托非索泮中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種托非索泮中間體3-[2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮的制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明以1-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-乙基-5,6-二甲氧基-2-甲基-茚滿為起始原料，在酸性條件下，以銅類化合物為催化劑，以雙氧水為氧化劑，反應(yīng)制得托非索泮中間體3-[2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮。本發(fā)明大量降低了廢水中重金屬的含量，并且避免使用具有致癌作用的鉻類化合物，釋放了托非索泮的生產(chǎn)產(chǎn)能，保護(hù)了環(huán)境。
【專利說明】托非索泮中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種巧非索泮中間體3- [2-化4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基 苯基]-戊-2-麗的制備方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 巧非索泮（Tofisopam)，化學(xué)名稱；（RS) -7, 8-二甲氧基-1- (3, 4-二甲氧基苯 基）-5-己基-4-甲基-5氨-2, 3-苯并二氮雜卓，是一種新型抗抑郁藥物，是由Servier公 司研發(fā)，與1974年首次在匈牙利上市，用于治療焦慮癥等疾病，作為一種新型的苯二氮卓 類藥物，副作用小，藥品穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)適用，廣泛用于臨床上。因此巧非索泮合成工藝的改進(jìn)尤 為重要，而中間體3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基苯基]-戊-2-麗作為制 約巧非索泮制備的關(guān)鍵一步，需要我們進(jìn)行深入的研究。
[0003] 發(fā)明專利 W02004054952A1，W02003050092A2, CN200910047120, CN201310488767 氧化過程采用H氧化鉛，重鉛酸軸，重鉛酸鐘，高猛酸鐘為氧化劑，用量為化合物 3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧基苯基]-戊-2-麗摩爾量的2-5eq，生成大 量地重金屬廢水，污染嚴(yán)重，制約著巧非索泮的產(chǎn)量。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種巧非索泮中間體的制備方法，其降低了廢水中重金屬 的含量，釋放了巧非索泮的產(chǎn)能，保護(hù)了環(huán)境。
[0005] 本發(fā)明所述的巧非索泮中間體的制備方法，是W 1-化4-二甲氧基-苯基）-3-己 基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-巧滿為起始原料，在酸性條件下，W銅類化合物為催化劑，W 雙氧水為氧化劑，反應(yīng)制得巧非索泮中間體3-巧-(3, 4-二甲氧基苯甲醜基）-4, 5-二甲氧 基苯基]-戊-2-麗。
[0006] 反應(yīng)方程式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：以1-(3, 4-二甲氧基-苯基）-3-乙 基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚滿為起始原料，在酸性條件下，以銅類化合物為催化劑，以 雙氧水為氧化劑，反應(yīng)制得托非索泮中間體3-[2- (3, 4-二甲氧基苯甲酰基）-4, 5-二甲氧 基苯基]-戊_2_酮； 所述1_(3, 4-二甲氧基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚滿的制備過 程如下：在濃硫酸存在下，以異丁香酚為原料，與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)；酯化所得產(chǎn)物與硫酸 二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，對甲基化所得產(chǎn)物進(jìn)行中和、干燥，制得目標(biāo)產(chǎn)物1_(3, 4-二甲氧 基-苯基）_3-乙基-5, 6- _甲氧基_2-甲基-諱滿。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：制備托非索泮中 間體時反應(yīng)所用酸為濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一種或者多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：銅類化合物為氯 化銅、硫酸銅、氧化銅或硝酸銅中的一種或者多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：雙氧水的質(zhì)量濃 度為 10-40%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：1-(3,4_二甲氧 基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚滿、酸、銅類化合物和雙氧水的物質(zhì)的量 之比為 1 :1· 0 ?5. 0 :0· 02 ?0· 05 :2· 0 ?5. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： (1) 將I- (3, 4- _甲氧基-苯基）_3-乙基-5, 6- _甲氧基_2-甲基-諱滿和水混合， 加入酸后攪拌； (2) 向步驟（1)加入酸后的混合溶液中加入銅類化合物，然后降溫； (3) 向步驟（2)中降溫后的溶液中滴加雙氧水，然后進(jìn)行保溫反應(yīng)； (4) 向步驟（3)所得溶液中加入二氯甲烷萃取，然后蒸餾出二氯甲烷； (5) 向步驟（4)所得溶液中加入有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，制得托非索泮中間體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：步驟（1)中 1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-乙基-5, 6-二甲氧基-2-甲基-茚滿和水的質(zhì)量之比為1 : 5 ?10。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：步驟（2)中降溫 至 0-5。。。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：步驟（3)中滴加 雙氧水時控制溫度在0_30°C，在0_60°C保溫反應(yīng)1-10小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的托非索泮中間體的制備方法，其特征在于：步驟（5)中所用 有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。
【文檔編號】C07C41/01GK104262128SQ201410445479
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月4日
【發(fā)明者】孟賓, 孫濱, 張彤, 南紅燕 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司