4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素(Ⅰg)的制備 4-脫甲氧道諾紅霉素酮與2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物(Ⅲr)的偶聯(lián)按實(shí)施例4所述步驟進(jìn)行。
保護(hù)的三氟乙酰胺基衍生物的PMR譜見下面 PMR 200MHZ，CDCl3，尤其δ 1.20(d，J＝6.0Hz，3H，CH3-5′);1.5-2.0(m，4H，CH2-2，CH2-3′);2.10(dd，J＝4.5，15.0Hz，1H，H-8ax);2.42(s，3H，COCH3);2.66(ddd，J＝2.0，2.0，15.0Hz，1H，H-8eq);3.0(d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax);3.25(dd，J＝2.0，19.0Hz，1H，H-10eq);4.07(m，2H，H-4′，H-5′);4.09(s，1H，OH-9); 5.20(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H，H-7);5.25(d，J＝3.5Hz，1H，H-1′);7.26(bd，J＝8.0Hz，1H，NHCO);7.85(m，2H，H-2，H-3);8.36(m，2H，H-1，H-4). 實(shí)施例9 3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基-道諾紅霉素(Ⅰr)的制備 道諾紅霉素酮與2，3，4，6-四脫氧-3-三氟乙酰胺基-L-赤-己吡喃糖氯化物(Ⅲf)的偶聯(lián)按實(shí)施例4所述步驟進(jìn)行，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽;溶點(diǎn)183-184℃(分解)。TLC用Kiesel硅膠板(Merck F254)，溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇/乙醇/水(80∶20∶7∶3(體積))Rf＝0.67。
實(shí)施例10 4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素(ⅠS)的制備 實(shí)施例8制備的化合物Ⅰc的化學(xué)轉(zhuǎn)化是按實(shí)施例6所述步驟，首先在14位溴化，接著水解來實(shí)現(xiàn)的。
TLC用Kiesel硅膠板(Merck F254)，溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇/乙醇/水(80∶20∶7∶3(體積))Rf＝0.53。
實(shí)施例11 3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基阿霉素(Ⅰh)的制備 按實(shí)施例6所述步驟由化合物Ⅱb制備標(biāo)題化合物。
TLC用Kiesel硅膠板(Merck F254)，溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇/乙醇/水(80∶20∶7∶3(體積))Rf＝050。
化合物Ⅰa，Ⅰb，Ⅰd，Ⅰe，Ⅰg的生物活性 Ⅰa和Ⅰe的抗白血病活性是通過與DXR(阿霉素)和DNR(道諾紅霉素)比較抗鼠P388和Gross白血病來檢測(cè)的。
對(duì)于P388白血病，這兩種化合物都顯示出與DXR和DNR相似的抗腫瘤活性。對(duì)Gross白血病所有試驗(yàn)化合物都顯示出活性，對(duì)DXR和DNR比較，它們延長(zhǎng)了鼠的存活時(shí)間，其中，Ⅰe和Ⅰg是最強(qiáng)的化合物。
同時(shí)也評(píng)價(jià)了化合物Ⅰa和Ⅰe抗人類及固體腫瘤的活性，結(jié)果見表4-8?；衔铫馿比Ⅰa對(duì)抗所有測(cè)試的固體腫瘤(LoVo/DXR，MTV/DXR和A549)，化合物Ⅰe顯示出與DXR相似的抗腫瘤作用。
對(duì)LoVo腫瘤，化合物Ⅰo顯示出與LoVo/DXR相同的活性，而化合物Ⅰa完全沒有活性。
對(duì)于路易斯肺癌模型，DXR對(duì)其是敏感的;化合物Ⅰe象DXR一樣，在抑制腫瘤生長(zhǎng)上是活性的，但對(duì)鼠的存活時(shí)間活性差些;化合物Ⅰa對(duì)這兩方面都沒活性。
