專(zhuān)利名稱(chēng)：丙胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有抗真菌活性、抗凝血活性或兩種活性都具有的取代的丙胺衍生物。
需要有殺滅病原體適用的抗真菌的治療劑已經(jīng)進(jìn)行，并且還在繼續(xù)進(jìn)行大量的研究。同樣，在人體上具有抗凝血活性的化合物在臨床上可用于許多方面，這包括治療心肌梗塞、肺栓塞、腦血管疾病等等。已有報(bào)導(dǎo)某些抗凝血?jiǎng)┚哂锌拱┗钚浴?br> 在保加利亞參考資料Dokl.Bolg.Akad.Nauk.20(10)1092-32(1967)中公開(kāi)了一系列3-羥基-2-苯基-3-芳基丙酸二烷基酰胺。沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于該類(lèi)化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了一類(lèi)新型的化合物，它們可用作為抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)┗蚣纯捎米骺拐婢鷦┯挚捎米骺鼓獎(jiǎng)?br> 本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用的鹽
其中R1是萘基、C1-C4烷氧基取代的萘基，
或
R6是氫、C1-C4烷基、三鹵代甲基。苯基或-NR10R11，其中R10和R11分別是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C1-C14烷基、C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-、R13-X-R12、-(C1-C4烷基)C≡N、
、或-(CH2)n-Z、其中m是0至3的整數(shù)，包括0和3；n是1至4的整數(shù)，包括1和4；X是-O-或-S-；R12和R13各是C1-C4烷基；Q是苯基或C1-C4烷基；Z是NR10R11，R10和R11定義如上述，或Z是C3-C6環(huán)烷基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、苯基或可被選自鹵素、三鹵代甲基或C1-C4烷氧基中的一個(gè)或二個(gè)基團(tuán)取代的苯基；R8是C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-；R9是C1-C4烷基；R2是氫、C1-C4烷基、苯基、鹵素取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基，
或
其中R14，R15和R16各為氫或C1-C4烷氧基、R17是C5-C8烷氧基；R3是氫、C1-C8烷基、或C3-C6環(huán)烷基；以及R4和R5分別為氫，C1-C6烷基，三鹵代甲基取代的環(huán)己基或-(CH2)nR10R11，其中n，R10和R11的定義同上，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑基或嗎啉基，該嗎啉基可以有選擇地被一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代。
本發(fā)明還提供了在需要時(shí)抑制病人血液凝固的方法，此方法是給此病人使用抗凝血?jiǎng)┝康纳鲜龆x的通式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
同樣，本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包括上述定義的通式I化合物或其與一種或多種藥用載體一起形成的藥學(xué)上適用的鹽。
如上所述，術(shù)語(yǔ)″C1-C4烷氧基″和″C5-C8烷氧基″分別代表具有1-4個(gè)碳原子(包括1和4)和5-8個(gè)碳原子(包括5和8)的直鏈或支鏈烷氧基。這種基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、異庚氧基、仲庚氧基等等。因而，在此所用的術(shù)語(yǔ)″C1-C4烷氧基取代的萘基″是指用上述術(shù)語(yǔ)所定義的C1-C4烷氧基取代的萘基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)″C1-C14烷基″代表具有1-14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、仲己基、庚基、2，2-二甲基戊基、辛基、異辛基、仲辛基、壬基、1、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、十一基、十二基、十三基、十四基等類(lèi)似基團(tuán)。在術(shù)語(yǔ)″C1-C14烷基″的定義內(nèi)包括術(shù)語(yǔ)″C1-C4烷基″和術(shù)語(yǔ)″C1-C8烷基″。
在此所用的術(shù)語(yǔ)″C3-C6環(huán)烷基″代表3-6個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。
在此所用術(shù)語(yǔ)″鹵素″代表氟、氯、溴和碘。據(jù)此，術(shù)語(yǔ)″鹵素取代的苯基″代表用一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴或碘原子取代的苯基。同樣，術(shù)語(yǔ)″三鹵代甲基″代表的基團(tuán)例如三氟代甲基、三氯代甲基、三溴代甲基和三碘代甲基。
本發(fā)明藥學(xué)上適用的鹽是由無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、磷酸、亞磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸等得到的酸加成鹽。此外，這種鹽也可由有機(jī)酸例如脂族一和二羧酸、苯基取代的烷基酸、羥基烷基酸和烷基二酸得到。因此，這些藥學(xué)上適用的鹽包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、灑石酸鹽等等。由無(wú)機(jī)酸得到的鹽較好，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明較好的化合物是通式I的如下這些化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，其中R1是
R7是C1-C14烷基或-(CH2)nZ，此n和Z定義如上；R2是氫、苯基或萘基；以及R3，R4和R5是氫或C1-C4烷基。在上述這些較好化合物的基團(tuán)中，最好的化合物是其中R7是C3-C10烷基或當(dāng)R7是-(CH2)nZ，n是1或2和Z是苯基，以及R2是氫或苯基，及其藥學(xué)上適用的鹽。在上述最好的化合物中，特別好的化合物是R7是C4-C7烷基的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽。
本發(fā)明的化合物可用已知的方法很容易地制備，起始物可從市場(chǎng)購(gòu)得，或用常用技術(shù)制備。例如，其中R3是氫的通式I化合物(即β-取代的丙胺)可通過(guò)將R1取代的醛(通式II)與適合的R2取代的腈(通式III)縮合，以形成的中間體腈(通式IV)；R1-CHO (II)
R2-CH2-CN (III)
其中R1和R2的定義如上述通式(I)的定義。上述醛與腈進(jìn)行的反應(yīng)通常是以等摩爾量進(jìn)行的，雖然它不是完全以等摩爾比完成的。上述反應(yīng)在堿存在下于惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，較好的是醇溶劑如甲醇。所用堿事實(shí)上是有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，較好的是堿金屬氫氧化物。通常將反應(yīng)混合物攪拌并保持溫度在約20-40℃約4-18小時(shí)，以形成所述的中間體腈(IV)。熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員懂得，在高于室溫下容易進(jìn)行此反應(yīng)，雖然在室溫下攪拌全部需要約8-12小時(shí)，但是形成所述中間體所需時(shí)間可以減少。反應(yīng)完成后加入水，收集所得固體中間體腈IV，洗滌并還原為伯胺(即R4和R5是氫的通式(I)化合物)。還原反應(yīng)是在氫氣中于無(wú)水氨存在下用鉑，鈀或最好用阮內(nèi)鎳的催化作用來(lái)進(jìn)行。所用的溶劑為惰性溶劑，例如四氫呋喃或醇溶劑(如甲醇或乙醇)。此反應(yīng)是在提高的溫度(約50-200℃)和約50-2000磅/平方英時(shí)(psi)壓力下進(jìn)行。此反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以使反應(yīng)完全完成，一般約為5-15小時(shí)。這樣的反應(yīng)條件可使反應(yīng)完成，但不應(yīng)將其看作是還原中間體腈IV的唯一方法，在本技術(shù)領(lǐng)域還原反應(yīng)本身是常用的方法。按常規(guī)的類(lèi)似方法分離和處理所得產(chǎn)物，例如除去催化劑和溶劑，通過(guò)氧化鎂一硅膠再懸浮和過(guò)濾，然后根據(jù)需要用合適的有機(jī)溶劑重結(jié)晶。
其中R4和R5不是氫(R3是氫)的通式I化合物可在通式(V)的胺(而不是上述的無(wú)水氨)存在下，將上述中間體腈(IV)催化還原而方便地制備，NHR4R5(V)其中R4和R5如上所述定義。以后的反應(yīng)條件和處理方法與上述基本相同，即可得到所需的胺。
其中R2是氫的通式I化合物(即α-取代的丙胺)可將通式(VI)的酮還原胺化方便地制得，
其中R1和R3如上所述定義。所述的酮可由市場(chǎng)購(gòu)得或按照后面所述的方法制備。此還原胺化反應(yīng)可以在惰性溶劑，例如四氫呋喃或最好為醇溶劑(如甲醇或乙醇)中，用合適的取代胺NHR4R5(通式VII，其中R4和R5的定義同上述通式I)按照類(lèi)似常規(guī)的進(jìn)行。此還原反應(yīng)在氫氣流下和胺(VII)存在下用鉑或鈀催化劑的催化作用而進(jìn)行。此還原反應(yīng)是在提高的溫度(約50-200℃)和約50-2000磅/平方英時(shí)壓力下進(jìn)行。所需產(chǎn)物的處理與后述方法相似。本技術(shù)領(lǐng)域人員將了解當(dāng)酮VI中R1為下式，R7是C1-C14烷基或C3-C6環(huán)烷基時(shí)，苯氧基酮的烷基化反應(yīng)可以在還原胺化反應(yīng)之前或之后進(jìn)行，烷基化反應(yīng)可以用叔丁氧基鉀和適用的烷基鹵或甲苯磺酸鹽按照后面將敘述的一般烷基化條件進(jìn)行。
