一種n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，解決容易生成對映體的問題。合成步驟：(1)將L-Tyr溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2后回流反應(yīng)，獲得Tyr-OMe·HCl；(2)將上述Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt和Na2CO3后，與Z-Cl反應(yīng)，控制體系pH=7~10，獲得Z-L-Tyr-OMe；(3)將Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和異丁烯，在常溫下反應(yīng)1-10天，獲得Z-L-Tyr(tBu)-OMe；(4)在上述Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入NaOH溶液進行反應(yīng)，獲得Z-L-Tyr(tBu)；(5)將Z-L-Tyr(tBu)溶解于甲醇中，加入Pd/C，通入氫氣進行反應(yīng)，獲得L-Tyr(tBu)；(6)將L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入Na2CO3，THF后，與Fmoc-osu進行反應(yīng)，控制體系pH=8~10，獲得Fmoc-Tyr(tBu)。本發(fā)明避免了對映體的生成，檸檬酸作為酸化劑產(chǎn)物更為穩(wěn)定，反應(yīng)過程不涉及高溫高壓反應(yīng)，適應(yīng)批量化生產(chǎn)。
【專利說明】一種N- (9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種N- O-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]在藥物分子中因含有一個或多個不對稱碳原子而使對映體之間具有不同的物理、化學(xué)、生理學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)。在藥物中手性對其生物應(yīng)答關(guān)系，如藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運、組織分配，與活性位點作用，代謝和消除都可能有重要影響。直接關(guān)系到藥物的藥理作用，臨床效果、毒副作用、發(fā)揮藥效時間和藥效作用時間等。在現(xiàn)有技術(shù)中，N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸作為醫(yī)藥中間體，在合成過程易生成N- (9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸，它具有毒副作用。N- (9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸合成條件比較苛刻，單位產(chǎn)品能耗高，最終產(chǎn)品回收率低，因此，迫切需要一種產(chǎn)品成本低，不含對映體的高純度產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明提供一種N- (9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，解決目前合成過程中生成N-(9-芴甲氧羰基)-0-叔丁基-D-酪氨酸的技術(shù)問題。
[0004]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，技術(shù)方案具體包括如下步驟:` (1)JfL-Tyr (酪氨酸)溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2 (二氯亞砜)后回流反應(yīng)，真空濃縮，獲得固體Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)；
(2)將步驟⑴獲得的固體Tyr-OMe^HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt (乙酸乙酯)和Na2CO3后，加入水，攪拌，加入Z-Cl (氯甲酸芐酯)進行反應(yīng)，控制體系ρΗ=7~10，獲得溶液Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，洗滌，加入無水硫酸鈉，攪拌，干燥，過濾，濃縮至干，加入結(jié)晶劑，攪拌，結(jié)晶，獲得結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)；
