一鍋燴制備2-[n-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一鍋燴制備2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，是將式II化合物加入甲苯中，加熱，滴加氯化亞砜，繼續(xù)升溫進(jìn)行氯代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加熱回流進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后攪拌冷卻至室溫，抽濾，得到式I化合物。本發(fā)明的工藝流程簡(jiǎn)單，有效縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)省了大量試劑，總收率得到極大提高，生產(chǎn)成本顯著下降。
【專利說(shuō)明】—鍋燴制備2-[N-(2, 4, 5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1 ’ 3-噻唑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸阿考替胺關(guān)鍵中間體的制備方法，具體涉及一種一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法。屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸阿考替胺(Acotiamide Hydrochloride Hydrate),是日本澤里公司開發(fā)的一種促進(jìn)胃蠕動(dòng)的毒蕈堿Ml和M2受體阻斷劑，主要用于治療機(jī)能性消化不良、飯后腹脹、上腹部脹等消化器官癥狀，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一鍋燴制備2- [N- (2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，是將式II化合物加入甲苯中，加熱，滴加氯化亞砜，繼續(xù)升溫進(jìn)行氯代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加熱回流進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后攪拌冷卻至室溫，抽濾，得到式I化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物與氯化亞砜的物質(zhì)的量之比為1:1.05 ~1.10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物與甲苯的質(zhì)量體積比為Ig:3mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，加熱至70~75°C，滴加氯化亞砜，并控制滴加過(guò)程中的溫度范圍為80~90°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，氯代反應(yīng)的溫度為90~95°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，氯代反應(yīng)時(shí)間為3~4小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，式II化合物與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的物質(zhì)的量之比為1.00~1.05:lo
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，縮合反應(yīng)的加熱回流溫度為105~110°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，縮合反應(yīng)時(shí)間為5~6小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋燴制備2-[N- (2，4，5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1，3-噻唑的方法，其特征在于，所述的抽濾步驟完成后，經(jīng)浸洗和減壓干燥，獲得式I化合物。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK104031001SQ201410306614
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月30日
【發(fā)明者】宋文同, 郭振興 申請(qǐng)人:山東誠(chéng)創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司