α，β-取代的通式I化合物是由通式II所定義的含R1的醛與R2，R3-取代酮按照下列反應(yīng)過(guò)程經(jīng)縮合而制得，
其中R1，R2、R3、R4和R5各如上述通式I所定義。在少量催化劑如哌啶存在下將大約等摩爾量的醛和酮加入惰性有機(jī)溶劑(最好是甲苯)中。此反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱足夠長(zhǎng)的時(shí)間以進(jìn)行縮合反應(yīng)，一般約為4-12小時(shí)。所得酮的還原胺化反應(yīng)可以按照上述方法用合適的取代酮(通式VII)進(jìn)行，從而得到所需通式I的α，β-取代化合物。
據(jù)此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供制備通式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽的方法，
其中R1是萘基、C1-C4烷氧基取代的萘基，
或
R6是氫、C1-C4烷基、三鹵代甲基、苯基或-NR10R11，其中R10和R11分別是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C1-C14烷基、C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-、R13-X-R12、-(C1-C4烷基)C≡N、
、或-(CH2)n-Z、其中m是0至3的整數(shù)，包括0和3；n是1至4的整數(shù)，包括1和4；X是-O-或-S-；R12和R13各是C1-C4烷基；Q是苯基或C1-C4烷基；Z是NR10R11，R10和R11定義如上述，或Z是C3-C6環(huán)烷基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、苯基或可被選自鹵素、三鹵代甲基或C1-C4烷氧基中的一個(gè)或二個(gè)基團(tuán)取代的苯基；R8是C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-；R9是C1-C4烷基；R2是氫、C1-C4烷基、苯基、鹵素取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基，
或
其中R14，R15和R16各為氫或C1-C4烷氧基、R17是C5-C8烷氧基；R3是氫、C1-C8烷基、或C3-C6環(huán)烷基；以及R4和R5分別為氫，C1-C6烷基，三鹵代甲基取代的環(huán)己基或-(CH2)nR10R11，其中n，R10和R11的定義同上，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑基或嗎啉基，任意被一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代，此方法包括A) 在通式(V)的R4，R5-取代胺存在下將通式(IV)的腈還原，以得到其中R1，R2，R4和R5如通式(I)所定義，R3為氫的通式(I)化合物，
NHR4R5(V)其中R4和R5如通式(I)所定義；或B)使R1、R3-取代的酮(通式VI)與R4，R5-取代的(通式V)胺反應(yīng)，以得到其中R1，R2，R3和R4如通式(I)所定義，R2是氫的通式(I)化合物，
NHR4R5(V)其中R1，R3，R4和R5如通式(I)所定義；或C)在R4，R5-取代胺(通式V)存在下將通式(VIII)的酮還原胺化，得到其中R1，R2，R3和R4如通式(I)所定義的通式(I)化合物，
NHR4R5(V)其中R4和R5如通式(I)所定義；以及D)可選擇地使所得通式(I)的化合物成鹽。
通過(guò)參考下列實(shí)例可更充分地說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面，但它們對(duì)本發(fā)明無(wú)任何限制。實(shí)例14-(己氧基)-β-苯基苯丙胺103克4-己氧基-苯甲醛和58.5克苯乙腈在乙醇中的溶液在室溫下攪拌，滴加氫氧化鈉水溶液(50％)。在形成沉淀時(shí)，停止加入堿，此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后沉淀物用過(guò)濾法收集，用水洗滌，得到135克(產(chǎn)率為88％)的中間體α-[[4-(己氧基)苯基]亞甲基]苯乙腈，并將其按如下方法進(jìn)行還原43克上述中間體腈，10克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和300毫升四氫呋喃的混合物在140℃和1000psi壓力下攪拌10小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫而制得鹽酸鹽。此鹽酸鹽靡掖賈亟峋?，得?-(己氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽(產(chǎn)率35％)，熔點(diǎn)144-145℃元素分析 C21H29NO·HCl計(jì)算值 C，72.49；H，8.69；N，4.03；Cl，10.19實(shí)測(cè)值 C，72.61；H，8.54；N，4.23；Cl，10.38實(shí)例24-(辛氧基)-β-苯基丙胺117克4-辛氧基苯甲醛和58.5克苯乙腈在甲醇中的溶液在室溫下攪拌，滴加氫氧化鈉水溶液(50％)。在形成沉淀時(shí)，停止加入堿。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將混合物倒入大量的水中并過(guò)濾收集固體物，用水洗滌，得到中間體α-[[4-(辛氧基)苯基]亞甲基]苯乙腈。101，5克上述中間體腈、25克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和200毫升四氫呋喃在140℃和2000psi壓力下攪拌10小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫而制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。鹽酸鹽用乙醇重結(jié)晶，得到4-(辛氧基)-β-苯基丙胺鹽酸鹽(產(chǎn)率18％)，熔點(diǎn)127℃。(分解)。元素分析 C23H33NO·HCl計(jì)算值 C，73.47；H，9.12；N，3.73；O，4.26；Cl，9.43實(shí)測(cè)值 C，73.38；H，8.76；N，4.09；O，4.53；Cl，9.49實(shí)例34-[(2-乙基己基)氧]-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽61克4-羥基苯甲醛和106克2-乙基己基溴加入到含有138克碳酸鉀的150毫升二甲基甲酰胺中。此混合液回流過(guò)夜，然后注入冷水中，用乙酸乙酯提取。此提取液經(jīng)干燥，蒸發(fā)和蒸餾(0.1毫米真空)，得到4-[(2-乙基己基)氧]苯甲醛，沸點(diǎn)118-121℃。
將70.2克4-[(2-乙基己基)氧]苯甲醛(上述制備)和38.6克苯乙腈加到800毫升甲醇中，攪拌冷卻(10-15℃)。在10-15℃下邊攪拌邊向其中滴入125毫升氫氧化鈉溶液(50％)，滴加時(shí)間為2小時(shí)。然后此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，倒入冷水中，用乙酸乙酯提取。此提取液經(jīng)干燥和蒸餾，得到α-[[4--(2-乙基己基氧基)苯基]亞甲基]苯乙腈，按下述方法將其催化還原。
95.6克上述乙腈、25克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和225毫升四氫呋喃在140℃和1500psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，真空下蒸餾，得到4-[(2-乙基己基)氧]-β-苯基-苯丙胺(產(chǎn)率60％)，沸點(diǎn)180-185℃。元素分析 C23H33NO計(jì)算值 C，81.37；H，9.80；N，4.13實(shí)測(cè)值 C，81.18；H，9.61；N，4.00標(biāo)題化合物的鹽酸鹽是由無(wú)水氯化氫制備的，得到的白色沉淀物接著用乙醇重結(jié)晶，得到4-[(2-乙基己基)氧]-β-苯基-苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)112-113℃。元素分析 C23H33NO.HCl計(jì)算值 C，73.47；H，9.12；N，3.73實(shí)測(cè)值 C，73.72；H，9.40；N，3.95利用實(shí)例1-3所述方法制備下列其它化合物。實(shí)例44-(戊氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C20H27NO·HCl計(jì)算值 C，71.94；H，8.45；N，4.19實(shí)測(cè)值 C，71.86；H，8.21；N，4.09熔點(diǎn) 153-154℃。