這些化合物都是通過將它們的鹽酸鹽溶于水中來試驗(yàn)的。
這些化合物的體外細(xì)胞毒性見表1。

表2 抗P388腹水白血病的作用a
a 實(shí)驗(yàn)是在靜脈接種了106白血病細(xì)胞的CDF1鼠上進(jìn)行的。
b接種腫瘤后1天的一次靜脈給藥量。
c受試鼠的平均存活時(shí)間/對(duì)照鼠的平均存活時(shí)間×100。
d根據(jù)尸體解剖得出的。
表3 對(duì)鼠Gross白血病的作用 a 實(shí)驗(yàn)在靜脈接種了2×106個(gè)白血病細(xì)胞的C3H/He鼠上進(jìn)行。
b腫瘤接種后一天的一次靜脈給藥量。
c受式鼠的平均存活時(shí)間/對(duì)照鼠的平均存活時(shí)間×100。
d根據(jù)尸體解剖計(jì)算得出。
表4 抗人體結(jié)腸癌(LoVo/DXR)a作用
a實(shí)驗(yàn)是在皮下移植了腫瘤片段的瑞士裸鼠上進(jìn)行。
b當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到可觸知時(shí)，每星期靜脈給藥一次，連續(xù)這樣給藥三星期。
c最后給藥后一星期與對(duì)照組比較計(jì)算抑制腫瘤生長(zhǎng)百分比。
表5 抗鼠乳腺癌的作用(MTV/DXR)a
a實(shí)驗(yàn)在皮下移植了腫瘤片段的C3H/He鼠上進(jìn)行。
b當(dāng)腫瘤在鼠上可觸知時(shí)，每周靜脈給藥治療一次，連續(xù)三周。
c與對(duì)照組對(duì)照，在最后給藥治療一周后，計(jì)算抑制腫瘤生長(zhǎng)的百分比。
表6 抗人體結(jié)腸腺癌抑制(LoVo)a作用
a實(shí)驗(yàn)在皮下移植腫瘤片段的瑞士裸鼠上進(jìn)行。
b當(dāng)腫瘤在鼠上生長(zhǎng)到可觸知時(shí)，每周靜脈給藥治療一次，連續(xù)三周。
c最后給藥治療一周后，與對(duì)照鼠比較計(jì)算腫瘤抑制百分比。
表7 抗人體肺腺癌(A549)a作用
a實(shí)驗(yàn)在皮下移植了腫瘤片段的瑞士裸鼠上進(jìn)行。
b當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到可觸知時(shí)，每周靜脈給藥一次，連續(xù)給藥三周。
c最后一次給藥一周后通過與對(duì)照組比較，計(jì)算抑制腫瘤生長(zhǎng)的百分比。
表8 抗路易斯肺癌a作用
a 實(shí)驗(yàn)在靜脈接種105個(gè)腫瘤細(xì)胞的C57 B1/6鼠上進(jìn)行。
b從腫瘤移植后1天開始，每星期靜脈給藥治療，連續(xù)給藥三星期。
c最后給藥治療后1星期，與對(duì)照組比較計(jì)算抑制腫瘤生長(zhǎng)百分比 d受試鼠的平均存活時(shí)間/對(duì)照鼠的平均存活時(shí)間×100。
權(quán)利要求
1、一個(gè)通式為Ⅰ
的蒽環(huán)糖甙和它們的藥用酸加成鹽，
其中R1是氫或羥基，R2是氫或甲氧基，NH2-指NH2取代基位于平面或軸向。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是4-脫甲氧-3-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素或鹽酸鹽。
3、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基道諾紅霉素或它的鹽酸鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素或它的鹽酸鹽。
5、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素或其鹽酸鹽。
6、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素或其鹽酸鹽。
7、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基道諾紅霉素或其鹽酸鹽。
8、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是4-脫甲氧-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基阿霉素或其鹽酸鹽。
