一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，該方法是將去甲基金霉素發(fā)酵液經(jīng)過預(yù)處理、管式多孔陶瓷膜過濾、稀釋納濾、結(jié)晶水洗、酸堿中和、超濾和噴霧干燥得到鹽酸去甲基金霉素。本發(fā)明可實現(xiàn)原料藥去鹽酸甲基金霉素穩(wěn)定、高效的生產(chǎn)。同時利用該方法，可以簡化去甲基金霉素提取工藝，提高去甲基金霉素鹽的提取收率，縮短生產(chǎn)周期，降低成本，提高去甲基金霉素產(chǎn)量，具有節(jié)能、減少環(huán)境污染、操作簡便、工作效率高等優(yōu)勢。
【專利說明】一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗生素提取、合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸去甲基金霉素又名地美環(huán)素，去甲基氯四環(huán)素，去甲金霉素等，是以金色鏈霉菌為菌種發(fā)酵生產(chǎn)的。去甲基金霉素是鏈霉素的次生代謝產(chǎn)物，主要用于米諾環(huán)素和替加環(huán)索的生產(chǎn)。其抗菌性較強，抗菌譜與金霉素相似，其作用比四環(huán)素、土霉素強，比金霉素穩(wěn)定，是四環(huán)素族抗生素的衍生產(chǎn)物。
[0003]目前，根據(jù)相關(guān)文獻報道，國內(nèi)提取原料藥去甲基金霉素鹽的生產(chǎn)工藝主要有2種。[0004]第一種工藝主要是去甲基金霉素發(fā)酵液(什么發(fā)酵液)經(jīng)過酸化、萃取、反萃取、固液分離和酸堿中和得到其鹽類產(chǎn)品，存在的主要問題:
1)生產(chǎn)過程中使用了有機溶媒(包括乙酸乙酯，乙酸丁酯)，溶劑消耗較大，并且產(chǎn)生的廢水中含有有機溶媒，容易對環(huán)境產(chǎn)生污染。
[0005]2)傳統(tǒng)提取工藝周期長，超過了 70h。
[0006]3 )提取收率低，一般在85%左右。
[0007]4)提取過程中容易出現(xiàn)乳化現(xiàn)象。
[0008]5)生產(chǎn)成本較高。
[0009]第二種工藝是采用柱層析純化法的方法提取去甲基金霉素，但該方法適用于樣品實驗室檢測，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，易導致產(chǎn)品收率低，生產(chǎn)成本高等系列問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種有效提高提取收率，降低成本，縮短生產(chǎn)周期，減少環(huán)境污染，實現(xiàn)穩(wěn)定、高效生產(chǎn)的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法。
[0011]為實現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為:
一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于包括如下工藝步驟:
1)預(yù)處理:攪拌轉(zhuǎn)速控制在10~30r/min，將去甲基金霉素發(fā)酵液升溫至80~100°C，然后靜置20~40min，降溫至室溫后加入0.1~0.3%的聚丙烯酰胺或聚集胺脂，靜置70~90min，再加入0.1~0.5%的工業(yè)用草酸或草酸鈉或谷氨酸，繼續(xù)靜置50~70min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，得到去甲基金霉素濾液；
2)膜過濾:將過程1)得到的去甲基金霉素濾液用管式多孔陶瓷膜過濾，采用錯流模式進行循環(huán)過濾，壓力控制1~1.2MPa，濾液溫度控制在30~40°C ；3)稀釋、納濾:將過程2)得到的濾液溫度降至20~30°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降低20~30%，之后通過納濾膜；
4)結(jié)晶水洗:攪拌轉(zhuǎn)速控制在10~20r/min，將過程3)所得納濾濾液降溫至5~10°C，然后加入晶種去甲基金霉素,其加量為濾液總億的0.1~0.2%，然后調(diào)pH值至9~10，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗；
5)酸堿中和、超濾和噴霧干燥:將質(zhì)量濃度為20~30%的鹽酸溶液加入到過程4)所得的去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2~3，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在35~45%,然后進行超濾,超濾后的去甲基金霉素鹽溶液噴霧干燥。
[0012]所述過程1)中，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為400~500 μ m。
[0013]所述過程1)中，經(jīng)不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為3~5為飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水用量為去甲基金霉素菌渣重量的40~50%，采用質(zhì)量濃度為20~30%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。
[0014]所述過程2)中，膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度< 4000cps。
[0015]所述過程2)中，管式多孔陶瓷膜的材質(zhì)為氧化鋯，過濾精度為0.Ιμπι。
[0016]所述過程2)中，在膜過濾過程中，加入透析水，該透析水為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的 濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍作為透析水，連續(xù)加入2次。