實(shí)例54-(庚氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C22H31NO·HCl計(jì)算值 C，73.00；H，8.91；N，3.87實(shí)測(cè)值 C，73.18；H，9.08；N，3.99熔點(diǎn) 130-132℃實(shí)例64-(丁氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C19H2 5NO·HCl計(jì)算值 C，71.34；H，8.19；N，4.38；O，5.00；Cl，11.08實(shí)測(cè)值； C，71.11；H，7.99；N，4.52；O，5.22；Cl，11.38熔點(diǎn)169℃(分解)實(shí)例7β-苯基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-丙胺鹽酸鹽元素分析 C21H21N·HCl計(jì)算值 C，77.88；H，6.85；N，4.32；Cl，10.95實(shí)測(cè)值 C，77.71；H，6.82；N，4.01；Cl，10.93熔點(diǎn)219-221℃實(shí)例8β-(3，4-二甲氧基)苯基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-丙胺鹽酸鹽元素分析 C23H25NO2·HCl計(jì)算值 C，71.96；H，6.83；N，3.65實(shí)測(cè)值 C，71.77；H，6.92；N，3.64熔點(diǎn)265-267℃實(shí)例9β-(4-甲氧基)苯基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-丙胺元素分析 C22H23NO計(jì)算值 C，83.24；H，7.30；N，4.41實(shí)測(cè)值 C，83.08；H，7.24；N，4.20熔點(diǎn)108-109℃實(shí)例10β-[[4-(己氧基)苯基]甲基]-2-萘乙胺鹽酸鹽元素分析 C25H31NO·HCl計(jì)算值 C，75.45；H，8.10；N，3.52；Cl，8.91實(shí)測(cè)值 C，75.30；H，8.29；N，3.48；Cl，8.94熔點(diǎn) 123℃(分解)實(shí)例11(土)-β-[[4-(辛氧基)苯基]甲基][1，1′聯(lián)苯基]-4-乙胺鹽酸鹽元素分析 C29H37NO·HCl計(jì)算值 C，77.05；H，8.47；N，3.10；O，3.54；Cl，7.84實(shí)測(cè)值 C，76.84；H，8.21；N，3.07；O，3.69；Cl，7.68熔點(diǎn) 151-153℃實(shí)例12β-[[4-(戊氧基)苯基]甲基][1，1′聯(lián)苯基]-4-乙胺鹽酸鹽元素分析 C26H31NO·HCl計(jì)算值 C，76.17；H，7.84；N，3.42；O，3.90；Cl，8.65實(shí)測(cè)值 C，76.10；H，8.09；N，3.42；O，4.84；Cl，8.91熔點(diǎn) 189-191℃實(shí)例13β，β′-雙[[4-(庚氧基)苯基]甲基]-1，4-苯二乙胺二鹽酸鹽元素分析 C38H56N2O2·HCl計(jì)算值 C，70.67；H，9.05；N，4.34；Cl，10.98實(shí)測(cè)值 C，70.46；H，8.79；N，4.59；Cl，11.00熔點(diǎn) ＞260℃實(shí)例144-(1-甲基乙基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C18H23N·HCl計(jì)算值 C，74.59；H，8.35；N，4.83；Cl，12.23實(shí)測(cè)值 C，74.83；H，8.63；N，5.16；Cl，12.43熔點(diǎn) 185-187℃實(shí)例154-(戊氧基)-β-3，4-(二甲氧基)苯基苯丙胺19.2克4-戊氧基苯甲醛和17.7克3，4-二甲氧基芐腈在甲醇中的溶液在室溫下攪拌，同時(shí)加入50毫升氫氧化鈉水溶液(50％)。此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入水，所得固體物過(guò)濾收集，用水洗滌，干燥，得到中間體α-[[4-(戊氧基)苯基]亞甲基]-3，4-乙腈。33.6克上述中間體腈，8克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和300毫升那膺 喃在150℃和1000psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。除去乙醚，殘余物放入丙酮中(PH值調(diào)為12.0)。用濃鹽酸將PH值調(diào)為6.9，將析出的沉淀物冷凍約1小時(shí)。固體物過(guò)濾收集，標(biāo)題化合物用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)227-228℃。元素分析 C22H31NO3計(jì)算值 C，67.07；H，8.19；N，3.56實(shí)測(cè)值 C，66.88；H，8.15；N，3.33利用上述實(shí)例所述方法制備下列其它化合物。實(shí)例164-(己氧基)-β-(3，4-二甲氧基)苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C23H33NO3·HCl計(jì)算值 C，67.71；H，8.40；N，3.46；Cl，8.69實(shí)測(cè)值 C，67.79；H，8.12；N，3.61；Cl，8.48熔點(diǎn) 219-221℃實(shí)例174-(辛氧基)-β-(3，4-二甲氧基)苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C25H37NO3·HCl計(jì)算值 C，68.86；H，8.78；N，3.21；Cl，8.13實(shí)測(cè)值 C，68.66；H，9.02；N，3.43；Cl，8.15熔點(diǎn) 209-211℃實(shí)例184-(辛氧基)-β-(3，4，5-三甲氧基)苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C26H39NO4·HCl計(jì)算值 C，67.01；H，8.65；N，3.01；O，13.73；Cl，7.61實(shí)測(cè)值 C，66.90；H，8.40；N，2.96；O，13.63；Cl，7.65熔點(diǎn) 173-174℃實(shí)例194-(戊氧基)-β-(3，4，5-三甲氧基)苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C23H33NO4·HCl計(jì)算值 C，65.16；H，8.08；N，3.30；Cl，8.36實(shí)測(cè)值 C，65.39；H，7.82；N，3.09；Cl，8.57熔點(diǎn) 182-184℃實(shí)例204-(庚氧基)-β-(3，4-二甲氧基)苯基苯丙胺元素分析 C24H35NO3計(jì)算值 C，68.31；H，8.60；N，3.32實(shí)測(cè)值 C，68.36；H，8.54；N，3.06熔點(diǎn) 215-217℃實(shí)例214-(庚氧基)-β-(4-甲氧基)苯基苯丙胺元素分析 C23H33NO2計(jì)算值 C，77.70；H，9.36；N，3.94實(shí)測(cè)值 C，77.63；H，9.10；N，3.72熔點(diǎn) 144℃(分解)實(shí)例22β-苯基-1-萘丙胺鹽酸鹽將46.8克1-萘甲醛和35，1克苯乙腈在500毫升甲醇中的溶液在室溫下攪拌，加入75毫升氫氧化鉀水溶液(25％)。形成沉淀物，所得混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾收集此沉淀物，用水洗滌，得到中間體α-[1-(萘基)-亞甲基]苯乙腈，然后用乙醇重結(jié)晶，得到長(zhǎng)條狀黃色晶體(熔點(diǎn)110-111℃)。
68克上述中間體腈、10克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和270毫升四氫呋喃在140℃和1500psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫而制成鹽酸鹽。此鹽酸鹽用乙醇重結(jié)晶，得到β-苯基-1-萘丙胺鹽酸鹽(產(chǎn)率71％)，熔點(diǎn)201-203℃。元素分析 C19H19N·HCl計(jì)算值 C，76.62；H，6.77；N，4.70；Cl，11.90實(shí)測(cè)值 C，76.43；H，6.90；N，4.98；Cl，11.60利用上述方法，制備下列其它化合物。實(shí)例23β-(3，4-二甲氧基)苯基-1-(4-甲氧基)萘丙胺鹽酸鹽元素分析 C22H25NO3·HCl計(jì)算值 C，68.12；H，6.76；N，3.61；Cl，9.14實(shí)測(cè)值 C，68.38；H，6.67；N，3.84；Cl，9.10熔點(diǎn) 256℃ (分解)實(shí)例24β-(4-甲氧基)苯基-1-萘丙胺元素分析 C20H21NO計(jì)算值 C，73.27；H，6.76；N，4.27實(shí)測(cè)值 C，73.01；H，6.91；N，4.44熔點(diǎn) 206-208℃實(shí)例25β-(2，3-二甲氧基苯基)-2-萘丙胺元素分析 C21H23NO2計(jì)算值 C，70.48；H，6.76；N，3.91實(shí)測(cè)值 C，70.60；H，6.73；N，3.93熔點(diǎn) 233-234℃實(shí)例264-(己氧基)-β-(4-氟苯基)苯丙胺51.5克4-己氧基苯甲醛和33.8克4-氟苯乙腈在甲醇中的溶液在室溫下攪拌，滴加氫氧化鈉水溶液(50％)直到出現(xiàn)沉淀物。然后加入水，用過(guò)濾法收集固體物，得到α-[[4-(己氧基)苯基]亞甲基]-4-氟苯乙腈，可用下述方法將其還原40.2克上述腈、10克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和300毫升四氫呋喃在110℃和2000psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫制成鹽酸鹽。用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20％)。元素分析 C21H28FNO計(jì)算值 C，68.93；H，7.99；N，3.83；F，5.19實(shí)測(cè)值 C，68.80；H，8.19；N，3.83；F，5.38熔點(diǎn) 138-139℃實(shí)例27β-[[(4-己氧基)苯基]甲基]-3-吡啶乙胺二鹽酸鹽將20.6克4-己氧基苯甲醛和11.8克3-吡啶基乙腈在甲醇中的溶液攪拌，加入25毫升無(wú)水氫氧化鉀水溶液(25％)。形成沉淀物，所得混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)。然后過(guò)濾收集此沉淀物，用水洗滌，用乙醇重結(jié)晶得到中間體α-[[4-(己氧基)苯基]亞甲基]-3-吡啶基乙腈，(熔點(diǎn)67-68℃)。46克上述腈、10克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨和300毫升四氫呋喃在100℃和1500psi壓力下攪拌10小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中加入無(wú)水氯化氫而制成鹽酸鹽。用乙醇重結(jié)晶，得到β-[[4-(己氧基)苯基]甲基]-3-吡啶基乙胺二鹽酸鹽。元素分析 C20H28N2O·2HCl計(jì)算值 C，62.33；H，7.85；N，7.27；Cl，18.40實(shí)測(cè)值 C，62.06；H，7.58；N，7.25；Cl，18.40實(shí)例28N-乙基-4-(己氧基)-β-苯基苯丙胺103克4-己氧基苯甲醛和58.5克苯乙腈在乙醇中的溶液在室溫下攪拌，并同時(shí)滴入氫氧化鈉水溶液(50％)。