一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，其中包括異羥肟酸類和苯甲酰胺類化合物，是新型的具有抗組蛋白去乙?；富钚缘幕衔?，其體外對組蛋白去乙酰化酶有很好的抑制活性，鑒于HDACs與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿┩ㄟ^抑制HDACs的活性能夠有效地抑制癌細胞的增殖，誘導(dǎo)癌細胞分化和凋亡，可達到治療腫瘤的目的；實驗結(jié)果表示所制備的組蛋白去乙?；敢种苿┠軌蛞种颇[瘤細胞的生長，而且部分化合物對腫瘤細胞的抑制和陽性SAHA相當，說明所制備的組蛋白去乙酰化酶抑制劑可用于抗腫瘤藥物的制備。
【專利說明】一種組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種異阿魏酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康，威脅人類生命的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料顯示，目前全世界每年約有數(shù)百萬人死于惡性腫瘤，其已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大人類疾病殺手?；瘜W(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥仍存在許多不足之處，例如毒副作用不可以控制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達到預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明解決的問題在于提供一種異阿魏酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，包括具有抗腫瘤活性的異羥肟酸類和苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase, HDAC)抑制劑,能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0005]一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟谟?，所述的R1為單取代時，取代基位于苯環(huán)上氨基的對位或間位； 所述的R1為雙取代時，兩個取代基相同或不同，取代位置相鄰或相間。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組蛋白去乙?；敢种苿?，其特征在于，所述的R2為羥胺、2-氨基苯胺或4-甲基-2-氨基苯胺。
4.一種組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，其特征在于，包括以下操作: O異阿魏酸衍生物的制備:異阿魏酸與醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到異阿魏酸酯；或者，異阿魏酸與鄰苯二胺基化合物發(fā)生縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的苯甲酰胺類化合物； 2)異阿魏酸衍生物與氯乙?；衔锇l(fā)生成醚反應(yīng)，其中異阿魏酸酯參與的反應(yīng)生成取代的異阿魏酸酯，異阿魏酸苯甲酰胺參與的反應(yīng)生成苯甲酰胺類的組蛋白去乙酰化酶抑制劑； 3)取代的異阿魏酸酯與ΝΗ2ΟΚ/ΚΟΗ的甲醇溶液反應(yīng)進行酯鍵變換，得到含有羥胺的異羥肟酸類的組蛋白去乙?；敢种苿?。
5.如權(quán)利要求4所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述的異羥肟酸類的組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浒ㄒ韵虏襟E: O將異香草醛、丙二酸溶于干燥的吡啶中，加入1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，加熱回流反應(yīng)得到異阿魏酸； 2)將異阿魏酸溶于甲醇，在濃硫酸催化作用下發(fā)生酯化反應(yīng)，得到異阿魏酸甲酯； 3)苯環(huán)上含有取代基的苯胺與氯乙酰氯反應(yīng)，得到含有相應(yīng)取代基的氯乙酰苯胺； 4)異阿魏酸甲酯與取代的氯乙酰苯胺發(fā)生成醚反應(yīng)，得到含有相應(yīng)取代基的異阿魏酸甲酯； 5)將取代的異阿魏酸甲酯溶于有機溶劑中，加入NH2OK/KOH的甲醇溶液，反應(yīng)后得到異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?br> 6.如權(quán)利要求4或5所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，其特征在于，所述的異阿魏酸酯參與的成醚反應(yīng)為: 將異阿魏酸酯溶解于無水丙酮中，并加入無水碳酸鉀作為去酸劑，然后加入氯乙?；衔?，加熱回流反應(yīng)； 待回流反應(yīng)完全后，過濾除去無水碳酸鉀，減壓蒸去丙酮，然后用乙酸乙酯提取，再用飽和食鹽水洗滌后經(jīng)干燥、過濾，減壓蒸去乙酸乙酯，再經(jīng)硅膠柱色譜分離，用體積比為石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1的混合液洗脫，收集Rf=0.6的餾分得到含有相應(yīng)取代基的異阿魏酸甲酯； 所述的異阿魏酸酯與NH2OK/KOH的甲醇溶液反應(yīng)為:將異阿魏酸酯溶解于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入nh2ok/koh的甲醇溶液，室溫攪拌下充分反應(yīng)； 待反應(yīng)完全后，加入冰水，并調(diào)pH至2，抽濾，收集析出的固體濾餅并烘干,濾液用乙酸乙酯提取，經(jīng)干燥后減壓蒸出溶劑，與固體濾餅合并，再經(jīng)硅膠柱色譜分離，用體積比為乙酸乙酯:甲醇=60:1~20:1的混合液洗脫，收集Rf=0.3的餾分得到異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?br> 7.如權(quán)利要求4所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，其特征在于，所述的苯甲酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浒ㄒ韵虏襟E: O將異香草醛、丙二酸溶于干燥的吡啶中，加入1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，加熱回流反應(yīng)得到異阿魏酸； 2)異阿魏酸與鄰苯二胺或4-甲基鄰苯二胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的異阿魏酸苯甲酰胺； 3)苯環(huán)上含有取代基的苯胺與氯乙酰氯反應(yīng)，得到含有相應(yīng)取代基的氯乙酰苯胺； 4)異阿魏酸苯甲酰胺與取代的氯乙酰苯胺發(fā)生成醚反應(yīng)，得到苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑。
8.如權(quán)利要求4或7所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，其特征在于，所述的異阿魏酸苯甲酰胺參與的成醚反應(yīng)為: 將異阿魏酸 苯甲酰胺溶解于無水丙酮中，并加入無水碳酸鉀作為去酸劑，然后加入氯乙?；衔?，加熱回流反應(yīng)； 待回流反應(yīng)完全后，過濾除去無水碳酸鉀，減壓蒸去丙酮，然后用乙酸乙酯提取，再用飽和食鹽水洗滌后經(jīng)干燥、過濾，減壓蒸去乙酸乙酯，再經(jīng)硅膠柱色譜分離，用體積比為石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:3的混合液洗脫，收集Rf=0.4的餾分，得到苯甲酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿?。
9.權(quán)利要求1所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑在制備組蛋白去乙?；敢种扑幬镏械膽?yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的組蛋白去乙?；敢种苿┰谥苽淇鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C259/06GK103845315SQ201410032678
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月23日
【發(fā)明者】張 杰, 盧聞, 王芳, 賀浪沖, 潘曉艷, 王琛, 李鵬飛 申請人:西安交通大學(xué)