一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝的制作方法
【專利摘要】一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝。該工藝包括五個步驟：第一步以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)為起始原料用醋酸酐在對甲苯磺酸的催化下直接對C-3位進行酯化得到2；第二步化合物2在室溫下用硼氫化鉀還原17位羰基成羥基得到3；第三步化合物3與NBS及DMF反應(yīng)，得到4：第四步化合物4與碳酸鋰、溴化鋰、DMF反應(yīng)得到5；第五步化合物5與醋酸酐及三乙胺反應(yīng)得到脫氫諾龍醋酸酯。本發(fā)明合成工藝條件簡單、工業(yè)化生成條件易于控制，不需昂貴試劑、減少試劑消耗量、降低生產(chǎn)成本、能有效的控制保護3位羰基；反應(yīng)路線短、成本低廉、提高了收率和含量、純度達到99％以上(HPLC標(biāo)準(zhǔn))，綜合經(jīng)濟效益顯著?？赏茝V應(yīng)用于所有脫氫諾龍醋酸酯生產(chǎn)企業(yè)。
【專利說明】一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝，尤其是一種以雌留-4-烯-3,17-二酮為 起始原料合成高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 脫氫諾龍醋酸酯（dehydronandrolonacetate)是合成氟維司群（fulvestrant)和 替勃龍（tibolone)這兩種留體藥物的關(guān)鍵中間體，氟維司群是治療乳腺癌的新藥，替勃龍 早就應(yīng)用于婦女更年期綜合癥的治療，其化學(xué)名稱為17b-Acetyloxy-estra-4, 6-diene_3-onel7 β 醋酸酯，雌留-4, 6-二烯-3-酮，英文名為 Dehydronandrolonacetate。
[0003] 現(xiàn)有脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝有3種：
[0004] 1，專利W02006015081報道的脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝是：以諾龍為原料，同時 使用醋酸酐和乙酰氯進行酰化反應(yīng)，再用NBS溴代后在強堿條件下消去一個分子HBr，得到 脫氫諾龍醋酸酯。該合成線路成本較高，所使用的雙酯化試劑具有一定污染性，收率也不 商。
[0005] 其工藝路線為：

【權(quán)利要求】
1. 一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝，其特征在于：該一種高含量脫氫諾龍醋酸 酯的合成工藝是以雌留-4-烯-3,17-二酮為起始原料的高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工 藝，包括以下五個步驟： 該脫氫諾龍醋酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
該一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝路線如下：
該一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝包括以下五個步驟： 所述的步驟（一）：以雌留-4-烯-3,17-二酮（1)為起始原料用醋酸酐在對甲苯磺酸 的催化下直接對C-3位進行酯化反應(yīng)得到化合物2 ;所述工藝路線的化學(xué)反應(yīng)式為：
所述的步驟（二）：化合物2用硼氫化鉀還原17位羰基成羥基得到化合物3 ;所述工藝 路線的化學(xué)反應(yīng)式為：
所述的步驟（三）：化合物3與NBS及DMF反應(yīng)，得到化合物4 ;所述工藝路線的化學(xué)反 應(yīng)式為：
所述的步驟（四）：化合物4與碳酸鋰、溴化鋰、DMF反應(yīng)，得到化合物5 ;所述工藝路線 的化學(xué)反應(yīng)式為：