[0017]所述過程3)中，納濾壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度20~30°C，納濾流速300~400L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4~5倍，納濾結(jié)束，采用純化水頂洗8~lOmin。
[0018]所述過程3)中，納濾膜為芳香聚酰胺復(fù)合納濾膜，納濾膜孔徑為0.5nm。
[0019]所述過程4)中，用純化水水洗2次，每次純化水用量為固體去甲基金霉素重量2倍。
[0020]所述過程5)的超濾過程中，控制超濾溫度20~30°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾濾速為2000~3000L/h,超濾濾膜為聚偏氟乙烯，過濾精度為0.1 μ m。
[0021]所述過程5)的噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min。
[0022]本發(fā)明的技術(shù)效果為:
1)簡化了去甲基金霉素提取工藝，縮短了提取生產(chǎn)周期20h以上，提高了提取效率。
[0023]2)同傳統(tǒng)工藝相比，采用膜分離技術(shù)具有節(jié)能、減少環(huán)境污染、操作簡便、工作效率高等優(yōu)勢。
[0024]3)同國內(nèi)已報道的膜過濾工藝相比，本工藝所用的膜能夠耐酸堿、耐高溫、便于清洗，并且對發(fā)酵液進行了預(yù)處理，延長了膜的使用壽命，降低了設(shè)備維護成本。
[0025]4)采用該工藝，其提取總收率達到90%以上，明顯高于傳統(tǒng)提取收率。
【具體實施方式】
[0026]下面用實例予以說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
[0027]下述實施例中去甲基金霉素發(fā)酵液是采用金色鏈霉菌，通過三級發(fā)酵模式得到去甲基金霉素發(fā)酵液，該發(fā)酵培養(yǎng)基中的碳源主要是植物油和淀粉，氮源主要是豆餅粉、蛋白胨和酵母粉。
[0028]實施例1
攪拌轉(zhuǎn)速為10r/min，將去甲基金霉素發(fā)酵液lm3 (效價:12435mg/L)升溫至80°C，然后靜置20min,降溫至室溫。加入1kg聚丙烯酰胺，靜置70min,加入1kg的工業(yè)用草酸,繼續(xù)靜置50min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為400 μ m,得到去甲基金霉素濾液。經(jīng)過不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為3的飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水的用量為去甲基金霉素菌渣重量的40%，采用質(zhì)量濃度為20%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。預(yù)處理結(jié)束，得到濾液0.96m3，濾液的效價為12246mg/L,收率為94.5%。
[0029]膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度為3912cps。濾液溫度控制在30~32°C，壓力控制在1~1.2bar。膜過濾過程中，加入透析水，其來源為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍，連續(xù)操作2次。膜過濾結(jié)束，濾液體積1.8m3，濾液效價6531mg/L，收率99.2%。
[0030]經(jīng)膜過濾得到的濾液溫度降至20~22°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降至6220mg/L，濾液的體積為1.9m3。納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，納濾流速300~320L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4倍。納濾結(jié)束，采用純化水頂洗8min，濾液的體積 0.52m3，濾液效價 22522mg/L，收率 99.1%。[0031]在攪拌狀態(tài)下，所得納濾濾液降溫至10°C，然后加入晶種去甲基金霉素11.7g，并用20%的氫氧化鈉調(diào)pH值至9，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗2次。結(jié)晶結(jié)束，得到固體去甲基金霉素11.24kg，結(jié)晶收率為96.1%。
[0032]濃度為30%的鹽酸加入到去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至3，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在35%，然后進行超濾，超濾溫度20~22°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾結(jié)束后，進行噴霧干燥，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min，噴霧干燥結(jié)束，得到鹽酸去甲基金霉素11.96kg，收率為98.6%。
[0033]鹽酸去甲基金霉素成品總收率90.3%。
[0034]實施例2
攪拌轉(zhuǎn)速為15r/min,將去甲基金霉素發(fā)酵液lm3 (效價:12324mg/L)升溫至85?,然后靜置25min，降溫至室溫。加入1.5kg聚集胺脂，靜置75min，加入2kg的草酸鈉，繼續(xù)靜置70min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為420 μ m,得到去甲基金霉素濾液。經(jīng)過不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為3.5的飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水的用量為去甲基金霉素菌渣重量的42%，采用濃度為22%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。預(yù)處理結(jié)束，得到濾液0.98m3，濾液的效價為11909mg/L，收率為94.7%。