9、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-表-氨基阿霉素或其鹽酸鹽。
10、一個(gè)權(quán)利要求1定義的通式Ⅰ蒽環(huán)糖甙或其適于藥用的酸加成鹽的制備方法，其特征在于
(ⅰ)將R2是氫(4-脫甲氧道諾紅霉素酮)或甲氧基(道諾紅霉素酮)的下式
道諾紅霉素酮或4-脫甲氧道諾紅霉素酮與X和Y中之一代表氫，另一代表三氟乙酰胺基的通式Ⅲ
的化合物縮合，得到R2X和Y如上定義的且N-三氟乙?；Ｗo(hù)的通式Ⅳ
的糖甙，然后脫去N-三氟乙酰基，得到R1是氫，R2如上定義的通式Ⅰ的蒽環(huán)糖甙;
(ⅱ)根據(jù)需要，可將所述的通式Ⅰ糖甙轉(zhuǎn)變成其適于藥用的鹽;
(ⅲ)根據(jù)需要，可溴化所述的通式Ⅰ的糖甙或其適于藥用的鹽，然后水解其14位溴代衍生物，從而得到R1是羥基的通式Ⅰ的糖甙;和
(ⅳ)根據(jù)需要，可將R1是羥基的通式Ⅰ的糖甙轉(zhuǎn)變成其適于藥用的鹽。
11、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中步驟(ⅰ)是在三氟甲磺酸銀存在下進(jìn)行的。
12、根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中道諾紅霉素酮或4-脫甲氧道諾紅霉素酮溶于干燥的二氯甲烷中，縮合是在分子篩作脫水劑存在下進(jìn)行的。
13、根據(jù)權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)的方法，其中N-三氟乙?；ㄟ^弱堿性水解脫去。
14、根據(jù)權(quán)利要求10至13任一項(xiàng)的方法，其中R1是氫的通式Ⅰ糖甙在步驟(ⅱ)中以其鹽酸鹽形式分離出來。
15、根據(jù)權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ⅲ)中水解是用甲酸鈉進(jìn)行的。
16、根據(jù)權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)的方法，其中R1是羥基的通式Ⅰ糖甙是在步驟(ⅳ)中以其鹽酸鹽形式分離出來的。
17、藥用組合物包括權(quán)利要求1定義的通式Ⅰ蒽環(huán)糖甙或其適于藥用的鹽和稀釋劑和載體。
18、權(quán)利要求1定義的通式Ⅰ蒽環(huán)甙或其適于藥用的鹽用于治療人畜機(jī)體所患疾病。
19、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其用作抗腫瘤藥物。
20、制備權(quán)利要求1定義的通式Ⅰ蒽環(huán)糖甙或其適于藥用的鹽的方法，該方法具體見前述的實(shí)施例4至11任一項(xiàng)中。
21、權(quán)利要求10定義的通式Ⅲ化合物。
22、制備權(quán)利要求10定義的通式Ⅲ化合物的方法，該方法特征在于
(a)將通式Ⅴ
的甲基-2，3，6-三脫氧-α-甘油基-己吡喃糖甙-4-酮糖與羥胺或其酸加成鹽反應(yīng)得到通式Ⅶ
的順式，反式肟混合物。
(b)氫化肟混合物，然后氨基用三氟乙酰基保護(hù)，分離得到制得的單個(gè)通式Ⅷe和Ⅷf4-N-三氟乙?；牟钕虍悩?gòu)體
(c)將每個(gè)差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的通式Ⅸe和Ⅸf的1-羥基衍生物
(d)將每個(gè)1-羥基衍生物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1-氯代衍生物Ⅲe和Ⅲf
全文摘要
通式I的蒽環(huán)糖甙化合物和其適于藥用的鹽為抗腫瘤藥物。通式結(jié)構(gòu)及其基團(tuán)定義詳見說明書。
文檔編號(hào)C07C327/46GK1038094SQ8910373
公開日1989年12月20日 申請(qǐng)日期1989年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月2日
發(fā)明者巴吉奧迪·埃爾伯托, 索拉托·安托尼諾, 茨尼·皮爾·安格洛, 格蘭迪·馬利亞, 皮佐尼·加伯里拉 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司