產(chǎn)生沉淀物后，停止加入堿，所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后收集固體物，用水洗滌，得到135克(88％)所需中間體α-[[4-(己氧基)-苯基]亞甲基]苯乙腈。43克此腈、10克鈀催化劑(5％)、150毫升無(wú)水乙胺置于300毫升四氫呋喃和乙醇(1∶1)的混合液中，在120℃和1500psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中，通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫而制成鹽酸鹽。用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)153-154℃)。元素分析 C23H33NO計(jì)算值 C，73.47；H，9.12；N，3.73實(shí)測(cè)值 C，73.24；H，8.87；N，3.84利用上述方法制備下列其它化合物。實(shí)例29N-甲基-4-(己氧基)-β-苯基苯丙胺元素分析 C22H31NO計(jì)算值 C，73.00；H，8.91；N，3.87實(shí)測(cè)值 C，72.82；H，9.12；N，3.89熔點(diǎn) 143-145℃實(shí)例30N-異丙基-4-(己氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽元素分析 C24H35NO·HCl計(jì)算值 C，73.91；H，9.30；N，3.59；Cl，9.09實(shí)測(cè)值 C，73.62；H，9.10；N，3.86；Cl，9.09實(shí)例31N′-[3-[4-(己氧基)苯基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺二鹽酸鹽元素分析 C28H44N2O4·2HCl計(jì)算值 C，61.64；H，8.50；N，5.13；Cl，13.00實(shí)測(cè)值 C，61.40；H，8.22；N，5.12；Cl，13.99熔點(diǎn) 179-181℃實(shí)例32β-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-丙胺鹽酸鹽向45克1，3-苯并間二氧雜戊烯-5-醛和58克4-聯(lián)苯乙腈在2升甲醇中的溫?zé)崛芤褐羞厰嚢柽吋尤?00毫升氫氧化鉀水溶液(25％)。在幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)沉淀，在攪拌下再向沉淀物中加入一些甲醇以便容易進(jìn)行攪拌。邊溫?zé)徇吚^續(xù)攪拌，接著冷卻此混合物，過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，得到中間體α-[1，3-(苯并間二氧雜環(huán)戊烯)亞甲基]-4-二苯基乙腈。此腈還原如下將32.5克此腈、10克阮內(nèi)鎳、150毫升無(wú)水氨在300毫升乙醇中混合，在150℃和1000psi壓力下攪拌過(guò)夜。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中。通入無(wú)水氯化氫而制成鹽酸鹽。用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)192-195℃分解)。元素分析 C22H21NO2·HCl計(jì)算值 C，71.83；H，6.03；N，3.81；Cl，8.70實(shí)測(cè)值 C，71.63；H，5.93；N，3.79；Cl，9.01實(shí)例33N-甲基-β-苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-丙胺鹽酸鹽150克1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-醛和117克苯乙腈在1升甲醇中攪拌，同時(shí)加入150毫升氫氧化鈉水溶液(50％)。形成沉淀物，所得混合物在室溫下再攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾。收集固體物，用丙酮重結(jié)晶，得到α-[1，3-(苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-)亞甲基]苯乙腈(熔點(diǎn)122-123℃)。然后，50克此腈與10克鈀催化劑(5％)和150毫升無(wú)水甲胺在300毫升乙醇中混合。此混合物在120℃和1500Psi壓力下攪拌12小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，殘余物溶于乙醚中。通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。在過(guò)濾液中通入無(wú)水氯化氫而制成鹽酸鹽。用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)223-224℃)。元素分析 C17H19NO2·HCl計(jì)算值 C，66.77；H，6.59；N，4.58；Cl，11.59實(shí)測(cè)值 C，66.90；H，6.73；N，4.81；Cl，11.78利用上述方法制備下列其它一些化合物。實(shí)例34β-苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-丙胺鹽酸鹽元素分析 C16H17NO2·HCl計(jì)算值 C，65.86；H，6.22；N，4.80；Cl，12.15實(shí)測(cè)值 C，65.67；H，6.15；N，4.72；Cl，11.90熔點(diǎn) 196-197℃實(shí)例35β-苯基-4-(三氟甲基)苯丙胺元素分析 C16H16F3N計(jì)算值 C，60.86；H，5.43；N，4.44；F，18.05實(shí)測(cè)值 C，61.08；H，5.34；N，4.33；F，18.32熔點(diǎn) 196-198℃實(shí)例36α-甲基-4-(戊氧基)苯丙胺鹽酸鹽將49克4-(4-羥基苯基)-2-丁酮邊加熱邊分批加到0.33摩爾氫氧化鉀在15毫升水的攪拌溶液中。向其中滴加49.8克1-溴戊烷，所得混合物在回流溫度下攪拌過(guò)夜。此混合物放置冷卻。然后加入500毫升20％氫氧化鈉溶液，所得混合物再攪拌30分鐘，用乙酸乙酯提取。干燥此有機(jī)提取液并蒸發(fā)，得到大約63克所需4-(4-戊氧基苯基)-2-丁酮，此酮可用于制備標(biāo)題化合物，方法如下將23.4克4-(4-戊氧基苯基)-2-丁酮(制備如上)和10.7克芐胺加入到110毫升含有6克鈀催化劑(5％)的乙醇中。所得混合物在50℃和60psi壓力下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下再攪拌8小時(shí)。除去催化劑和溶劑，殘余物溶于大量的乙醚中。通過(guò)氧化鎂--硅膠過(guò)濾。除去乙醚，將所得殘余物加入丙酮中，混合物用濃鹽酸鹽調(diào)節(jié)PH值為2.2。冷卻此混合物，然后用5N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為6.8，再冷卻，得到沉淀物，然后收集，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51％)，熔點(diǎn)130-131℃。元素分析 C15H25N計(jì)算值 C，66.28；H，9.64；N，5.15；實(shí)測(cè)值 C，66.31；H，9.67；N，4.94.實(shí)例374-(環(huán)己基甲氧基)-α-環(huán)丙基苯丙胺鹽酸鹽A.4-環(huán)己基甲氧基-苯甲醛的制備244克4-羥基苯甲醛和354克環(huán)己基甲基溴加到含有414克無(wú)水碳酸鉀(3.0m)的1升甲醇中。此混合物在回流溫度下加熱過(guò)夜，此后將其倒入冷水中，用乙酸乙酯提取。干燥此提取液，并在真空下蒸發(fā)，得到所需付標(biāo)題中間體。B.3-[4-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮的制備104.6克實(shí)例37A制備的化合物和42克環(huán)丙基甲基酮加到1升甲醇中。所得混合物在10-15℃下攪拌，同時(shí)滴加125毫升氫氧化鈉溶液(50％)。然后此混合物邊冷卻邊攪拌2小時(shí)，得到固體物，收集此固體物，用水洗滌，用丙酮重結(jié)晶，得到所需付標(biāo)題的中間體，熔點(diǎn)59-61℃。C.4-(環(huán)己基甲氧基)-α-環(huán)丙基苯丙胺的制備42.6克實(shí)例37B制備的中間體酮和150毫升無(wú)水氨加到含有15克硫化鉑催化劑(5％)的285毫升乙醇中。此混合物在1000psi氫氣壓力下加熱至150℃ 8小時(shí)。然后除去此催化劑和溶劑，在減壓下蒸餾，得到所需付標(biāo)題中間體。D.4-(環(huán)己基甲氧基)-α-環(huán)丙基苯丙胺鹽酸鹽的制備將實(shí)例37C的中間體溶于乙醚中，并通入無(wú)水鹽酸鹽至飽和，得到白色沉淀物，用乙醇重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(35％)，熔點(diǎn)162-164℃。元素分析 C19H30ClNO計(jì)算值 C，70.45；H，9.34；N，4.32；實(shí)測(cè)值 C，70.31；H，9.13；N，4.30.實(shí)例384-(環(huán)己基甲氧基)-α-乙基-N，N-二甲基苯丙胺鹽酸鹽A.1-[4-(苯基甲氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮的制備100克4-芐氧基苯甲醛和43.2克甲乙酮加到1.2升甲醇中，同時(shí)滴加入125毫升氫氧化鈉溶液(50％)。加完氫氧化鈉溶液后，此混合物在室溫下攪拌約8小時(shí)。收集所得固體物，用水洗滌，用丙酮重結(jié)晶，得到所需付標(biāo)題中間體，熔點(diǎn)123-125℃。B.1-(4-羥基苯基)-1-戊烯-3-酮的制備90克實(shí)例38A制備的化合物加到THF和乙酸乙酯(2∶1)的900毫升混合液和10克鈀催化劑(5％)中，并保持在室溫下過(guò)夜(氫氣壓力為60psi)。然后除去催化劑和溶劑，得到所需的付標(biāo)題中間體，不經(jīng)純化就可用于下一步。