(3)、將步驟(2)獲得的結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和異丁烯，在常溫下攪拌反應(yīng)廣10天，獲得溶液Z-L-Tyr (tBu) -OMe (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸甲酯)；
(4)、在步驟(3)獲得的溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入皂化劑進行反應(yīng)，真空濃縮，加入AcOEt，洗滌，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，再次洗滌，脫色，真空濃縮，加入甲醇和水，脫色，過濾，獲得溶液Z-L-Tyr (tBu) (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸)；
(5)、在步驟(4)獲得的溶液Z-L-Tyr(tBu)中，加入Pd/C(鈀/碳)，通入氫氣進行氫解反應(yīng)，過濾，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，真空濃縮，結(jié)晶，甩濾，獲得結(jié)晶L-Tyr (tBu) (O-叔丁基-L-酪氨酸)；
(6)、將步驟(5)獲得的結(jié)晶L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入THF (四氫呋喃)，加入Na2CO3,攪拌,加入Fmoc-osu (9-荷甲氧羰基氯)進行反應(yīng),控制體系ρΗ=8~10,獲得溶液Fmoc-Tyr (tBu) (N-(9-荷甲氧羰基)_0_叔丁基-L-酪氨酸)，加入AcOEt,加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)PH，干燥，過濾，真空濃縮，降溫，加入結(jié)晶劑，攪拌，結(jié)晶，過濾，干燥，獲得結(jié)晶Fmoc-Tyr (tBu) (N-(9-荷甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸)。
[0005]所述步驟(1)中真空濃縮的水溫為4(T70°C。
[0006]所述步驟(2)和(6)中結(jié)晶劑為PET (石油醚)。
[0007]所述步驟(2)中結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe水分含量低于5%。
[0008]所述酸化劑為檸檬酸，步驟(2)、(4)、(6)中檸檬酸調(diào)節(jié)pH=l~4，步驟(5)中檸檬酸調(diào)節(jié)pH=6~8。
[0009]所述縛酸劑為碳酸鈉溶液和氫氧化鈉溶液。
[0010]所述步驟(4 )所述的皂化劑為20%~40%的NaOH溶液。
[0011]所述步驟(4)所述的脫色劑為活性碳。
[0012]所述步驟(5)中氫解溫度為1(T40°C。[0013]本發(fā)明的有益效果:
1、采用檸檬酸為酸化劑產(chǎn)品更加穩(wěn)定和避免了N-(9-芴甲氧羰基)-0-叔丁基-D-酪氨酸的生成；
2、采用無水碳酸鈉和氫氧化鈉作為縛酸劑，原料價格低，獲取方便；
3、本發(fā)明操作簡單，不涉及高溫高壓反應(yīng)，一般常規(guī)性化工生產(chǎn)設(shè)備就能完成生產(chǎn)，對設(shè)備要求低，適宜批量化生產(chǎn)；
4、萃取、結(jié)晶等采用常規(guī)性溶劑就能實現(xiàn)，如甲醇，乙酸乙酯，二氯甲烷、石油醚等，具有毒性小，來源方便，價格低廉，容易回收等特點；
5、本發(fā)明解決了對映體的產(chǎn)生，純度高，雜質(zhì)含量小于0.3%，比旋光([a] f )為-19.0±2.0。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1示出了本發(fā)明合成路線圖。
[0015]圖中:a)甲醇，二氯亞砜，真空濃縮溫度4(T70°C ；
b)水，乙酸乙酯，碳酸鈉，氯甲酸亞芐酯，pH=7~10；
c)二氯甲烷，濃硫酸，異丁烯，室溫，反應(yīng)時間廣10天；
d)30%氫氧化鈉溶液；
e)鈀/ 碳，1(T4(TC，氫氣；
f)水，四氫呋喃，碳酸鈉，9-芴甲氧羰基氯，pH=8~10。
[0016]本發(fā)明中一些常用的縮寫具有以下含義:
L-Tyr:酪氨酸
SOCl2: 二氯亞砜
Tyr-OMe.HCl:酪氨酸鹽酸鹽
AcOEt:乙酸乙酯
Na2CO3:碳酸鈉
Z-Cl:氯甲酸芐酯PET:石油醚
Z-L-Tyr-OMe:N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯 CH2Cl2: 二氯甲烷 H2SO4:硫酸
Z-L-Tyr (tBu) -OMe:N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸甲酯 Z-L-Tyr (tBu):N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸 Pd/C:鈀/碳