所述的步驟（五）：化合物5與醋酸酐及三乙胺反應(yīng)，得到化合物6--脫氫諾龍醋酸 酯；所述工藝路線的化學(xué)反應(yīng)式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝，其特征在于：所述 的一種高含量脫氫諾龍醋酸酯的合成工藝按如下順序、步驟、制備方法進行： 所述的步驟（一）：化合物2--Λ 3,5-雌甾-3-乙酰氧基-17-酮⑵的制備方法： 以雌留-4-烯-3,17-二酮（1)為起始原料加入醋酸酐使其剛好溶解，隨后加入催化劑 對甲苯磺酸，于15°C反應(yīng)約15min后反應(yīng)液出現(xiàn)渾濁，并有白色固體析出，繼續(xù)反應(yīng)2h后 加入飽和碳酸氫鈉溶液攪拌lh，待固體呈粉末狀分散于溶液中時直接過濾，用水洗滌固體 2次，晾干固體，得到類白色粉末狀化合物2--Λ 3,5-雌甾-3-乙酰氧基-17-酮（2); 所述的步驟（一）中：雌甾-4-烯-3，17-二酮（1)與醋酸酐的量的比為lg : 5ml ; 所述的步驟（二）：化合物3--雌甾_3, 5-二烯-17 β -醇-3-醋酸酯（3)的制備方 法： 所得化合物2置于反應(yīng)容器內(nèi)，加入甲醇，于15°C下加入硼氫化鉀，30min后反應(yīng)液變 澄清，向溶液中滴加冰醋酸調(diào)PH值為7. 0左右，將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃 取，合并有機相，用清水洗滌2次，以除去殘留的食鹽水，無水硫酸鎂干燥，減壓，濃縮至干 得到白色固體化合物3--雌甾_3, 5-二烯-17β-醇-3-醋酸酯（3); 所述的步驟（二）中：化合物2與硼氫化鉀的量的比為lg : 0. 12g ; 所述的步驟（三）：化合物4的制備方法： 所得化合物3置于反應(yīng)容器內(nèi)，加入DMF和水，未完全溶解，另用DMF溶解NBS，于-5°C 下將NBS的DMF溶液緩慢滴加到反應(yīng)溶液中，約lh內(nèi)滴加完畢，在-5°C保溫lh，化合物3 與NBS及DMF反應(yīng)，得到化合物4 ; 所述的步驟（三）中：化合物3與NBS及DMF的量的比為lg : 0· 5g : 30ml ; 所述的步驟（四）：化合物5--脫氫諾龍（5)的制備方法： 將所得化合物4撤掉冰鹽浴，室溫下攪拌30min，加入亞硫酸氫鈉，攪拌lOmin，隨后加 入溴化鋰和碳酸鋰，繼續(xù)攪拌20min，在lh內(nèi)緩慢升溫至80°C，于80°C反應(yīng)2-3h，直到溴化 物點消失，停止加熱，將所得淡棕色懸浮物冷卻至室溫，滴加醋酸溶液，加入晶種少許，攪拌 過夜，分離固體，濾餅用DMF-水、體積比為1:1的混合液洗滌，再用水洗滌2次，向粗品中加 入異丙醇，升溫至45°C、溶液變?yōu)樽厣?，緩慢滴加水使產(chǎn)物沉淀--至少30min，將溶液冷卻 至0-5°C，在此溫度下攪拌lh，過濾，濾餅用0-5°C異丙醇-水、體積比為2:3的混合溶液洗 滌，50°C真空干燥，得到類白色固體粉末化合物5--脫氫諾龍（5); 所述的步驟（四）中：化合物4與碳酸鋰、溴化鋰、DMF的量的比為 lg ： 0. 6g ： 0. 3g ： 2ml ； 所述的步驟（五）：化合物6-一脫氫諾龍醋酸酯（6)的制備方法： 將所得化合物5、二氯甲烷、醋酸酐、三乙胺置于反應(yīng)容器內(nèi)，45°C反應(yīng)90min后用飽 和碳酸氫鈉溶液洗至中性，待沒有氣泡產(chǎn)生為止，分離有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌， 再用水洗滌2次，減壓濃縮至干得到類白色固體粗品脫氫諾龍醋酸酯￠)，收率93. 4%， mpl04-105〇C ； 所述的步驟（五）中：化合物5與二氯甲烷、醋酸酐、三乙胺的量的比為 lg : 12ml : 2.5ml : 0.015g。
【文檔編號】C07J1/00GK104292285SQ201410524175
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】尹宏, 程杏芳 申請人:湖北三晶生物科技有限公司