C.1-[4-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮的制備向含有69克無(wú)水碳酸鉀(0.5M)的200毫升乙醇中加入60.5克實(shí)例38B制備的中間體酮和63.7克環(huán)己基甲基溴。所得混合物加熱至回流溫度過(guò)夜，然后，加入冷水，用乙酸乙酯提取。干燥此提取液并在真空下蒸發(fā)，得到所需的付標(biāo)題中間體。D.4-(環(huán)己基甲氧基)-α-乙基-N，N-二甲基苯丙胺的制備向含有15克硫化鉑催化劑(5％)的300毫升乙醇中加入46.5克實(shí)例38C制備的中間體酮和150毫升無(wú)水二甲胺。此反應(yīng)在氫氣流中，于150℃和1000psi內(nèi)壓下進(jìn)行12小時(shí)。12小時(shí)后，除去催化劑和溶劑，然后蒸餾得到所需付標(biāo)題中間體。E.4-(環(huán)己基甲氧基)-α-乙基-N，N-二甲基苯丙胺鹽酸鹽的制備將實(shí)例38D制備的化合物溶解在用無(wú)水氯化氫飽和的大量乙醚中，得到白色沉淀物，收集此沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物(產(chǎn)率15％)。熔點(diǎn)142-143℃。元素分析 C20H34ClNO計(jì)算值 C，70.66；H，10.08；N，4.12；實(shí)測(cè)值 C，70.25；H，8.52； N，4.41.實(shí)例394-(2-環(huán)己基乙氧基)-α-甲基-N-[3-(三氟甲基)-環(huán)己基]苯丙胺鹽酸鹽A.4-[4-(2-環(huán)己基乙基)-苯基]-2-丁酮的制備98.4克4-(4-羥基苯基)-2-丁酮和126克環(huán)己基乙基溴加到含有139克無(wú)水碳酸鉀(1.0m)的250毫升乙醇中。此混合物在回流溫度下加熱過(guò)夜，然后倒入冷水中，并用乙酸乙酯提取。干燥此提取液并在減壓下蒸發(fā)，得到付標(biāo)題中間體。B.3-(三氟甲基)環(huán)己胺的制備將80.5克3-三氟甲基analine加入到含有20克銠催化劑(5％)的200毫升乙酸中，所得混合物在室溫下于60psi壓力下加熱3小時(shí)。然后反應(yīng)混合物的溫度升至50℃并在該溫度下再保持2小時(shí)，此后過(guò)濾除去催化劑，濾液用氫氧化鈉水溶液堿化。用乙酸乙酯提取過(guò)濾液，干燥提取液，在減壓下蒸發(fā)，得到所需付標(biāo)題中間體。C.4-(2-環(huán)己基乙氧基)-α-甲基-N-[3-(三氟甲基)環(huán)己基]苯丙胺的制備向含有20克5％鈀--硫化碳催化劑的400毫升THF中加入54.8克實(shí)例39A制備的中間體酮和33.4克實(shí)例39B制備和中間體胺。此混合物在氫氣流下(內(nèi)壓為1000psi)加熱至150℃計(jì)8小時(shí)，然后除去催化劑和溶劑，在減壓下蒸餾，得到付標(biāo)題中間體。D.4-(2-環(huán)己基乙氧基)-α-甲基-N-[3-(三氟甲基)環(huán)己基]苯丙胺鹽酸鹽的制備實(shí)例39C的中間體溶于用無(wú)水氯化氫飽和的大量乙醚中。沒(méi)有形成沉淀物，乙醚蒸發(fā)掉，殘余物溶于大量的乙醇中，充分混合并再蒸發(fā)，得到殘余物。加入丙酮，充分混合此混合物，得到沉淀物，過(guò)濾收集此沉淀物，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率11％)，熔點(diǎn)191-193℃。元素分析 C25H39ClF3NO計(jì)算值 C，64.99；H，8.51；N，3.03；實(shí)測(cè)值 C，65.02；H，8.49；N，3.28.實(shí)例404-[3-[4-(環(huán)己基甲氧基)苯基]-1-乙基丙基]-嗎啉A.4-環(huán)己基甲氧基苯甲醛的制備向含有約200克無(wú)水碳酸鉀(1.5m)的250毫升DMF中加入122克4-羥基苯甲醛和177克環(huán)己基甲基溴。此混合物加熱回流并保持過(guò)夜，爾后倒入冷水中，用乙酸乙酯提取。干燥此提取液，在減壓下蒸發(fā)，得到所需付標(biāo)題中間體(產(chǎn)率63％)，沸點(diǎn)133-138℃。B.1-[4-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮的制備137.5克如實(shí)例40A所述制備的醛和144克甲乙酮加到1.2升甲醇中，并在10-15℃下攪拌，同時(shí)滴加200毫升氫氧化鈉溶液(50％)。此混合物于冷卻下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜，得到固體物，過(guò)濾收集此固體物，用水洗滌，用丙酮重結(jié)晶，得到所需付標(biāo)題中間體。C.4-[3-[4-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-1-乙基丙基]嗎啉的制備向含有10克鈀--硫化碳催化劑(5％)的300毫升乙醇中加入40.8克實(shí)例405制備的中間體和17.4克嗎啉。此混合物加熱至125℃并在氫氣流下(1000psi)保持此溫度8小時(shí)。然后除去催化劑和溶劑，減壓下蒸餾，得到所需的產(chǎn)物(產(chǎn)率65％)，沸點(diǎn)175-180℃。元素分析 C22H35NO2計(jì)算值 C，76.48；H，10.21；N，4.05；實(shí)測(cè)值 C，76.25；H，10.05；N，3.95.實(shí)例414-丁氧基-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽A.4-[3-(二甲基氨基)丁基]苯酚的制備將100克4-(4-羥基苯基)-2-丁酮在500毫升乙醇中的溶液與300毫升無(wú)水二甲胺和5％鈀--硫化碳(100克)一起放入高壓反應(yīng)釜中，并在175℃和1000psi氫氣壓下保持8小時(shí)。然后過(guò)濾所得溶液，在真空下除去溶劑，得到油狀物，將此油狀物溶于1N鹽酸(100毫升)中，用乙醚提取二次，每次100毫升。水層用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7，另外用乙醚提取二次，每次100毫升。合并有機(jī)提取液，干燥和濃縮，得到55克(產(chǎn)率47％)所需付標(biāo)題中間體。B.4-丁氧基-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽的制備將2.34克叔丁氧基鉀加入3.86克實(shí)例41A制備的中間體在50毫乙腈的溶液中，攪拌此混合物直到所有的固體物溶解(約10分鐘)。加入碘丁烷(2.28毫升，0.02M)，并連續(xù)攪拌2小時(shí)以形成沉淀。蒸發(fā)固體物，殘余物溶解在50毫升乙醚和25毫升2N氫氧化鈉溶液的混合液中。有機(jī)層用1N鹽酸提取二次，每次25毫升，酸性提取物用2N氫氧化鈉溶液堿化，然后用乙醚提取二次，每次50毫升。干燥此醚提取液，在真空下濃縮，得到油狀物。此油狀物用按所述方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用甲醇--乙酸乙酯結(jié)晶，得到2.44克(產(chǎn)率53％)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)151-153℃。元素分析 C16H28ClNO計(jì)算值 C，67.23；H，9.87；N，4.90；實(shí)測(cè)值 C，66.97；H，9.89；N，5.05.實(shí)例421-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基丙基]-1H-咪唑?qū)?-(4-甲氧基苯基)-1-丁烯-3-酮(10克)在20毫升甲苯中的溶液滴入冰浴冷卻的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(3.4M在甲苯中)(18.2毫升)的甲苯(100毫升)溶液中。除去冰浴，在回流溫度下加熱此反應(yīng)物30分鐘。冷卻至室溫后，此溶液倒入冰和過(guò)量的氫氧化鈉溶液中，用乙醚提取。有機(jī)提取液經(jīng)干燥，在真空下濃縮，得到9.29克所需中間體1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁烷，為油狀物。
將此油狀物溶于100毫升吡啶中，在冰浴中冷卻后，加入對(duì)甲苯磺酰氯。反應(yīng)混合物冷凍18小時(shí)，然后倒入水中并用乙醚提取。乙醚層用水洗滌數(shù)次，然后干燥，蒸發(fā)，得到10.31克所需甲苯磺酸酯中間體，為油狀物。此油狀物立即溶于50毫升二甲基亞硯以及0.68克咪唑和2.8克粉末狀的氫氧化鉀中。在室溫下保持此混合物2小時(shí)后，此反應(yīng)混合物倒入150毫升水中，用乙醚提取三次，每次50毫升。然后醚部分用1N鹽酸提取二次，每次50毫升。所得酸性溶液用2N氫氧化鈉溶液堿化，用乙醚提取二次，每次50毫升。干燥有機(jī)層，在真空下濃縮，得到1.65克1-(4-甲氧基苯基)丁-3-酮-咪唑，為油狀物。
此油狀物溶于48％HBr(10毫升)中，并在回流溫度下加熱1小時(shí)。在真空下除去溶劑，殘余物溶解在5N氫氧化鈉溶液(5毫升)中，用乙醚提取三次，每次10毫升。干燥此乙醚提取液并蒸發(fā)，得到0.91克所需的苯酚。然后用實(shí)例41B所述方法轉(zhuǎn)化為丁醚，用HPLC純化，得到0.79克所需化合物，為游離的堿基，呈油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1)，7.12(s，1)，7.00(d，J＝4.5，2)，6.96(s，1)，6.82(d，J＝4.5，2)，4.12(m，1)，3.94(t，J＝4.0，2)，2.51-2.32(m，2)，2.10-1.99(m，2)，1.80-1.70(m，2)，1.55-1.40(m，2)，1.47(d，J＝4.0，3)，0.97(t，J＝4.0，3).實(shí)例434-丁氧基-N，N，N，α-四甲基苯丙基碘化銨向含有1.0克4-丁氧基-N，N，α-三甲基苯丙胺(實(shí)例41B所制備化合物的游離堿基)的乙醚溶液中加入2.5毫升碘甲烷，4小時(shí)后從溶液中分離出油狀物。蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.48克(產(chǎn)率31％)所需標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)160-165℃。元素分析 C17H30INO計(jì)算值 C，52.18；H，7.73；N，3.58；實(shí)測(cè)值 C，51.92；H，7.53；N，3.30.