[0035]膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度為3903cps。濾液溫度控制在32~34°C，壓力控制在1~1.2bar。膜過濾過程中，加入透析水，其來源為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍，連續(xù)操作2次。膜過濾結(jié)束，濾液體積1.9m3，濾液效價6142mg/L，收率99.3%。
[0036]經(jīng)膜過濾得到的濾液溫度降至22~24°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降至6457mg/L，濾液的體積為1.8m3。納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，納濾流速320~340L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4倍。納濾結(jié)束，采用純化水頂洗8.5min,濾液的體積0.43m3,濾液效價26786mg/L，收率99.1%。[0037]在攪拌狀態(tài)下，所得納濾濾液降溫至8°C，然后加入晶種去甲基金霉素13.8g，并用20%的氫氧化鈉調(diào)pH值至9.2，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗2次。結(jié)晶結(jié)束，得到固體去甲基金霉素11.1kg，結(jié)晶收率為96.3%。
[0038]濃度為30%的鹽酸加入到去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2.8，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在37%，然后進行超濾，超濾溫度22~24°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾結(jié)束后，進行噴霧干燥，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min，噴霧干燥結(jié)束，得到鹽酸去甲基金霉素11.8kg，收率為98.8%。
[0039]鹽酸去甲基金霉素成品總收率90%。
[0040]實施例3
攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，將去甲基金霉素發(fā)酵液lm3 (效價:12284mg/L)升溫至90°C，然后靜置30min，降溫至室溫。加入2kg聚集胺脂，靜置80min，加入3kg的草酸鈉，繼續(xù)靜置55min,之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為450 μ m,得到去甲基金霉素濾液。經(jīng)過不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為4的飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水的用量為去甲基金霉素菌渣重量的45%，采用濃度為25%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。預(yù)處理結(jié)束，得到濾液lm3，濾液的效價為11682mg/L，收率為95.1%。
[0041]膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度為3854cps。濾液溫度控制在34~36°C，壓力控制在1~1.2bar。膜過濾過程中，加入透析水，其來源為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍，連續(xù)操作2次。膜過濾結(jié)束，濾液體積2m3，濾液效價5901mg/L，收率99.5%。
[0042]經(jīng)膜過濾得到的濾液溫度降至24~26°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降至4426mg/L，濾液的體積為2.7m3。納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，納濾流速340~360L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4倍。納濾結(jié)束，采用純化水頂洗9min，濾液的體積 0.72m3,濾液效價 16465mg/L，收率 99.2%。
[0043]攪拌轉(zhuǎn)速為15r/min，所得納濾濾液降溫至7°C，然后加入晶種去甲基金霉素17.78g，并用20%的氫氧化鈉調(diào)pH值至9.5，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗2次。結(jié)晶結(jié)束，得到固體去甲基金霉素11.42kg，結(jié)晶收率為96.5%。
[0044]濃度為25%的鹽酸加入到去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2.5，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在40%，然后進行超濾，超濾溫度24~26°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾結(jié)束后，進行噴霧干燥，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min，噴霧干燥結(jié)束，得到鹽酸去甲基金霉素12.2kg，收率為98.9%。
