硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法。將2，3-二鹵丙腈與甲硒醇鹽反應(yīng)得2-鹵-3-甲硒基丙腈，然后用酸水解得2-鹵-3-甲硒基丙酸，再與氨水反應(yīng)得硒甲基硒代半胱氨酸。
【專利說明】砸甲基砸代半胱氨酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于氨基酸合成領(lǐng)域，涉及硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硒是人體必須的微量元素，具有抗癌、防癌、保護(hù)心臟、防治白內(nèi)障、克山病和大骨節(jié)病、延緩衰老、解重金屬毒等功能。硒缺乏將引起含硒酶活性降低，氧自由基清除受阻，生物膜損傷，解毒和免疫功能減退等一系列機(jī)體功能障礙，從而導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。補(bǔ)充硒元素是預(yù)防缺硒癥發(fā)生的有效方法。目前，國內(nèi)的硒元素補(bǔ)充劑有亞硒酸鈉、硒酸鈉、硒化卡拉膠、硒代甲硫氨酸和硒甲基硒代半胱氨酸等。硒甲基硒代半胱氨酸是一種含硒天然氨基酸，存在于大蒜和洋蔥等植物中，它具有補(bǔ)充硒元素、防治癌癥、抗氧化、抗衰老、防治心腦血管疾病、解重金屬毒等作用，可應(yīng)用于醫(yī)藥和營養(yǎng)保健等方面。硒甲基硒代半胱氨酸在天然植物中含量非常低，提取分離困難，直接提取經(jīng)濟(jì)成本高，因此研究開發(fā)硒甲基硒代半胱氨酸合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前硒甲基硒代半胱氨酸的合成主要有以下幾種方法:
[0003](I)氯丙氨酸二硒化鈉法:首先將氯丙氨酸與二硒化鈉反應(yīng)生成硒代胱氨酸，然后用金屬鈉/液氨(_70°C)還原裂解，再用碘甲烷烷基化得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及超低溫和活潑危險(xiǎn)金屬鈉，反應(yīng)條件苛刻，工藝設(shè)備要求高，氯丙氨酸原料價(jià)格高，生產(chǎn)成本高(Methods Enzymol.，1987，143，240-243 ;J.Med.Chem.，1996，39，2040-2046)；
[0004](2)叔丁氧?；Ｗo(hù)絲氨酸法:在三烷(芳)基磷或亞磷酸鹽存在下，叔丁氧酰基絲氨酸與偶氮二甲酸二酯反應(yīng)生成β內(nèi)酯，然后與甲硒醇或其鹽反應(yīng)生成叔丁氧酰基保護(hù)的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脫保護(hù)得硒甲基硒代半胱氨酸。該法工藝冗長，原料絲氨酸和保護(hù)試劑價(jià)格高，生產(chǎn)成本高(Amethod of using synthetic L-Senethylselenocysteineas a nutraceutical and a method of its synthesis, EP1205471,2001)；
[0005](3)甲硒醇鈉取代氯丙氨酸法:用甲硒醇鈉取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。該法氯丙氨酸原料價(jià)格高，生產(chǎn)成本高(Manufacturingprocesses for Se-methyl-L-selenocysteine, US6794537B1,2004)。
[0006](4)甲硒基乙醛法:將甲硒醇鹽與鹵代乙醛反應(yīng)生成甲硒基乙醒，然后甲硒基乙醛與碳酸銨和氰化鈉反應(yīng)得到甲硒基甲內(nèi)酰脲，再用氫氧化鈉加熱水解甲硒基甲內(nèi)酰脲，最后經(jīng)鹽酸處理制得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及劇毒原料，如氯代乙醛和氰化鈉，對(duì)環(huán)境危害大(ZL200610124942.6，一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法)。
[0007](5) α氨基丙烯酸衍生物合成法:首先通過甲硒醇或甲硒醇鹽水溶液與α氨基丙烯酸衍生物發(fā)生加成反應(yīng)生成β -甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，然后將β -甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯化合物經(jīng)碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化，鹽酸或硫酸酸化得其羧酸化合物，再將其中的N-?；名}酸或硫酸加熱水解脫去得β -甲硒基-α -氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，最后用氨氣或三乙胺中和得硒甲基硒代半胱氨酸。該法原料α氨基丙烯酸衍生物價(jià)格高，生產(chǎn)成本高(ZL200710051362.3，一種利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法)。
[0008]綜上所述，目前硒甲基硒代半胱氨酸合成方法有的存在原料價(jià)格高導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，有的存在工藝路線復(fù)雜、產(chǎn)率低，有的存在反應(yīng)條件苛刻、設(shè)備要求高，有的涉及劇毒原料，危害環(huán)境等缺陷。
[0009]本發(fā)明提供了一種合成路線簡單、操作方便、原料易得便宜、產(chǎn)率高、成本低、環(huán)境友好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的硒甲基硒代半胱氨酸合成方法。本發(fā)明涉及的主要原料為2，3- 二齒丙臆(如2, 3- 二氯丙臆；2, 3- 二溴丙臆；2, 3- 二氟丙臆和2, 3- 二碘丙臆)，2,3-二鹵丙腈有的已有廉價(jià)的工業(yè)原料，如2，3-二氯丙腈，或者利用來源廣泛、廉價(jià)的丙烯腈與鹵素簡單加成獲得。本發(fā)明原料廉價(jià)易得，而且合成步驟少、產(chǎn)率高，因此生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明包括以下內(nèi)容:
[0011]1、硒甲基硒代半胱氨酸的合成
[0012](I)將2，3- 二鹵丙腈與甲硒醇鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成2-鹵-3-甲硒基丙腈；所述的2，3- 二鹵丙腈為2，3- 二氯丙腈、2，3- 二溴丙腈、2，3- 二氟丙腈或2，3- 二碘丙腈，所述的甲硒醇鹽為甲硒醇鈉或甲硒醇鉀，所述的取代反應(yīng)溫度為10°C -1OO0C:
[0013](2)將2-鹵-3-甲硒基丙腈用鹽酸或硫酸加熱水解生成2-鹵-3-甲硒基丙酸；
[0014](3)將2-鹵-3-甲硒基丙酸與氨水反應(yīng)，然后用鹽酸或硫酸中和，得硒甲基硒代半胱氨酸；所述的氨水取代反應(yīng)溫度為10°c -100°c。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
[0016]實(shí)施例1:
[0017]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0018]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應(yīng)10小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
15.3g，收率84.06%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.3g，收率84.06%。
[0019]實(shí)施例2:
[0020]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0021]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
17.2g，收率94.50%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸17.0g，收率93.41 %。
[0022]實(shí)施例3:
[0023]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0024]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應(yīng)5小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈13.2g，收率72.53%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml50%硫酸中，加熱回流水解5小時(shí),減壓濃縮，析出2-氯-3-甲硒基丙酸13.8g,收率68.32%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.lg，收率71.98%。
[0025]實(shí)施例4:
[0026]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0027]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
16.0g，收率87.91 %。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓濃縮得2-氯-3-甲硒基丙酸19.1g,收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.0g，收率71.43%。
[0028]實(shí)施例5:
[0029]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0030]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含20.0g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于10°c攪拌反應(yīng)10小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈15.2g，收率83.52%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml50%硫酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓濃縮，析出2-氯-3-甲硒基丙酸13.5g，收率66.83%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.3g，收率84.06%。
[0031]實(shí)施例6:
[0032]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0033]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含17.6g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應(yīng)6小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈13.3g，收率73.08%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.8g，收率86.81 %。
[0034]實(shí)施例7:
[0035]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0036]將2，3-二溴丙腈2L3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應(yīng)10小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈15.5g，收率68.28%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙酸22.3g，收率90.65%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸12.9g，收率70.88%。
[0037]實(shí)施例8:
[0038]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0039]將2，3-二溴丙腈2L3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈13.8g，收率60.79%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓濃縮，析出2-溴-3-甲硒基丙酸22.3g，收率90.65%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用50 %硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.5g，收率74.18%。
[0040]實(shí)施例9:
[0041]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0042]將2，3-二溴丙腈21.3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應(yīng)6小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈12.9g，收率56.83%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙酸23.5g，收率95.53%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸11.9g，收率65.38%。
[0043]實(shí)施例10:
[0044]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0045]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應(yīng)12小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈12.5g，收率75.30%。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g，收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸10.lg，收率55.49%。
[0046]實(shí)施例11:
[0047]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0048]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈
11.7g,收率70.48%。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓濃縮，析出2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g，收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸11.4g，收率62.64%。
[0049]實(shí)施例12:
[0050]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0051]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈8.8g，收率53.01 %。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí),減壓濃縮得2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g,收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓蒸干溶劑得硒甲基硒代半胱氨酸9.3g，收率51.10%。
[0052]實(shí)施例13:
[0053]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0054]將2，3_ 二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應(yīng)9小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈
18.9g，收率68.98%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙酸27.8g，收率94.88%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸14.lg，收率77.47%。
[0055]實(shí)施例14:
[0056]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0057]將2，3-二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈20.2g，收率73.72%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓濃縮，析出 2-碘-3-甲硒基丙酸26.8g，收率91.47%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸15.5g，收率85.16%。
[0058]實(shí)施例15:
[0059]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0060]將2，3_ 二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應(yīng)6小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈24.3g，收率88.69%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙酸27.2g，收率92.83%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸17.lg，收率93.96%。
【權(quán)利要求】
1.硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將2，3_二鹵丙腈與甲硒醇鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成2-鹵-3-甲硒基丙腈；所述的2，3- 二齒丙臆為2, 3- 二氯丙臆、2, 3- 二溴丙臆、2, 3- 二氟丙臆或2, 3- 二碘丙臆，所述的甲硒醇鹽為甲硒醇鈉或甲硒醇鉀，所述的取代反應(yīng)溫度為10°C -1OO0C ； (2)將2-鹵-3-甲硒基丙腈用鹽酸或硫酸加熱水解生成2-鹵-3-甲硒基丙酸； (3)將2-鹵-3-甲硒基丙酸與氨水反應(yīng)，然后用鹽酸或硫酸中和，得硒甲基硒代半胱氨酸；所述的氨水取代反應(yīng)溫度為10°C -10`0°C。
【文檔編號(hào)】C07C391/00GK103613524SQ201310501419
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2010年2月10日
【發(fā)明者】王玲 申請(qǐng)人:王玲