以3,5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶及其制備方法
【專利摘要】一種以3,5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶及其制備方法，屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明制備得到的阿德福韋-3,5-二羥基苯甲酸藥物共晶空間群為單斜晶系，一個阿德福韋分子和一個3,5-二羥基苯甲酸分子和一個水分子分別通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成阿德福韋-3,5-二羥基苯甲酸藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明藥物共晶制備過程中所選的溶劑為水，采用方法為回流-溶液共結(jié)晶法，由于阿德福韋在冷水中微溶，易溶于熱水，通過回流使藥物與前驅(qū)體充分溶解，放烘箱保溫一段時間后，冷卻即有晶體結(jié)晶出來。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥在治療乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
【專利說明】以3, 5- 二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種以3，5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1894年，德國E.Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了 “鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國K.L.Wolf等創(chuàng)造了 “超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實(shí)體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M.Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機(jī)化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了 “超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。超分子化學(xué)具有以下顯著特征:a.形成超分子化合物的強(qiáng)結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。
[0003]運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直`局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結(jié)構(gòu)和組成是最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。
[0004]藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。
[0005]對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種以3，5- 二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶及其該藥物共晶的制備方法。
[0007]本發(fā)明所選用原料藥阿德福韋作為藥物共晶的活性成分(API)，選用3，5- 二羥基苯甲酸為共晶前驅(qū)體，從而制備得到新型結(jié)構(gòu)阿德福韋的藥物共晶。
[0008]本發(fā)明所選的溶劑為水，是非常潔凈的資源。采用的制備方法為回流-溶液共結(jié)晶法，由于阿德福韋在冷水中微溶，易溶于熱水，通過回流使藥物與前驅(qū)體充分溶解，放烘箱保溫一段時間后，冷卻即有晶體結(jié)晶出來。
[0009]本發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)阿德福韋的化學(xué)名稱為:9-[2_(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，分子式為=C8H12N5O4P,其結(jié)構(gòu)式如a式所示。
[0010]本發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為3，5_ 二羥基苯甲酸,分子式為=C7H6O4，其結(jié)構(gòu)式如b式所示。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種以3，5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶，其特征在于:阿德福韋共晶沿[100]方向通過O-H...Ν氫鍵和Ji...Ji堆積作用形成一條一維鏈，其中，阿德福韋磷酸上的O原子作為氫鍵受體與水分子上的H原子作為給體形成氫鍵，水分子上的O原子作為氫鍵受體與阿德福韋磷酸上的H原子作為給體形成氫鍵；阿德福韋分子中的不飽和六元環(huán)與3，5-二羥基苯甲酸分子中的苯環(huán)在[100]方向存在π...Ji堆積作用，六元環(huán)與苯環(huán)兩平面之間的距離分別為3.606和3.599 Α;阿德福韋共晶沿[010]方向通過N-H...0和0-Η...0氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)，其中，阿德福韋分子中磷酸上的H原子作為氫鍵給體與水分子中的O原子作為受體形成氫鍵；水分子中的H原子作為氫鍵給體與阿德福韋分子中磷酸上的O原子作為受體形成氫鍵；阿德福韋分子中氨基上的H原子作為氫鍵給體與相鄰的阿德福韋分子中的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；阿德福韋共晶在[001]方向上通過N-H...0和0-Η...0氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)，其中，3，5- 二羥基苯甲酸分子中羥基上的H原子作為氫鍵給體與阿德福韋分子中磷酸上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；阿德福韋分子中的氨基上的H原子作為氫鍵給體分別于3，5-二羥基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韋磷酸上的O原子形成雙重氫鍵，從而構(gòu)成阿德福韋共晶的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，阿德福韋_3，5-二羥基苯甲酸藥物共晶的空間群為單斜晶系，其軸長 a=6.96~7.46A, b=11.88~12.38A, c=21.61~22.11A,軸角 α =89.80 ~90.30 °，β =90.29~90.79 °，Y =89.80~90.30 °，并且其XRD譜特征峰值出現(xiàn)在14.47 °~14.97° , 16.00° ~16.50° , 18.58° ~19.08° , 19.35° ~19.85° ,22.51° ~23.01°，23.28° ~23.78° ,25.01° ~25.51° ,25.59° ~26.09°。
2.權(quán)利要求1所述的以3，5-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的阿德福韋藥物共晶的制備方法，其步驟如下: (1)將阿德福韋和3，5-二羥基苯甲酸按摩爾比1:1~2:1混合置于圓底燒瓶中，加入去離子水10~20mL,放入Icm大小的磁力攪拌子； (2)在圓底燒瓶上架好回流裝置，升高反應(yīng)體系的溫度至90~95°C，反應(yīng)體系開始回流，然后開啟冷凝水并同時開啟磁力攪拌器，攪拌下反應(yīng)2~4h ; (3)攪拌 停止后將反應(yīng)液過濾，將濾液置于透明玻璃小瓶中加蓋密封后于60~90°C烘箱中放置3~5天，然后再于室溫環(huán)境下密封放置24~48h，有晶體生成，即為阿德福韋藥物共晶。
【文檔編號】C07C65/03GK103864850SQ201410106070
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月20日
【發(fā)明者】張曉明, 朱廣山, 張婷, 孟凡欣, 王艷珍, 王正陽, 楊東生, 蘇紅敏, 任浩, 陳思如, 袁碧貞 申請人:吉林大學(xué)珠海學(xué)院