利用上面所述方法可制備下述其它化合物。實(shí)例44N-乙基-N′-[1-[2-[4-(己氧基)苯基]乙基]庚基]-1，2-乙二胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)103-105℃元素分析 C25H48Cl2N2O計(jì)算值 C，64.77；H，10.44；N，6.04；實(shí)測(cè)值 C，64.50；H，10.19；N，6.29.實(shí)例45N，N-二甲基-N′[1-甲基-3-[4-(十四烷氧基)苯基]丙基]-1，2-乙二胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)198℃(分解)元素分析 C28H54Cl2N2O計(jì)算值 C，66.51；H，10.76；N，5.54；實(shí)測(cè)值 C，66.29；H，11.05；N，5.43.實(shí)例46N′-[3-[4-(2-環(huán)己基乙氧基)苯基]-1-甲基丙基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)192-194℃元素分析 C22H40Cl2N2O計(jì)算值 C，62.99；H，9.61；N，6.68；實(shí)測(cè)值 C，63.16；H，9.81；N，6.59.實(shí)例47N-[3-[4-(環(huán)戊氧基)苯基]-1-甲基丙基]-4-嗎啉乙胺二鹽酸鹽，熔點(diǎn)203-205℃元素分析 C21H36Cl2N2O2計(jì)算值 C，60.14；H，8.65；N，6.68；實(shí)測(cè)值 C，60.01；H，8.47；N，6.69.實(shí)例484-(環(huán)己基甲氧基)-α-(2-甲基丙基)苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)189-190℃元素分析 C20H34ClNO計(jì)算值 C，70.66；H，10.08；N，4.12；實(shí)測(cè)值 C，70.90；H，9.81；N，3.89.實(shí)例49N′-[3-[4-(庚氧基)苯基]-1-甲基丙基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)199-200℃元素分析 C21H40Cl2N2O計(jì)算值 C，61.90；H，9.90；N，6.88；實(shí)測(cè)值 C，61.63；H，9.61；N，7.01.實(shí)例504-(癸氧基)-α-甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)112℃ (分解)元素分析 C20H36ClNO計(jì)算值 C，70.25；H，10.61；N，4.10；實(shí)測(cè)值 C，70.43；H，10.57；N，4.36.實(shí)例514-(庚氧基)-α-甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)122-124℃元素分析 C17H30ClNO計(jì)算值 C，68.09；H，10.08；N，4.67；實(shí)測(cè)值 C，68.38；H，9.80； N，4.42.實(shí)例52N′-[3-[4-(十二烷氧基)苯基]-1-甲基丙基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)192℃ (分解)元素分析 C26H50Cl2N2O計(jì)算值 C，65.39；H，10.55；N，5.87；實(shí)測(cè)值 C，65.21；H，10.48；N，6.66.實(shí)例53N-[1甲基-3-[4-(壬氧基)苯基]丙基]-4-嗎啉-乙胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)203-205℃元素分析 C25H46Cl2N2O2計(jì)算值 C，62.88；H，9.71；N，5.87；實(shí)測(cè)值 C，62.91；H，9.91；N，5.76.實(shí)例54N，N-二甲基-N′-[1-甲基-3-[4-(壬氧基)苯基]丙基]-1，2-乙二胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)221℃ (分解)元素分析 C23H44Cl2N2O計(jì)算值 C，63.43；H，10.18；N，6.43；實(shí)測(cè)值 C，63.44；H，10.26；N，6.18.實(shí)例55N，N，α-三甲基-4-(1-甲基乙氧基)苯丙胺氫溴酸鹽熔點(diǎn)143-146℃元素分析 C15H26BrNO計(jì)算值 C，56.76；H，8.29；N，4.43；實(shí)測(cè)值 C，56.94；H，8.44；N，4.52.實(shí)例564-(2-丁烯氧基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)127-136℃元素分析 C16H2ClNO計(jì)算值 C，67.71；H，9.23；N，4.93；實(shí)測(cè)值 C，67.45；H，9.22；N，4.97.實(shí)例574-(2-甲硫基乙氧基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)114-115℃元素分析 C15H26ClNOS計(jì)算值 C，59.29；H，8.62；N，4.61；實(shí)測(cè)值 C，59.07；H，8.49；N，4.58.實(shí)例584-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N，N，α-三甲基苯丙胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)245-248℃元素分析 C16H30Cl2N2O計(jì)算值 C，56.97；H，8.96；N，8.30；實(shí)測(cè)值 C，57.10；H，8.69；N，8.54.實(shí)例594-[4-[3-(二甲氨基)丁基]苯氧基]丁腈鹽酸鹽熔點(diǎn)123-126℃元素分析 C16H25ClN2O計(jì)算值 C，64.74；H，8.49；N，9.44；實(shí)測(cè)值 C，64.48；H，8.42；N，9.46.實(shí)例603，3-二甲基-1-[4-[3-(二甲氨基)-1-丁基]苯氧基]-2-丁酮鹽酸鹽熔點(diǎn)161-165℃元素分析 C18H30ClNO2計(jì)算值 C，65.94；H，9.22；N，4.27；實(shí)測(cè)值 C，65.73；H，9.22；N，4.46.實(shí)例61N，N，α-三甲基-4-[2-(1H-咪唑-卜基)乙氧基]苯丙胺，油狀物實(shí)例62N，N，α-三甲基-4-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]苯丙胺，油狀物實(shí)例63N，N，α-三甲基-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)150-152℃元素分析 C19H25ClFNO計(jì)算值 C，67.54；H，7.46；N，4.15；實(shí)測(cè)值 C，67.58；H，7.57；N，4.18.實(shí)例64N，N，α-三甲基-4-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)147-149℃元素分析 C19H24Cl3NO計(jì)算值 C，58.70；H，6.22；N，3.60；實(shí)測(cè)值 C，58.94；H，6.13；N，3.56.實(shí)例65N，N，α-三甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)158-161℃元素分析 C20H25ClF3NO計(jì)算值 C，61.93；H，6.50；N，3.61；實(shí)測(cè)值 C，62.00；H，6.43；N，3.67.實(shí)例66苯磺酸4-[3-(二甲氨基)丁基]苯酯，油狀物元素分析 C18H23NO3S計(jì)算值 C，64.84；H，6.95；N，4.20；實(shí)測(cè)值 C，64.84；H，7.03；N，4.46.實(shí)例67丙磺酸4-[3-(二甲基氨基)丁基]苯酯，油狀物元素分析 C15H25NO3S計(jì)算值 C，60.17；H，8.42；N，4.68；實(shí)測(cè)值 C，59.98；H，8.33；N，4.65.實(shí)例684-丁氧基-N-乙基-N，α-二甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)93-95℃元素分析 C17H30ClNO計(jì)算值 C，68.09；H，10.08；N，4.67；實(shí)測(cè)值 C，68.02；H，10.07；N，4.44.實(shí)例694-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基丙基]-2，6-二甲基嗎啉鹽酸鹽熔點(diǎn)151-153℃元素分析 C20H34ClNO2計(jì)算值 C，67.49；H，9.63；N，3.94；實(shí)測(cè)值 C，67.23；H，9.76；N，3.87.實(shí)例704-丁氧基-α-乙基-N，N-二甲基苯丙胺鹽酸鹽熔點(diǎn)84-86℃元素分析 C17H30ClNO計(jì)算值 C，68.09；H，10.08；N，4.67；實(shí)測(cè)值 C，67.82；H，9.99；N，4.70.實(shí)例713-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲氧基-α-甲基-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽A.3-環(huán)己基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛的制備在含有138克無(wú)水碳酸鉀(1.0m)的175毫升DMF中加入100克3-羥基-4-甲氧基苯甲醛和127克環(huán)己基甲基溴。此混合物在回流溫度下加熱過(guò)夜，然后倒入冷水中，用乙酸乙酯提取。干燥此提取液，在真空下蒸發(fā)，得到所需付標(biāo)題中間體，沸點(diǎn)130-135℃。B.4-[3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備將100.1克實(shí)例71A制備的醛和53.6克3-苯基-2-丙酮和5毫升哌啶加到100毫升甲苯中，所得混合物在回流溫度下加熱4小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到所需付標(biāo)題中間體(產(chǎn)率90％)。