[0045]鹽酸去甲基金霉素成品總收率92.9%。
[0046]實施例4
攪拌轉(zhuǎn)速為25r/min,將去甲基金霉素發(fā)酵液lm3 (效價:12157mg/L)升溫至95°C,然后靜置35min,降溫至室溫。加入2.5kg聚丙酰胺，靜置85min,加入4kg的谷氨酸,繼續(xù)靜置65min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為470 μ m,得到去甲基金霉素濾液。經(jīng)過不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為4.7的飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水的用量為去甲基金霉素菌渣重量的47%，采用濃度為27%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。預(yù)處理結(jié)束，得到濾液1.2m3，濾液的效價為9624mg/L，收率為 95%。
[0047]膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度為3801cps。濾液溫度控制在36~38°C，壓力控制在1~1.2bar。膜過濾過程中，加入透析水，其來源為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍，連續(xù)操作2次。膜過濾結(jié)束，濾液體積2m3，濾液效價5734mg/L，收率99.3%。
[0048]經(jīng)膜過濾得到的濾液溫度降至27~28°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降至4186mg/L，濾液的體積為2.74m3。納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，納濾流速360~380L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4倍。納濾結(jié)束，采用純化水頂洗9.5min,濾液的體積0.73m3，濾液效價15568mg/L，收率99.1%。
[0049]攪拌轉(zhuǎn)速為18r/min，所得納濾濾液降溫至6°C，然后加入晶種去甲基金霉素
20.46g,并用20%的氫氧化鈉調(diào)pH值至9.8,析出去甲基金霉素晶體，靜置lh,固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗2次。結(jié)晶結(jié)束，得到固體去甲基金霉素10.94kg，結(jié)晶收率為96.4%。
[0050]濃度為25%的鹽酸加入到去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2.5，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在40%，然后進行超濾，超濾溫度24~26°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾結(jié)束后，進行噴霧干燥，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min，噴霧干燥結(jié)束，得到鹽酸去甲基金霉素11.66kg，收率為98.7%。
`[0051]鹽酸去甲基金霉素成品總收率90%。
[0052]實施例5
攪拌轉(zhuǎn)速為30r/min，將去甲基金霉素發(fā)酵液lm3 (效價:12370mg/L)升溫至100°C，然后靜置40min,降溫至室溫。加入3kg聚丙烯酰胺，靜置90min,加入5kg的工業(yè)用草酸,繼續(xù)靜置50min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為500 μ m,得到去甲基金霉素濾液。經(jīng)過不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為5的飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水的用量為去甲基金霉素菌渣重量的50%，采用濃度為30%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。預(yù)處理結(jié)束，得到濾液1.24m3，濾液的效價為9487mg/L，收率為 95.1%。
[0053]膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度為3783cps。濾液溫度控制在38~40°C，壓力控制在1~1.2bar。膜過濾過程中，加入透析水，其來源為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍，連續(xù)操作2次。膜過濾結(jié)束，濾液體積2.lm3,濾液效價5568mg/L，收率99.4%。
[0054]經(jīng)膜過濾得到的濾液溫度降至28~30°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降至3898mg/L，濾液的體積為3m3。納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，納濾流速380~400L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4倍。納濾結(jié)束，采用純化水頂洗lOmin，濾液的體積
0.8m3，濾液效價 14501mg/L，收率 99.2%。[0055]攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，所得納濾濾液降溫至5°C，然后加入晶種去甲基金霉素23.2g，并用20%的氫氧化鈉調(diào)pH值至10，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗2次。結(jié)晶結(jié)束，得到固體去甲基金霉素11.18kg，結(jié)晶收率為96.6%。
