一種氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種穩(wěn)定同位素氘標(biāo)記的萊克多巴胺合成方法，本發(fā)明首先通過氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基苯甲醛和氘標(biāo)記或無標(biāo)記丙酮發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成氘標(biāo)記覆盆子酮，再經(jīng)過還原胺化、氘標(biāo)記或無標(biāo)記ω-溴-對(duì)羥基苯乙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)，還原后即可制備得到氘標(biāo)記萊克多巴胺。本發(fā)明的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法的合成步驟簡(jiǎn)單，高效，合成的氘標(biāo)記萊克多巴胺的純度大于99％，標(biāo)記點(diǎn)同位素豐度大于99％。而且本合成方法的成品產(chǎn)率高，產(chǎn)品率高，有效降低了生產(chǎn)成本。本合成方法得到的氘標(biāo)記萊克多巴胺可用于食品安全領(lǐng)域禁用獸藥殘留檢測(cè)及萊克多巴胺代謝機(jī)理的研究。
【專利說明】一種氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種穩(wěn)定同位素氘標(biāo)記的萊克多巴胺合 成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 萊克多巴胺是一種人工合成的β -腎上腺受體激動(dòng)劑，可用于治療充血性心力衰 竭癥、肌肉萎縮癥，增長(zhǎng)肌肉，減少脂肪蓄積，被作為一種新型瘦肉精，被一些養(yǎng)豬場(chǎng)使用。 但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其具有一定毒性，小鼠半數(shù)致死量為3547-2545mg/kg，大鼠半數(shù)致死 量為474-365mg/kg。人體在大量食用含有萊克多巴胺殘留的肉類或內(nèi)臟時(shí)，可能引發(fā)中毒 癥狀，如呼吸困難、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、肌肉震顫、心悸、心律失常、血壓上升、促進(jìn)心血 管疾病、影響生殖系統(tǒng)等。因此，2014年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部會(huì)同衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局聯(lián)合發(fā)布的《禁止在飼料和動(dòng)物飲用水中使用的藥物品種目錄》中，規(guī)定禁止使用鹽酸克 倫特羅、萊克多巴胺、沙丁胺醇等"瘦肉精"類物質(zhì)。
[0003] 由于萊克多巴胺等獸藥殘留分析過程中存在著待測(cè)物質(zhì)濃度低、樣品基質(zhì)復(fù)雜、 干擾物質(zhì)多、代謝產(chǎn)物多樣或不明確等特點(diǎn)。由于目前主流篩選方法的局限性，其檢測(cè)陽 性結(jié)果均須通過明確的驗(yàn)證方法來進(jìn)行定性和定量分析，而質(zhì)譜能夠同時(shí)提供定性和定量 信息。因此，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)于動(dòng)物源性食品中的獸藥殘留檢測(cè)均要求用質(zhì)譜法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，為了 避免因食品復(fù)雜的基質(zhì)效應(yīng)、前處理和質(zhì)譜檢測(cè)器等因素對(duì)分析測(cè)定結(jié)果的影響，80%以 上的獸藥殘留檢測(cè)方法均使用同位素內(nèi)標(biāo)，從而有效地校正了方法中可能出現(xiàn)的誤差，顯 著地提高了檢測(cè)方法的穩(wěn)定性。如農(nóng)業(yè)部1025號(hào)公告和歐盟的2002/657/EC指令中即使 用氘標(biāo)記萊克多巴胺作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。因此，合成氘標(biāo)記萊克多巴胺對(duì)我國(guó)相關(guān)食 品安全領(lǐng)域的監(jiān)管檢測(cè)工作具有重要意義。
[0004] 天然豐度萊克多巴胺的合成可以通過覆盆子酮和奧克巴胺縮合反應(yīng) 得 至丨J (David B. Anderson, Klaus K. Schmiegel, Edward L. Veenhuizen, Grouth Promotion, US4690951，1987)，但該反應(yīng)由于位阻效應(yīng)，轉(zhuǎn)化率較低，不僅原子經(jīng)濟(jì)性較差， 而且增加了分離的難度。也有報(bào)道經(jīng)過胺基-羰基脫水-還原反應(yīng)，由覆盆子酮和奧克巴 胺合成穩(wěn)定同位素標(biāo)記的萊克多巴胺（盧偉京等，CN102786426A，2012)。但該方法反應(yīng)路 線較為繁瑣、反應(yīng)條件較為劇烈。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，該合成方法簡(jiǎn)單，高效 且氘代率高，成品產(chǎn)率高，有效降低了生產(chǎn)成本。
[0006] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于該氘標(biāo)記萊克多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如式（I )所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種氣標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于該氣標(biāo)記萊克多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如式（I)所示，