C.3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲氧基-α-甲基-β-苯基苯丙胺的制備將36.4克實(shí)例71B制備的化合物和75毫升無(wú)水氨加到含有7克5％鈀--硫化碳催化劑的150毫升乙醇中。此混合物加熱至125℃并在1000psi氫氣壓力下保持8小時(shí)。8小時(shí)后，除去催化劑并在減壓下蒸去溶劑，得到所需付標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率51％)，沸點(diǎn)190-195℃。D.3-(環(huán)己基甲氧基)-4-甲氧基-α-甲基-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽的制備將14.7克實(shí)例71C制備的中間體產(chǎn)物溶于乙醚中，通入無(wú)水氯化氫飽和。收集所得沉淀物，用乙醇重結(jié)晶，得到所需標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率30％)，熔點(diǎn)173-175℃。元素分析 C24H34ClNO2計(jì)算值 C，71.35；H，8.48；N，3.47；實(shí)測(cè)值 C，71.65；H，8.68；N，3.69.實(shí)例724-(己氧基)-β-4-甲氧基苯基-α-甲基苯丙胺鹽酸鹽A.己氧基苯甲醛的制備向含有207克無(wú)水碳酸鉀(1.5M)的250毫升DMF中加入122克4-羥基苯甲醛和181.6克己基溴。所得混合物在回流溫度下加熱過(guò)夜，然后倒入冷水中，用乙酸乙酯提取。干燥提取液，真空下蒸發(fā)，得到所需付標(biāo)題中間體(產(chǎn)率80％)，沸點(diǎn)110-115℃。B.4-[4-(己氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮的制備49.2克3-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮和61.8克4-己氧基苯甲醛加到含有4毫升哌啶的100毫升甲苯中。所得混合物在回流溫度下加熱過(guò)夜，然后真空下除去溶劑，得到所需付標(biāo)題中間體(產(chǎn)率46％)，沸點(diǎn)230-235℃。C.4-(己氧基)-β-(4-甲氧基苯基)-α-甲基苯丙胺的制備向含有9克5％鈀--硫化碳催化劑的300毫升乙醇中加入44克實(shí)例72B制備的中間體酮和150毫升無(wú)水氨。所得混合物在1000psi氫氣壓下加熱至125℃ 8小時(shí)。8小時(shí)后，除去催化劑并在減壓下蒸去溶劑，得到所需付標(biāo)題中間體(產(chǎn)率73％)，沸點(diǎn)190-195℃。D.4-(己氧基)-β-(4-甲氧基苯基)-α-甲基苯丙胺鹽酸鹽的制備將21.9克實(shí)例72C制備的中間體加到含有無(wú)水氯化氫的大量乙醚中。收集所形成的沉淀物，用乙醇重結(jié)晶，得到所需標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率61％)。熔點(diǎn)146-148℃元素分析 C23H34ClNO2計(jì)算值 C，70.48；H，8.74；N，3.57；實(shí)測(cè)值 C，70.67；H，8.82；N，3.37.
利用上面所述的方法制備下面其它的化合物。實(shí)例734-(2-乙氧基)-α-甲基-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)236-238℃。元素分析 C20H28ClNO2計(jì)算值 C，68.65；H，8.07；N，4.00；實(shí)測(cè)值 C，68.45；H，7.99；N，3.86.實(shí)例744-(丁氧基)-N，N，α，β-四乙基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)130-132℃。元素分析 C17H30ClNO計(jì)算值 C，68.09；H，10.08；N，4.67；實(shí)測(cè)值 C，68.14；H，10.31；N，4.85.實(shí)例754-(3，3-二甲基丁氧基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)175-178℃。實(shí)例764-(2-甲氧基丁氧基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)175-178℃。實(shí)例771-[3-[4-(丁氧基)苯基]-1-甲基丙基]吡咯烷鹽酸鹽，熔點(diǎn)141-143℃。實(shí)例784-丁氧基-N，N，β-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)146-149℃。實(shí)例794-(3，3-二甲基丁氧基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)150-153℃。實(shí)例804-環(huán)戊基甲氧基-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)178-180℃。實(shí)例814-環(huán)戊基甲氧基-N，N，α-三甲基苯丙胺，熔點(diǎn)170-172℃。實(shí)例824-[(4-氟苯基)甲氧基]-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)150-152℃。實(shí)例834-(1，1-二甲基乙基)-N，N，α-三甲基苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)190-193℃。實(shí)例84N，N，α-三甲基-4-(苯基甲氧基)苯丙胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)138-142℃。
如前所述，本發(fā)明的化合物是抗真菌劑，抗凝血?jiǎng)?，或即可用作抗真菌劑又可用作抗凝血?jiǎng)＠?，抗凝血?jiǎng)┮延糜谥委熿o脈血栓形成和血栓栓塞疾病，動(dòng)脈血栓形成和血栓栓塞疾病，心肌梗塞，肺栓塞，腦血管疾病，在溶解血栓療法或血管成形術(shù)治療期間和之后產(chǎn)生的血栓形成的閉塞，以及一般抗凝血療法通常所指示的其它疾病。但是，所包括的可治療的疾病并不限于這些，還有其它疾病所造成的血栓形成，例如癌癥，腫瘤轉(zhuǎn)移，糖尿病，慢性炎癥，膿毒病，休克和其它需要阻止或預(yù)防抗凝血作用的情況。據(jù)此，本發(fā)明化合物可作為抗血栓栓塞劑。用于此目的，按照所需可給病人使用抗凝血有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上適用的鹽?！蹇鼓行Я俊迨侵杆玫囊环N或多種本發(fā)明化合物(或其藥學(xué)上適用的一種鹽或多種鹽)的量，該量足以減輕病情。一般地講，此量為每天約0.5毫克/公斤至100毫克/公斤，以單一或多份劑量。最好為每天約0.5毫克/公斤至25毫克/公斤。
同樣，用作為抗真菌劑使用時(shí)，按照所需可給病人使用抗真菌有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。″抗真菌有效量″是指所服用的一種或多種本發(fā)明化合物(或其藥學(xué)上適用的一種鹽或多種鹽)的量，該量足以減輕病情。一般地講，此量為每天約0.5毫克/公斤至100毫克/公斤，以單一或多份劑量。最好為每天約0.5毫克/公斤至25毫克/公斤。但是，應(yīng)該明白，無(wú)論是作為抗真菌劑還是抗凝血?jiǎng)┦褂?，化合物的用量?yīng)由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況決定，有關(guān)情況包括治療的病情，病人的年齡，體重和患者的反映，用藥方式等等。因此，無(wú)論如何不能認(rèn)為上述劑量范圍限定了本發(fā)明。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上適用的鹽可以抗真菌劑或抗凝血?jiǎng)┧幱媒M合物形式用藥。此組合物可以含有一種或多種藥用載體混合物，并含有足夠量的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，這樣可給接受此藥物治療的病人抗真菌或抗凝血?jiǎng)┯行Я康乃龌衔?。藥用的載體的選擇取決于所選定的用藥途徑。例如，所述化合物以口服給藥較好，可用片劑，膠囊劑，粉劑，懸浮劑，溶液劑，糖漿劑等等，并包括其緩釋制劑。因此，這些組合物所用的藥用的載體包括例如稀釋劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，緩沖劑，表面活性劑，乳化劑，分散劑，調(diào)味劑等等。此外，也可以配制不經(jīng)胃腸道給藥的劑型，例如可將一定量本發(fā)明化合物(或其藥學(xué)上適用的鹽)懸浮或溶解在適用于注射劑的無(wú)毒的液體藥用載體(例如水或油介質(zhì))中，然后將懸浮劑或溶液劑進(jìn)行滅菌。另外，一定量所述化合物可放在管形瓶中，將此瓶和它的內(nèi)容物滅菌并密封。同時(shí)使用另一裝有載體的管形瓶，以備在給藥前混合使用。這種不經(jīng)胃腸道給藥用的組合物所用的藥用載體有例如注射用水，注射用的制菌水，芝麻油，花生油，丙二醇水溶液，N，N′-二甲基甲酰胺等等。其它合適的藥物組合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備，這取決于選用的具體給藥途徑。與這些組合物和制劑有關(guān)的其它資料可參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，例如Remington氏藥科學(xué)，第十七版，Mack出版公司出版，Easton，PA(1985)，此文在此作為參考。
本發(fā)明化合物的抗凝血?jiǎng)┳饔每捎赡冈瓡r(shí)間試驗(yàn)來(lái)測(cè)定，此試驗(yàn)是測(cè)定在人血漿中凝血致活酶凝集時(shí)間。簡(jiǎn)而言之，在每0.1毫升人血漿，生理鹽水和凝血致活酶中加入0.03毫升本發(fā)明的試驗(yàn)化合物(2mg/ml在50％甲醇中)。凝集時(shí)間是在37℃下用Fibrometer測(cè)定的。這項(xiàng)研究結(jié)果列于表I。
