一種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定rna g-四聯(lián)體的新型抗腫瘤化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定RNAG-四聯(lián)體的新型抗腫瘤化合物，該衍生物具有通式（I）所示結(jié)構(gòu)，其中R1，R2，R3，R4和R5分別獨(dú)立選自：氫原子，鹵素，烷代鹵素，氰基，烷代氰基，三氟甲基，烷基，烯基，炔基，氨基，O，羥基，S，巰基，烷氧基，脂基，酰胺基，脲基，氧代脲基，硫脲基，砜基，亞砜基，磺胺基，疊氮基，烷代烯基，烷代炔基，烷代氨基，烷代羥基，烷代脂基，烷代砜基，烷代亞砜基，烷代磺胺基，烷代疊氮基，環(huán)狀烷基，環(huán)狀烯基，3-12雜環(huán)，芳香環(huán)或5-12芳雜環(huán)或含雜原子官能團(tuán)的取代基。本發(fā)明基于芳香五元環(huán)分子骨架的衍生物對(duì)癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，對(duì)正常細(xì)胞毒性較小，因此可制備為抗腫瘤藥物，具有很高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。
【專利說(shuō)明】-種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定RNA G-四聯(lián)體的 新型抗腫瘤化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種基于芳香五元環(huán)分子骨架能夠穩(wěn)定RNA G-四聯(lián)體的新型抗腫瘤化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的最主要疾病之一，全球每年惡性腫瘤新發(fā)病例約1090 萬(wàn)，而每年因惡性腫瘤而死亡的患者約670萬(wàn)，因此，腫瘤的防治是醫(yī)藥界的重大課題。相 應(yīng)的抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。抗腫瘤藥物的研發(fā)經(jīng) 過(guò)多年的研究探索發(fā)生了巨大的變化；以前臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類 藥物，這類抗腫瘤藥具有選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)；近年來(lái)隨著生命科學(xué) 研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生 成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過(guò)程的逐步被闡明，以一些與腫瘤細(xì)胞分化 增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，選擇性作用于這些特定靶點(diǎn)， 尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗腫瘤藥物或新型先導(dǎo)化合物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物 研究開(kāi)發(fā)的重要方向。
[0003] 四聯(lián)體（G-quadruplex、G-tetrads)是一種由富含鳥(niǎo)噪呤的核酸序列所構(gòu)成的 四股型態(tài).多年來(lái)，科學(xué)家一直在人類活體細(xì)胞中尋找這一結(jié)構(gòu)。在2013年《Nature Chemistry》雜志上,劍橋大學(xué)的科學(xué)家通過(guò)計(jì)算機(jī)模型合成實(shí)驗(yàn)室中的實(shí)驗(yàn)，終于在人類 癌細(xì)胞中，使用熒光生物標(biāo)記技術(shù)首次證實(shí)了這一假設(shè)。該研究證實(shí)了 DNA復(fù)制過(guò)程與四 鏈體濃度間的顯著聯(lián)系。研究表明，四鏈體是更可能發(fā)生在快速分裂的細(xì)胞，比如腫瘤細(xì)胞 的基因中。因而通過(guò)合成分子來(lái)靶向這些四鏈體，并遏制這些DNA結(jié)構(gòu)，可以用來(lái)阻止細(xì)胞 復(fù)制DNA，進(jìn)而阻止細(xì)胞分裂和失控的癌細(xì)胞的增殖。在可見(jiàn)的未來(lái)的個(gè)性化治療中，靶向 四鏈體來(lái)治療癌癥具有廣泛前景。
[0004] 最近Lingner和Blasco的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了在哺乳動(dòng)物體內(nèi)端粒DNA到TERRA的轉(zhuǎn)錄。 TERRA的存在可能揭示一個(gè)新的水平的規(guī)則和對(duì)染色體末端的保護(hù)，這便利于有價(jià)值的觀 察基礎(chǔ)的生物過(guò)程，例如，癌癥和老化。揭示這些端粒RNA的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)于理解端粒生物 學(xué)和與端粒有關(guān)的疾病是有必要的。事實(shí)上，我和其他人已經(jīng)通過(guò)核磁和X射線晶體學(xué)展 示了人類端粒RNA形成G4結(jié)構(gòu)。Yan和他的同事研究同樣確定了人類端粒RNA可以在活 體細(xì)胞形成一個(gè)生物分子G4結(jié)構(gòu)。Neidle的研究小組報(bào)道了一些小分子，這些小分子在端 粒DNA和RNA G4結(jié)構(gòu)中的識(shí)別中有不錯(cuò)的特異性，并且二聚的RNA G4結(jié)構(gòu)的晶體結(jié)構(gòu)顯 示口丫陡配位體被夾在兩個(gè)RNA的中間。Balasubramanian也報(bào)道了小分子在100摩爾當(dāng)量 端粒DNA競(jìng)爭(zhēng)物的存在下能有選擇的識(shí)別端粒RNA G4結(jié)構(gòu)，并且隨后使用這些分子在人類 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中能夠呈現(xiàn)和有選擇的打靶RNA G四聯(lián)體結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)表明小分子有選擇 性的直接打靶端粒RNA可以幫助闡明端粒RNA分子的作用。伴隨著惡性癌變，RNA分子可能 導(dǎo)致端粒變化，因此端粒RNA在治療癌癥方面也可能有臨床相關(guān)性。相應(yīng)的端粒RNAG4的 結(jié)構(gòu)可能構(gòu)成一個(gè)寶貴的藥物祀點(diǎn)，用來(lái)研究直接針對(duì)端粒的新型抗癌劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一類陽(yáng)離子五聚物。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述陽(yáng)離子五聚物在制備抗腫瘤藥物中的作用。
[0007] 本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下方案予以實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明提供的一種基于芳香五元環(huán)分子骨架的系列衍生物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式 (I)：

【權(quán)利要求】
1. 一種基于芳香五元環(huán)分子骨架的衍生物，其特征在于，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式（I):
式（I)中Rl，R2, R3, R4和R5分別獨(dú)立選自：氫原子，鹵素，烷代鹵素，氰基，烷代氰基， 二氣甲基，燒基，稀基，塊基，氣基，〇,輕基，S，疏基，燒氧基，脂基，醜胺基，脈基，氧代脈基， 硫脈基，諷基，亞諷基，橫胺基，置氣基，燒代稀基，燒代塊基，燒代氣基，燒代輕基，燒代脂 基，燒代諷基，燒代亞諷基，燒代橫胺基，燒代置氣基，環(huán)狀燒基，環(huán)狀稀基，3 -12雜環(huán)，芳香 環(huán)或5-12芳雜環(huán)或含雜原子官能團(tuán)的取代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于芳香五元環(huán)分子骨架的衍生物，其特征在于， R1=R2=R3=R4=R5=H 為化合物 1 ;
為化合物2 ;
為化合物3。
3. 權(quán)利要求1或2所述的基于芳香五元環(huán)分子骨架的衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
4. 權(quán)利要求1或2所述的基于芳香五元環(huán)分子骨架的衍生物在制備RNA G-四聯(lián)體穩(wěn) 定劑中的應(yīng)用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、丸劑、 膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號(hào)】C07D259/00GK104230834SQ201410430120
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月28日
【發(fā)明者】曾華強(qiáng), 鄭希, 張焜, 余林, A·H·康尼, 周代營(yíng), 黃華容, 馬文亮, 劉加強(qiáng) 申請(qǐng)人:廣東工業(yè)大學(xué)