一種替西羅莫司的手性合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種替西羅莫司的手性合成方法。一種替西羅莫司的手性合成方法，包括如下步驟：利用雷帕霉素與手性化合物反應(yīng)生成合成替西羅莫司前體，然后利用替西羅莫司前體水解為替西羅莫司。在本發(fā)明中，利用手性酯化合物直接與雷帕霉素反應(yīng)，利用手性化合物的空間效應(yīng)，使得反應(yīng)在單一的反應(yīng)點(diǎn)進(jìn)行，使得整個(gè)反應(yīng)具有選擇性。因此，本發(fā)明提供了一種步驟簡(jiǎn)單，高產(chǎn)率，低成本且適合工業(yè)化生產(chǎn)的替西羅莫司合成方法。
【專利說明】一種替西羅莫司的手性合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種替西羅莫司的手性合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替西羅莫司(temsirolimus),又名西羅莫司酯化物；雷帕霉素42-[-3_羥基2-(羥甲基)-2_甲基丙烯酸酯，其是一種由惠氏醫(yī)藥(現(xiàn)己合并到輝瑞醫(yī)藥)研發(fā)用于治療進(jìn)展性腎癌的靶向性抗腫瘤藥物，也是第一個(gè)治療腎癌的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。mTOR激酶是用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和細(xì)胞存活的重要蛋白質(zhì)。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，替西羅莫司抑制mTOR激酶后導(dǎo)致一定的血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平下降，進(jìn)而阻止新生血管的發(fā)展，結(jié)果導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。目前其是唯一能夠顯著延長(zhǎng)腎癌患者生存期的藥物。
[0003]1994年由Jerauld, S.Skotnicki等首次報(bào)道了替西羅莫司的制各方法以及生物活性(US5362718)，該方法通過用2，2-甲氧基丙烷保護(hù)的2，2- 二羥甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反應(yīng)得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經(jīng)分離得到中間體A-1，最后脫保護(hù)基得到替西羅莫司，但是該方法的缺點(diǎn)是31和42位羥基同時(shí)酯化的副產(chǎn)物與產(chǎn)物的分離困難，總收率為20%。Shaw,Chia-Cheng等改進(jìn)了其合成路線,該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯硅烷保護(hù)，然后選擇性脫42位的保護(hù)基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中間體B-2，最后脫保護(hù)基得到替西羅莫司(W00123395)。雖然該方法能夠?qū)⒖偸章侍岣叩?7%，但缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟多，并且操作過程繁瑣。Warren，Chew等在Shaw, Chia-Cheng等合成路線的基礎(chǔ)上改用苯硼酸保護(hù)2，2_ 二羥甲基丙酸，最后用2_甲基-2，4-戊二醇脫保護(hù)基得到替西羅莫司(US2005033046)，雖然該方法的收率高，但是生產(chǎn)成本也高。綜上所述，己有文獻(xiàn)提供的替西羅莫司制備方法存在收率低、反應(yīng)步驟多、操作過程繁瑣以及生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種步驟簡(jiǎn)單，高產(chǎn)率，低成本且適合工業(yè)化生產(chǎn)的替西羅莫司合成方法。
[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種替西羅莫司的手性合成方法，包括如下步驟:
(I)利用雷帕霉素合成替西羅莫司前體(2)；
【權(quán)利要求】
1.一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于包括如下步驟: (1)利用雷帕霉素合成替西羅莫司前體(2);
2.根據(jù)權(quán)利要求以所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于:所述R*為(S)-2-丁醇、(S)-1-甲基芐硫酚、(S)-2-丁硫醇、(S)-(-)-l-苯乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于:所述有機(jī)堿為1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯、4-二甲氨基吡啶中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于:所述雷帕霉素與有機(jī)堿的摩爾比為1:1.5^2.5,雷帕霉素與化合物I (I)的摩爾比為1:1"!.6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于:步驟(1)在反應(yīng)溫度O~70°C下進(jìn)行，所用溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于，所述的手性醇酯化合物或手性硫酯化合物采用如下步驟合成:在有機(jī)溶劑中，化合物111(3)和化合物IV(4)在有機(jī)堿的存在下發(fā)生酯化反應(yīng)得到所述化合物I (I)，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為N，N-二羰基咪唑、4-二甲氨基吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于:所述化合物III (3)與有機(jī)堿的摩爾比為1:1.5~2.5，化合物111(3)與化合物IV (4)的摩爾比為1:1~1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求61任意一項(xiàng)所述的一種替西羅莫司的手性合成方法，其特征在于所述合成步驟在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度O~70°C下進(jìn)行，所用溶劑為甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二 氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一種。
【文檔編號(hào)】C07D498/18GK103664999SQ201310646549
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月6日
【發(fā)明者】葉偉平, 徐俊燁, 肖詩華, 黃志寧, 吳鴻翔, 陳飛, 謝香蘭 申請(qǐng)人:惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司