其中，RpRyX為H或D，其合成步驟包括， (1) 在路易斯堿存在下，水、有機(jī)溶劑中或無溶劑條件下，加入氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基 苯甲醛和氘標(biāo)記或無標(biāo)記丙酮，在溫度為20°C-50°C條件下，反應(yīng)0. 5-5小時(shí)，中和至pH值 為5-6,脫色、過濾、冷卻、結(jié)晶后取濾餅；加入有機(jī)溶劑和還原氫化試劑，H2存在下,溫度為 70-150°C下攪拌反應(yīng)1-4小時(shí)生成氣標(biāo)記或無標(biāo)記覆盆子酮； 所述氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基苯甲醛和路易斯堿的摩爾比為1 :〇. 5-5 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記 對(duì)羥基苯甲醛和氘標(biāo)記或無標(biāo)記丙酮的摩爾比為I:1-10 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基苯甲醛 和還原氫化試劑的加量配比為10-200mmol:lg; (2) 在路易斯酸存在下，在有機(jī)溶劑中或無溶劑條件下，加入步驟（1)中得到的氘標(biāo)記 或無標(biāo)記覆盆子酮和還原胺化試劑，在溫度為20-200°C下反應(yīng)1-18小時(shí)，冷卻、淬滅、萃取 后回流1-2小時(shí)，生成氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3-(4-羥基苯基）-丙胺鹽酸鹽； 所述氘標(biāo)記或無標(biāo)記覆盆子酮和路易斯酸的摩爾比為1:1-100 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記覆盆 子酮和還原胺化試劑的摩爾比為1:1-50 ; (3) 在路易斯堿存在下，水、有機(jī)溶劑中加入氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3-(4-羥基苯 基）-丙胺鹽酸鹽和氘標(biāo)記或無標(biāo)記ω-溴-對(duì)羥基苯乙酮，在20-100°C條件下反應(yīng)1-20小 時(shí)，回流1-3小時(shí)，生成氘標(biāo)記苯乙酮胺類中間體；所述氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3-(4-羥 基苯基）-丙胺鹽酸鹽和氘標(biāo)記或無標(biāo)記ω-溴-對(duì)羥基苯乙酮兩類原料中至少有一種含 有氣標(biāo)記； 所述氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3-(4-羥基苯基）-丙胺鹽酸鹽和路易斯堿的摩爾比 為1:0.5-10 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3-(4-羥基苯基）-丙胺鹽酸鹽和氘標(biāo)記或無標(biāo)記 ω-溴-對(duì)羥基苯乙酮的摩爾比為1:0. 1-5 ; (4) 在路易斯堿存在下，水或有機(jī)溶劑中加入氘標(biāo)記苯乙酮胺類中間體和還原氫化試 劑反應(yīng)1-24小時(shí)，生成氘標(biāo)記的萊克多巴胺； 所述氘標(biāo)記苯乙酮胺類中間體和路易斯堿的摩爾比為1:0.5-10 ;氘標(biāo)記苯乙酮胺類 中間體和還原氫化試劑的摩爾比為1:1-10。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（1) 中，氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基苯甲醛和路易斯堿的摩爾比為I:〇. 5-2 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥 基苯甲醛和氘標(biāo)記或無標(biāo)記丙酮的摩爾比為I:1-5 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記對(duì)羥基苯甲醛和還原 氫化試劑的加量配比為20-100mmol:lg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（2) 中，氘標(biāo)記或無標(biāo)記覆盆子酮和路易斯酸的摩爾比為1:1-20 ;氘標(biāo)記或無標(biāo)記覆盆子酮和 還原胺化試劑的摩爾比為1:1-10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（3) 中，氘標(biāo)記或無標(biāo)記1-甲基-3- (4-羥基苯基）-丙胺鹽酸鹽和氘標(biāo)記或無標(biāo)記ω-溴-對(duì) 羥基苯乙酮的摩爾比為1:0. 1-1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步驟（4) 中，氘標(biāo)記苯乙酮胺類中間體和路易斯堿的摩爾比為1:0. 5-2 ;氘標(biāo)記苯乙酮胺類中間體 和還原氫化試劑的摩爾比為1:3-7。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于：所述路易斯堿 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或 幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于：所述路易斯酸 選自無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、無水氯化鋅、無水氯化亞銅、三氟化硼、三氟甲磺酸、濃 硫酸、濃鹽酸、無水乙酸中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述還原胺化 試劑選自：鹽酸羥胺/氫氣、甲酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、芐胺中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述還原氫化 試劑選自：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、雷尼鎳+氫氣、鈀/炭+氫氣的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘標(biāo)記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑 選自：乙酸乙酯、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二 氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07C215/60GK104311436SQ201410520366
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】李 杰, 許卓妮, 于瑞祥, 陳鷹, 王虎 申請(qǐng)人:上海市計(jì)量測(cè)試技術(shù)研究院