索非布韋的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種以尿苷為原料，經(jīng)醚化、氧化、加成和縮合等步驟制備索非布韋(Sofosbuvir，I)的制備方法，該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】索非布韋的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 用于治療丙型肝炎的藥物索非布韋的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 索非布韋（Sofosbuvir)是一種NS5B聚合酶抑制劑，由Pharmasset公司研制、后 被吉利德（Gilead)于2011年收購，并由吉利德公司開發(fā)上市的一種用于治療丙肝的藥物。 該藥2013年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)，作為抗病毒治療方案的一部分，用于慢性丙型肝炎 (HCV)的治療，其商品名為Sovaldi。索非布韋是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案 的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時(shí)，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素的需求。
[0003] 索非布韋（Sofosbuvir)的化學(xué)名為：（S) -2- [ (((2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-1-基）-4-氟代-3-輕基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧 基）磷?；被鵠丙酸異丙酯（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種索非布韋（Sofosbuvir，I)的制備方法，
其制備步驟包括：以尿昔為原料，與1，3_二氣_1，1，3, 3_四異丙基_1，3_二娃氧燒發(fā) 生醚化反應(yīng)得到3'，5' -0-(四異丙基二硅氧烷_1，3_二醚）尿苷，3'，5' -0-(四異丙基二 硅氧烷-1，3-二醚）尿苷經(jīng)氧化反應(yīng)得到2' -羰基_3'，5' -0-(四異丙基二硅氧烷-1， 3-二醚）尿苷，2' -羰基_3'，5' -0-(四異丙基二硅氧烷-1，3-二醚）尿苷通過羰基加成 和水解得到2'S-2' -甲基尿苷，2'S-2' -甲基尿苷經(jīng)羥基選擇性保護(hù)得到2'S-2' -甲 基_3'，5' -二-(0-特戊?；┠蜍?，2'S-2' -甲基_3'，5' -二-(0-特戊酰基）尿苷經(jīng) 氟化反應(yīng)和脫保護(hù)得到（2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，（2'R)-2'-脫 氧-2'-氟-2'-甲基脲苷與（2S)-2-(((4-硝基苯氧基）苯氧基磷?；┌被┍岙?丙酯縮合制得索非布韋。
2. 如權(quán)利要求1所述索非布韋的制備方法，其特征在于：所述3'，5' -0-(四異丙基二 娃氧燒-1，3-二醚）尿苷發(fā)生氧化反應(yīng)的氧化劑為Jones氧化劑、Collins氧化劑、PCC氧 化劑、PDC氧化劑、DMS0氧化劑、活性二氧化錳、Dess-Martin氧化劑或TPAP-NM0氧化劑。
3. 如權(quán)利要求1所述索非布韋的制備方法，其特征在于：所述2羰基-3'，5 '-0-(四 異丙基二硅氧烷-1，3-二醚）尿苷發(fā)生加成反應(yīng)的加成試劑為甲基鋰、甲基碘化鎂或甲基 溴化鎂。
4. 如權(quán)利要求1所述索非布韋的制備方法，其特征在于：所述2'S-2' -甲基-3'， 5'-二-(0-特戊?；┠蜍瞻l(fā)生氟化反應(yīng)的氟化劑為氫氟酸/吡啶、四丁基氟化銨/氟化 氫、三乙胺/氟化氫、三氟化銻、五氟化銻、六氟化鉬、四氟化硫或三氟化硫二乙基胺。
【文檔編號】C07H19/10GK104478976SQ201410635081
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月12日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司