[0056]濃度為20%的鹽酸加入到去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2.5，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在40%，然后進行超濾，超濾溫度24~26°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾結(jié)束后，進行噴霧干燥，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為150~180r/min，噴霧干燥結(jié)束，得到鹽酸去甲基金霉素11.94kg，收率為98.8%。
[0057]鹽酸去甲基金霉素成品總收率90.4%。
【權(quán)利要求】
1.一種利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于包括如下工藝步驟:1)預(yù)處理:攪拌轉(zhuǎn)速控制在10~30r/min，將去甲基金霉素發(fā)酵液升溫至80~100°C，然后靜置20~40min，降溫至室溫后加入0.1~0.3%的聚丙烯酰胺或聚集胺脂，靜置70~90min，再加入0.1~0.5%的工業(yè)用草酸或草酸鈉或谷氨酸，繼續(xù)靜置50~70min，之后用不銹鋼金屬網(wǎng)過濾，得到去甲基金霉素濾液；2)膜過濾:將過程1)得到的去甲基金霉素濾液用管式多孔陶瓷膜過濾，采用錯流模式進行循環(huán)過濾，壓力控制1~1.2MPa，濾液溫度控制在30~40°C ；3)稀釋、納濾:將過程2)得到的濾液溫度降至20~30°C，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降低20~30%，之后通過納濾膜；4)結(jié)晶水洗:攪拌轉(zhuǎn)速控制在10~20r/min，將過程3)所得納濾濾液降溫至5~10°C，然后加入晶種去甲基金霉素,其加量為濾液總億的0.1~0.2%，然后調(diào)pH值至9~10，析出去甲基金霉素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗；5)酸堿中和、超濾和噴霧干燥:將質(zhì)量濃度為20~30%的鹽酸溶液加入到過程4)所得的去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調(diào)pH至2~3，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在35~45%,然后進行超濾,超濾后的去甲基金霉素鹽溶液噴霧干燥。
2.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程1)中，不銹鋼金屬網(wǎng)的過濾精度為400~500 μ m。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程1)中，經(jīng)不銹鋼金屬網(wǎng)過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為3~5為飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水用量為去甲基金霉素菌渣重量的40~50%，采用質(zhì)量濃度為20~30%的鹽酸調(diào)節(jié)pH。
4.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程2)中，膜過濾之前，用純化水調(diào)節(jié)去甲基金霉素濾液粘度< 4000cps。
5.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程2)中，管式多孔陶瓷膜的材質(zhì)為氧化鋯，過濾精度為0.Ιμπι。
6.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程2)中，在膜過濾過程中，加入透析水，該透析水為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發(fā)酵液體積的20%時，將其稀釋3倍作為透析水，連續(xù)加入2次。
7.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程3)中，納濾壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度20~30°C，納濾流速300~400L/h，納濾的濃縮體積倍數(shù)為4~5倍，納濾結(jié)束，采用純化水頂洗8~lOmin。
8.按照權(quán)利要求1或7所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程3)中，納濾膜為芳香聚酰胺復(fù)合納濾膜，納濾膜孔徑為0.5nm。
9.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程4)中，用純化水水洗2次，每次純化水用量為固體去甲基金霉素重量2倍。
10.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程5)的超濾過程中，控制超濾溫度20~30°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾濾速為2000~3000L/h,超濾濾膜為聚偏氟乙烯，過濾精度為0.1 μ m。
11.按照權(quán)利要求1所述的利用去甲基金霉素發(fā)酵液生產(chǎn)鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于所述過程5)的噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉(zhuǎn)速為1 50~180r/min。
【文檔編號】C07C237/26GK103641739SQ201310575459
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月18日
【發(fā)明者】任勇 申請人:寧夏泰瑞制藥股份有限公司