(1r,4r) 7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新穎的(1R,4R)7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物，優(yōu)選地以基本上對映異構富集的形式，與它們有關的中間體和它們的合成方法。
【專利說明】(1R, 4R) 7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物

【技術領域】
[0001]本發(fā)明提供了(IR，4R) 7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_5_烯以及它們的衍生物。這樣的化合物可容易地轉化成藥學上重要的含有異奎寧環(huán)(isoquinuclidene)部分的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯化合物是呈基本上對映異構富集的形式。本發(fā)明也提供了用于制備這樣的7-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯化合物的方法以及用于制備在所述方法中使用的新中間體的方法。

【背景技術】
[0002]許多藥物化合物借鑒了天然產物的結構。具體地，修改天然產物的某些方面，以便增強有益性能和/或使有害性能最小化。天然產物的賦予一些或所有藥物活性的部分被稱作“藥效團”。在自然界中發(fā)現的有效藥效團的一個例子是在結構上復雜的手性異奎寧環(huán)部分，其具有核心結構:
[0003]

【權利要求】
1.一種式(I)或(Ia)的化合物或其鹽:
其中， R1 選自:氫、_C02Rn、-COR12、-C (R13)3 和胺保護基； Rn選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基， R12和R13獨立地選自:氫，任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-C10芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、c2-c6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、c3-c8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基， R2和R3獨立地是氫 、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-SR21或-0R22，其中所述烷基、烯基或炔基任選地被1-3個選自酮、鹵代、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、氰基、硝基、-NHC0CH3、-N3和-CO2H或其酯的取代基取代，前提條件是，R2和R3中至少一個、優(yōu)選R2是非氫取代基，或 R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起形成酮(C = O)基、希夫堿(=NR24)、式=CR25R26的亞乙烯基部分，或形成5-6元環(huán)狀縮酮或硫代縮酮，所述環(huán)狀縮酮或硫代縮酮具有式:
每個R21獨立地選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基； 每個R22獨立地選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基和C2-C6炔基； X在兩種情況下是氧或硫；
m 是 1、2、3 或 4 ；η是I或2 ; R23選自=C1-C6烷基和C6-C10芳基； R24選自=C6-Cltl芳基和C2-Cltl雜芳基； R25是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自酮、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、氰基、硝基、-NHCOCH3和-CO2H或其酯； R26是氫或C1-C6烷基； R4和R5獨立地選自:氫，鹵代，任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、 C2-Cltl雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基、乙烯基、乙炔基和CO2H或其酯， R6 選自:-0_、-NH-和-NR61 ； R61選自:氫和胺保護基； 所述胺保護基選自:-C02CMe3、-CO2Bn> -CO2-稀丙基、-Fmoc (荷基氧基甲基)、-COCF3>Bn (CH2Ph)、-CHPh2 和-CPh3 ； 其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自c「c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、環(huán)烷基、C2-Cltl雜芳基、c3-c8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯。
2.式(II)的根據權利要求1所述的化合物:
其中R1、R2和R3如在權利要求1中所定義。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中R1是氫或CO2R11,且R11是C1-C6烷基。
4.根據權利要求2所述的化合物，其中 R1是-C02Rn、-COR1VC(R13)3或另一種胺保護基，其中R11和R12如在上面權利要求1中所定義， R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選地被1-3個選自酮、鹵代、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、氰基、硝基、-NHCOCH3、-N3和-CO2H或其酯的取代基取代，且 Z3是羥基或氫。
5.式(IIA)的根據權利要求1所述的化合物:
其中R1、R25和R26如上面在式(I)中定義。
6.下式的化合物或其鹽:
7.根據權利要求5所述的化合物，其為R，R對映異構體。
8.根據權利要求7所述的化合物的分離的R，R對映異構體，其是實質上對映體過量(ee)。
9.一種用于制備式(II)的化合物或其鹽的方法，
其中 R1 選自:氫、_C02Rn、-COR12、-C (R13)3 和胺保護基； Rn選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基， R12和R13獨立地選自:氫，任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-C10芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基， 所述胺保護基選自:-C02CMe3、-CO2Bn> -CO2-稀丙基、-Fmoc (荷基氧基甲基)、-COCF3>Bn (CH2Ph)、-CHPh2 和-CPh3 ； R2和R3獨立地選自:-S-R21和-0R22，或R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起形成酮(C=O)基，或形成下式的5-6元環(huán)狀縮酮或硫代縮酮:
每個R21獨立地選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、-N3、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C3-C8雜環(huán)基； 每個R22獨立地選自:任選地被1-3個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C10雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2-C6烯基和C2-C6炔基； X在兩種情況下是O或S ; m 是 1、2、3 或 4 ； η是I或2 ; R23選自=C1-C6烷基和C6-C10芳基； 其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-C8環(huán)烷基、C2-Cltl雜芳基、C3-C8雜環(huán)基、鹵代、氨基、-N3、羥基、C1-C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯； 所述方法包括:使式(IV)的化合物或其鹽與小于I摩爾當量的烯烴復分解試劑在一定條件下接觸，以提供式(II)的化合物或其鹽:
其中，R1、R2和R3如在上面式(III)中所定義。
【文檔編號】C07D495/10GK104169279SQ201380004353
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年1月23日 優(yōu)先權日:2012年1月25日
【發(fā)明者】羅伯特·M·莫里亞蒂 申請人:德莫科斯公司