L-Tyr (tBu):0_ 叔丁基-L-酪氨酸
THF:四氫呋喃
Fmoc-osu:9-荷甲氧羰基氯
Fmoc-Tyr (tBu):N- (9-荷甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸。
【具體實施方式】
[0017]以下將參照實例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但本發(fā)明不限于這些具體實例。
[0018]實施例1，參照合成路線:
1、在反應(yīng)瓶中加入L-Tyr (酪氨酸)20g、甲醇600g，攪拌下滴加入SOCl2 (二氯亞砜)100g，回流反應(yīng)。TLC (薄層色譜)檢測至反應(yīng)體系無L-Tyr (酪氨酸)時，反應(yīng)完畢，獲得Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)。將上述反應(yīng)完畢的反應(yīng)液用熱水真空濃縮至干，溫度為60。。。
[0019]2、向上述所得的固體Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)中加入AcOEt (乙酸乙酯)300g，攪拌下加入Na2CO3 (碳酸鈉)100g，加入水50g，緩慢滴加Z-Cl (氯甲酸芐酯)230g?？刂企w系PH=8，經(jīng)TLC (薄層色譜)檢測至反應(yīng)體系無Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)時，后加入檸檬酸，酸化至pH=3，靜止分層得酯層，酯層用食鹽水洗滌為中性為止。酯層中加入無水Na2SO4 (無水硫酸鈉)2(T50g，攪拌干燥4小時，過濾除去Na2SO4 (硫酸鈉)，濾液濃縮后加入結(jié)晶釜，負壓熱水濃縮至干。加入PET (石油醚)200g，攪拌結(jié)晶完畢。過濾得白色晶體Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)濕品，干燥得干品390g，水份為4%。
[0020]3、向反應(yīng)瓶中加入約 CH2Cl2(二氯甲烷)1000g、&H2S0410.5g和 Z-L-Tyr_0Me(N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)390g。加入異丁烯250g，在室溫下攪拌反應(yīng)5天，反應(yīng)達平衡，TLC(薄層色譜)檢測反應(yīng)結(jié)束進入后處理。反應(yīng)結(jié)束后，加入30%液堿(NaOH溶液)100g進行皂化，皂化完全后，靜置分層，有機層真空熱水濃縮至無CH2Cl2 (二氯甲烷)JPAAcOEt (乙酸乙酯)300g溶解，用飽和鹽水與IOg液堿溶液洗滌酯層數(shù)次。用檸檬酸調(diào)pH為3。再用鹽水洗滌數(shù)次，加入活性碳5g脫色，過濾除活性碳。真空熱水濃縮酯層至干，加入甲醇500g，水40g,加入活性碳3g脫色過濾后，獲得Z-L-Tyr (tBu) (N-節(jié)氧擬基-O-叔丁基-L-酪氨酸)，加入到氫解釜中。
[0021]4、加入Pd/C (鉛/碳)0.2g，通入高純H2氫解，氫解溫度25°C，TLC (薄層色譜)檢測確認Z-L-Tyr (tBu) (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸)氫解完畢，抽濾槽過濾Pd/C (鉛/碳)，用檸檬酸調(diào)pH為6，真空濃縮，析出白色晶體，甩濾，獲得L-Tyr (tBu) (O-叔丁基-L-酪氨酸)。
[0022]5、向反應(yīng)瓶中加入500g H2O和約60g THF (四氫呋喃)，然后加入L-Tyr (tBu)(O-叔丁基-L-酪氨酸)299g, 150g Na2C03(碳酸鈉),攪拌均勻后,加入300g Fmoc-OSuC9-^甲氧羰基氯)，控制體系pH=9，反應(yīng)TLC (薄層色譜)檢測確認L-Tyr (tBu)反應(yīng)完全，獲得Fmoc-Tyr (tBu) (N-(9-荷甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸)。
[0023]6、反應(yīng)結(jié)束后用300g AcOEt (乙酸乙酯)萃提產(chǎn)品。合并酯層，用飽和鹽水洗滌數(shù)次。用檸檬酸調(diào)PH為3，用50g Na2SO4進行干燥。過濾除鹽，濾液真空熱水濃縮至溶液1/4。降溫，加入200g PET (石油醚)攪拌結(jié)晶過濾，干燥得產(chǎn)品450g，總收率:80.1% ;產(chǎn)品外觀:白色粉末；產(chǎn)品純度:99% (HPLC面積歸一法)；熔點mp:150°C ;水份(K、F):1% ；比旋
光[α ] §:-18.9 ;單個雜質(zhì) HPLC=0.3 (area%);光學(xué)純度:".98%?