表1血漿凝血酶原時(shí)間a化合物濃度b實(shí)例號(hào)1809045221101 ＞300 ＞300 91 43 32 212 ＞300 ＞300 79 38 -- 214 ＞300 91 37 -- -- 215 190 53 25 -- -- 216 8346 26 20 -- 207 ＞300 20036 25 -- 218 130 45 23 -- -- 219 25-- -- -- -- 211060-- -- -- -- 211120-- -- -- -- 19127533 21 -- -- 1913200 -- -- -- -- 2114101 -- -- -- -- 21158030 21 -- -- 2116235 81 57 27 -- 2017240 81 48 21 -- 2118125 -- -- -- -- 21
表1續(xù)血漿凝血酶原時(shí)間a化合物濃度b實(shí)例號(hào)18090452211019 174 -- -- -- -- 1620 ＞200 74 36 2222 ＞300 -- -- -- -- 2123 101 -- -- -- -- 2224 4828 22 -- -- 2225 5029 22 -- -- 2226 500 67 29 -- -- 2227 100 -- -- -- -- 2328 110 35 23 17 -- 1629 8731 17 -- -- 1630 69-- -- -- -- 1731 150 -- -- -- -- 1932 222 66 27 2133 18-- -- -- -- 1834 21-- -- --2135 68-- -- -- -- 1736 170 41 24 -- -- 17
表1續(xù)血漿凝血酶原時(shí)間a化合物濃度b實(shí)例號(hào)18090452211037-- -- -- -- 22 2038-- -- -- -- 22 2139-- -- 90 -- -- 204141 24 21 -- -- --44300 -- 33 25 22 2049260 167 36 34 22 2050100 36 21 -- -- 1751＞300 52 25 -- -- 175287 20 -- -- -- 2053240 53 23 -- -- 2054＞300 99 37 -- -- 167590 52 32 23 187618 17 17 -- --7753 24 23 16 157867 31 23 -- --7990 55 31 21 19
表1續(xù)血漿凝血酶原時(shí)間a化合物濃度b實(shí)例號(hào)18090452211080 88 4324 191781 47 2520 ----82 75 2924 191883 37 2621 ----a 以秒表示b 受試化合物的濃度，以μg/ml血凝計(jì)以139，69，28和0μg/ml的濃度試驗(yàn)了實(shí)例3化合物，分別具有80，25，16和15秒的凝血酶原時(shí)間。實(shí)例21的化合物不溶解在甲醇中，所以沒(méi)有測(cè)定凝血酶原時(shí)間。
如上所述，本發(fā)明的某些化合物在試管內(nèi)也具有抗真菌作用?？拐婢钚允窃谠嚬軆?nèi)用Candida albicans A26，Trichophytonmentagrophytes CDC27和Aspergillus flavus M152測(cè)定的。接種物(用前置于乳糖，甘油和水溶液中，凍存在液氮內(nèi))用血球計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)孢子的方法標(biāo)化，用含10％胎牛血清的RPMI16400配制，其最終濃度為C.albicans，1×105細(xì)胞/ml；T.mentagrophytes.1×106細(xì)胞/ml；A.flavus，1×105細(xì)胞/ml，配好后加到96孔的微量滴定板的孔內(nèi)，每孔100μl。待測(cè)定的化合物溶解在水或乙醇中，并連續(xù)稀釋到最終濃度為0.039-20μg/ml。然后加到微量滴定板的孔中，板子在35℃下孵化48小時(shí)。最小抑制濃度(MIC)為抑制95-100％細(xì)菌生長(zhǎng)的最大稀釋度。此項(xiàng)研究結(jié)果列于表2。
表2試管內(nèi)抗真菌活性a化合物實(shí)例號(hào)C.a.bA.f.cT.m.d1 10 10 102 20 10 204 10 5 56 10 5 516 20 10 1022 20 10 1026 10 5 1039 5 ＞20＞2041 0.156 1.250.07846 10 20 1047 10 10 2055 2.5 10 2.556 0.625 5 0.31257 1.2520 0.31258 1.2520 1059 2.5 20 2060 10 10 0.62561 5 ＞201062 10 20 1063 0.625 5 1.2564 20 5 565 20 10 566 10 20 567 20 20 ＞2068 0.625 0.625 1.25
表2續(xù)試管內(nèi)抗真菌活性a化合物實(shí)例號(hào)C.a.bA.f.cT.m.d69 ＞20＞201.2570 0.156 10 0.15671 20 10 1072 10 10 584 0.156 10 0.312a 最小抑制濃度，以μg/ml表示bC.a.表示白色念珠菌A26cA.f.表示黃曲霉M152dT.m.表示須發(fā)癬菌CDC2權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽的制備方法，
其中R1是萘基、C1-C4烷氧基取代的萘基，
或
R6是氫、C1-C4烷基、三鹵代甲基、苯基或-NR10R11，其中R10和R11分別是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C1-C14烷基、C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-、R13-X-R12、-(C1-C4烷基)C＝N、
或-(CH2)n-Z、其中m是0至3的整數(shù)，包括0和3；n是1至4的整數(shù)，包括1和4；X是-O-或-S-；R12和R13各是C1-C4烷基；Q是苯基或C1-C4烷基；Z是NR10R11，R10和R11定義如上述，或Z是C3-C6環(huán)烷基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、苯基或可被選自鹵素、三鹵代甲基或C1-C4烷氧基中的一個(gè)或二個(gè)基團(tuán)取代的苯基；R8是C3-C6環(huán)烷基-(CH2)m-；R9是C1-C4烷基；R2是氫、C1-C4烷基、苯基、鹵素取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基，
或
其中R14，R15和R16各為氫或C1-C4烷氧基、R17是C5-C8烷氧基；R3是氫、C1-C8烷基、或C3-C6環(huán)烷基；以及R4和R5分別為氫，C1-C6烷基，三鹵代甲基取代的環(huán)己基或-(CH2)nR10R11，其中n，R10和R11的定義同上，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、咪唑基或嗎啉基，該嗎啉基可以有選擇地被一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代；此方法包括A)在R4，R5-取代胺(通式V)存在下將通式(IV)的腈還原，以得到其中R3為氫的通式(I)化合物，
NHR4R5(V)其中R1，R2，R4和R5如通式(I)所定義；或B)使R1，R3-取代的酮(通式VI)與R4，R5-取代的胺(通式V)反應(yīng)，以得到其中R2為氫的通式(I)化合物，
NHR4R5(V)其中R1，R3和R4如通式(I)所定義，R2是氫；或C)在R4，R5-取代胺(通式V)存在下將通式(VIII)的酮還原胺化，
NHR4R5(V)其中R1，R2，R3，R4和R5如上所定義；以及D)有選擇地使所得通式(I)的化合物成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用此方法制備通式(II)的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，
其中R1是萘基，C1-C4烷氧基取代的萘基，
或
其中R4是氫，C1-C4烷基，三鹵代甲基或苯基；
其中R5是C1-C14烷基；R2是苯基，鹵素取代的苯基，聯(lián)苯基，萘基，吡啶基，
其中R6，R7和R8各分別為氫或C1-C4烷氧基；或R2是
R3是氫，C1-C4烷基或-(CH2)mNR10R11其中R10和R11各分別為氫或C1-C4烷基，m是1，2或3。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用此方法制備通式(I)的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，其中R1是
其中R7是C1-C4烷基或-(CH2)nZ，其中n是1-4的整數(shù)(包括1和4)，Z是苯基；R2是氫，苯基或萘基；R3，R4和R5各分別為氫或C1-C4烷基。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用此方法制備通式(I)的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，其中R1的定義中，R7是C3-C10烷基，或者當(dāng)R7是-(CH2)nZ時(shí)，n是1或2；R2是氫或苯基；R3，R4和R5各分別為氫或C1-C4烷基。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用此方法制備通式(I)的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽，其中在R1定義中，R7是C4-C7烷基。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于用此方法制備化合物4-(己氧基)-β-苯基苯丙胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有抗真菌作用和抗凝血作用的取代的丙胺。還公開(kāi)了含有取代的丙胺及其藥用組合物的應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)C07D521/00GK1037330SQ8910266
公開(kāi)日1989年11月22日 申請(qǐng)日期1989年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月25日
發(fā)明者杰克·比尤福德·坎貝爾, 杰拉德·弗洛伊德·史密夫, 小威廉·威爾遜·特納, 威爾遜·特納 申請(qǐng)人:伊萊利利公司