一種合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物合成領(lǐng)域，更為具體的說涉及一種合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法?；谀壳?-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工業(yè)化生產(chǎn)難度大，后續(xù)處理工藝繁瑣等不足，公開了一種新的合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，創(chuàng)造性地改變了傳統(tǒng)的制備方法，以鹵代反應(yīng)代替了傳統(tǒng)的環(huán)合反應(yīng)，避免了2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)的使用，無需紫外線汞燈的使用，也避免了多種高毒性反應(yīng)助劑的使用，制備方法簡單、成本低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
【專利說明】—種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二
酮的方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物合成領(lǐng)域，更為具體的說涉及一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞增生性血液腫瘤。漿細(xì)胞具有分泌免疫球蛋白的 功能，但是大部分多發(fā)性骨髓瘤患者增生的漿細(xì)胞只產(chǎn)生一種稱為副蛋白
(paraprotein)或M蛋白的對(duì)身體無益的免疫球蛋白，正常的漿細(xì)胞和其它白細(xì)胞被惡性漿細(xì)胞替代，導(dǎo)致正常免疫球蛋白合成與分泌減少。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞還侵犯身體其它組織如骨組織，并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。多發(fā)性骨髓瘤是第二大血液腫瘤，患者人數(shù)約占所有腫瘤患者的1% ,死亡人數(shù)約占所有癌癥死亡人數(shù)的2%。
[0005]來那度胺是一種新的調(diào)節(jié)免疫型、非化學(xué)療法抗癌藥物，其化學(xué)成分與沙利度胺(thalidomide)相類似，但在實(shí)驗(yàn)應(yīng)用中療效更顯著，而且沒有出現(xiàn)服用沙利度胺所經(jīng)常產(chǎn)生的一些副作用。
[0006]文獻(xiàn)報(bào)道的制備來那度胺的路線普遍為3-氨基哌啶-2，6- 二酮鹽酸鹽與2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)縮合后再還原硝基為氨基制得來那度胺，不同制備方法的區(qū)別在于每步反應(yīng)后的后處理工藝不同。
[0007]譬如，在專利W02010100476公開了一種制備來那度胺的方法，其化學(xué)反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路線如下:.,卜d
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述步驟為: 步驟一、將化合物III在無機(jī)堿的有機(jī)溶劑下，與化合物IV反應(yīng)，生成化合物II，反應(yīng)溫度為(T80°C ； 步驟二、將化合物II在氨氣或者尿酸的有機(jī)溶劑環(huán)境下轉(zhuǎn)化成化合物I，反應(yīng)溫度為80~200。。。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，優(yōu)選以下任一或任意幾個(gè)條件: 條件一，所述步驟一中無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種； 條件二，所述步驟一中有機(jī)溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種； 條件三，所述步驟二中有機(jī)溶劑為水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一種。
4.一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路線如下:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述步驟為: 步驟一、將化合物III在無機(jī)堿的有機(jī)溶劑下，與化合物IX反應(yīng)，生成化合物VIII，反應(yīng)溫度為(T80°C ； 步驟二、將化合物VIII在2(T80°C的條件下，轉(zhuǎn)化為化合物I， 其中， 情況一、當(dāng)R為芐基、節(jié)氧羰基時(shí)，在催化劑鈕碳參與下，氫氣還原下轉(zhuǎn)化成化合物I ; 情況二、當(dāng)R為叔丁氧羰基時(shí)，在無機(jī)酸溶液的作用下轉(zhuǎn)化成化合物I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，優(yōu)選以下任一或任意幾個(gè)條件: 條件一，所述步驟一中無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種； 條件二，所述步驟一中有機(jī)溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種； 條件三，所述步驟二中反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡唆、三乙胺中的一種； 條件四，當(dāng)采用步驟二中情況一時(shí)，催化劑的用量為反應(yīng)總量的59TlO% ； 條件五，當(dāng)采用步驟二中情況二時(shí)，無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫氟酸中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物IX的合成路線為:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特征是，所述反應(yīng)的溶劑環(huán)境為堿性有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為2(T80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述堿性有機(jī)溶劑為無機(jī)堿的有機(jī)溶劑，所述無機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮等、吡啶、三乙胺中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或4中所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物III以化合物VII替代，
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK103554082SQ201310509578
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月25日
【發(fā)明者】陳本順, 周長岳, 徐秋斌 申請(qǐng)人:南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司