[0024]實施例2，參照合成路線:
1、在反應(yīng)瓶中加入L-Tyr (酪氨酸)20g、甲醇600g，攪拌下滴加入SOCl2 (二氯亞砜)100g，回流反應(yīng)。TLC (薄層色譜)檢測至反應(yīng)體系無L-Tyr (酪氨酸)時，反應(yīng)完畢，獲得Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)。將上述反應(yīng)完畢的反應(yīng)液用熱水真空濃縮至干，溫度為60。。。
[0025]2、向上述所得的固體Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)中加入AcOEt (乙酸乙酯)300g，攪拌下加入Na2CO3 (碳酸鈉)100g，加入水50g，緩慢滴加Z-Cl (氯甲酸芐酯)230g?？刂企w系PH=9，經(jīng)TLC (薄層色譜)檢測至反應(yīng)體系無Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)時，后加入檸檬酸，酸化至pH=3，靜止分層得酯層，酯層用食鹽水洗滌為中性為止。酯層中加入無水Na2SO4 (無水硫酸鈉)2(T50g，攪拌干燥4小時，過濾除去Na2SO4 (硫酸鈉)，濾液濃縮后加入結(jié)晶釜，負壓熱水濃縮至干。加入PET (石油醚)200g，攪拌結(jié)晶完畢。過濾得白色晶體Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)濕品，干燥得干品385g，水份為4%。
[0026]3、向反應(yīng)瓶中加入約 CH2Cl2 (二氯甲烷)1000g、& H2SO4I0.5g 和 Z-L-Tyr-OMe(N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)385g。加入異丁烯250g，在室溫下攪拌反應(yīng)4天，反應(yīng)達平衡，TLC (薄層色譜)檢測反應(yīng)`結(jié)束進入后處理。反應(yīng)結(jié)束后，加入30%液堿(NaOH溶液)100g進行皂化，皂化完全后，靜置分層，有機層真空熱水濃縮至無CH2Cl2 (二氯甲烷)，加入AcOEt (乙酸乙酯)300g溶解，用飽和鹽水與IOg液堿溶液洗滌酯層數(shù)次。用檸檬酸調(diào)pH為
3。再用鹽水洗滌數(shù)次，加入活性碳5g脫色，過濾除活性碳。真空熱水濃縮酯層至干，加入甲醇500g，水40g，加入活性碳3g脫色過濾后，獲得Z-L-Tyr (tBu) (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸)，加入到氫解釜中。
[0027]4、加入Pd/C (鉛/碳)0.2g，通入高純H2氫解，氫解溫度25°C，TLC (薄層色譜)檢測確認Z-L-Tyr (tBu) (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸)氫解完畢，抽濾槽過濾Pd/C (鉛/碳)，用檸檬酸調(diào)pH為6，真空濃縮，析出白色晶體，甩濾，獲得L-Tyr (tBu) (O-叔丁基-L-酪氨酸)。
[0028]5、向反應(yīng)瓶中加入500g H2O和約60g THF (四氫呋喃)，然后加入L-Tyr (tBu)(O-叔丁基-L-酪氨酸)299g, 150g Na2C03(碳酸鈉),攪拌均勻后,加入300g Fmoc-OSuC9-^甲氧羰基氯)，控制體系pH=9，反應(yīng)TLC (薄層色譜)檢測確認L-Tyr (tBu)反應(yīng)完全，獲得Fmoc-Tyr (tBu) (N-(9-荷甲氧羰基)_0_叔丁基-L-酪氨酸)。
[0029]6、反應(yīng)結(jié)束后用300g AcOEt (乙酸乙酯)萃提產(chǎn)品。合并酯層，用飽和鹽水洗滌數(shù)次。用檸檬酸調(diào)PH為3，用50g Na2SO4進行干燥。過濾除鹽，濾液真空熱水濃縮至溶液1/4。降溫，加入200g PET (石油醚)攪拌結(jié)晶過濾，干燥得產(chǎn)品445g，總收率:79.21% ;產(chǎn)品外觀:白色粉末；產(chǎn)品純度:99% (HPLC面積歸一法)；熔點mp:151°C ;水份(K、F):1% ;比 旋光[α ] §:-20.0 ;單個雜質(zhì) HPLC=0.3 (area%);光學(xué)純度:".98%?
【權(quán)利要求】
1.一種N- (9-荷甲氧擬基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是包括以下步驟: (1)UfL-Tyr (酪氨酸)溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2 (二氯亞砜)后回流反應(yīng)，真空濃縮，獲得固體Tyr-OMe.HCl (酪氨酸鹽酸鹽)； (2)將步驟⑴獲得的固體Tyr-OMe^HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt (乙酸乙酯)和Na2CO3后，加入水，攪拌，加入Z-Cl (氯甲酸芐酯)進行反應(yīng)，控制體系ρΗ=7~10，獲得溶液Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，洗滌，加入無水硫酸鈉，攪拌，干燥，過濾，濃縮至干，加入結(jié)晶劑，攪拌，結(jié)晶，獲得結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe (N-芐氧羰基-L-酪氨酸甲酯)； (3)、將步驟(2)獲得的結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和異丁烯，在常溫下攪拌反應(yīng)廣10天，獲得溶液Z-L-Tyr (tBu) -OMe (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸甲酯)； (4)、在步驟(3)獲得的溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入皂化劑進行反應(yīng)，真空濃縮，加入AcOEt，洗滌，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，再次洗滌，脫色，真空濃縮，加入甲醇和水，脫色，過濾，獲得溶液Z-L-Tyr (tBu) (N-芐氧羰基_0_叔丁基-L-酪氨酸)； (5)、在步驟(4)獲得的溶液Z-L-Tyr(tBu)中，加入Pd/C(鈀/碳)，通入氫氣進行氫解反應(yīng)，過濾，加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)pH，真空濃縮，結(jié)晶，甩濾，獲得結(jié)晶L-Tyr (tBu) (O-叔丁基-L-酪氨酸)； (6)、將步驟(5)獲得的結(jié)晶L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入THF (四氫呋喃)，加入Na2CO3,攪拌,加入Fmoc-osu (9-荷甲氧羰基氯)進行反應(yīng),控制體系ρΗ=8~10,獲得溶液Fmoc-Tyr (tBu) (N- (9-荷甲氧羰基)_0_叔丁基-L-酪氨酸),加入AcOEt,加入酸化劑或縛酸劑調(diào)節(jié)PH，干燥，過濾，真空濃縮，降溫，加入結(jié)晶劑，攪拌，結(jié)晶，過濾，干燥，獲得結(jié)晶Fmoc-Tyr (tBu) (N-(9-荷甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述步驟(1)中真空濃縮的水溫為4(T70°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述步驟(2)和(6)中結(jié)晶劑為PET (石油醚)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述步驟(2)中結(jié)晶Z-L-Tyr-OMe水分含量低于5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述酸化劑為檸檬酸，步驟(2)、(4)、(6)中檸檬酸調(diào)節(jié)pH=f 4，步驟(5)中檸檬酸調(diào)節(jié)pH=6~8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述縛酸劑為碳酸鈉溶液和氫氧化鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述步驟(4)所述的皂化劑為20%~40%的NaOH溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其特征是:所述步驟(4)所述的脫色劑為活性碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制備方法，其.特征是:所述步驟(5)中氫解溫度為1(T40°C。
【文檔編號】C07C271/22GK103833593SQ201410106142
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】李萬昌, 馮旭斌, 王俊, 王佰國, 田明成, 王明東 申請人:四川什邡市三高生化實業(yè)有限公司