噴霧干燥法制備尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種噴霧干燥法制備尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的工藝。該方法包括：以2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的鹽酸鹽或硫酸鹽為原料，在水中溶解后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，得澄清料液；將該料液噴霧干燥，得到產(chǎn)品2-羥基-4,6-二甲基嘧啶。本發(fā)明方法解決了現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)過程中2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的二水合物烘干難的問題，顯著提高了工業(yè)生產(chǎn)效率，制得的產(chǎn)品具有含量高、收率高、顏色好等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】噴霧干燥法制備尼卡巴嗪中間體2-羥基-4, 6- 二甲基嘧啶的工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種獸用原料藥尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶簡稱HDP，具有一定的抗球蟲作用，其與4，4_ 二硝基二苯脲復(fù)合可制備藥物尼卡巴嗪(Nicarbazin)。尼卡巴嗪(Nicarbazin)又名球蟲凈,具有廣譜抗球蟲活性，幾乎對(duì)所有雞艾美耳球蟲具有高、中等活性，預(yù)防效果好，耐藥性發(fā)展極慢。尼卡巴嗪自1955年發(fā)現(xiàn)以來，一直被廣泛應(yīng)用，由于它具有高效、廣譜的特點(diǎn)，至今仍然是最有效的抗球蟲藥之一。
[0003]CN101279949A (200810061828.2)涉及一種以硫酸作為催化劑的 2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶的制備。方法包括:(I)將尿素投入溶劑乙醇中，加熱溶解；(2)按照與尿素摩爾比I: 1.05至1: 1.10加入2，4-戊二酮；(3)加熱到40-50攝氏度；(4)按照與尿素摩爾比I: 0.7至1: 0.8滴加硫酸，反應(yīng)I至3小時(shí)；(5)冷卻后，離心分離出2-羥基-4，6-二甲基嘧啶硫酸鹽；(6)堿中和后，冷卻結(jié)晶得到2-羥基-4，6-二甲基嘧啶(HDP.2H20)。CN1042351A (88107419.5)涉及一種2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法，以尿素和乙酰丙酮為原料，氯化氫的無水醇溶液為催化劑，堿金屬氫氧化物為中和劑。是以尿素和乙酰丙酮為原料，在含有氯化氫的低級(jí)醇中反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(HDP.HCl)，再經(jīng)堿金屬氫氧化物中和得到HDP.2氏0。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)的制備方法得到的2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶產(chǎn)品均為HDP.2H20水合物，需要后續(xù)真空烘干才 能得到HDP，而此方法主要存在的技術(shù)問題在于HDP.2氏0較難烘干，烘干時(shí)間較長；若真空度不高或溫度較高的情況下HDP.2H20容易分解，變色，從而影響了工業(yè)生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種獸用原料藥尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶的制備方法。
[0006]術(shù)語解釋:
[0007]HDP,是2-羥基-4，6_ 二甲基嘧啶的簡寫；
[0008]HDP.2H20,是2_羥基_4，6_ 二甲基嘧啶二水合物的簡寫。
[0009]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0010]一種尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶的制備方法，包括如下步驟:
[0011](I)將2-羥基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)的鹽酸鹽或硫酸鹽加入水中，2_羥基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質(zhì)量比為2:1~10 ;然后用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.0-6.0，得澄清的2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶料液；[0012](2)將2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶料液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度150-180°C，霧化頻率8000-10000rpm，出風(fēng)溫度為60_85°C，進(jìn)料控制蠕動(dòng)泵的流速為45-60rpm ;得2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)白色粉末。
[0013]優(yōu)選的，步驟(1)中所述的氫氧化鈉溶液濃度為30wt%。
[0014]優(yōu)選的，步驟(1)中將10kg2_羥基-4，6-二甲基嘧啶的鹽酸鹽或硫酸鹽加入5~50kg水中，用30wt%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶料液。[0015]進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(1)中，2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質(zhì)量比為2:1~2。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，所述噴霧干燥是在噴霧干燥器中進(jìn)行，噴霧干燥器為常規(guī)設(shè)備。
[0017]優(yōu)選的，步驟(2)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度150-180°C，霧化頻率8000-10000rpm，先將蠕動(dòng)泵的加料口插入純化水中，控制蠕動(dòng)泵的流速為45-60rpm，當(dāng)出風(fēng)溫度穩(wěn)定在60_85°C時(shí)，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在60-85°C。該步驟的工藝精確控制十分關(guān)鍵，蠕動(dòng)泵的流速的調(diào)節(jié)與溫度密切相關(guān)，出風(fēng)溫度不宜過高或過低，溫度過高會(huì)對(duì)產(chǎn)品顏色含量造成影響，溫度過低會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品中含水量過大，影響產(chǎn)品含量與穩(wěn)定性。
[0018]本發(fā)明的方法中料水比也十分重要，2-羥基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質(zhì)量比為2:1~10，加水量低了會(huì)引起料液不能完全澄清，影響產(chǎn)品質(zhì)量，噴霧過程中堵塞霧化盤；加水量過高雖然對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響，但是會(huì)造成噴霧過程中總蒸發(fā)量變大，需要噴霧干燥器提供的能量高，進(jìn)而增大能耗，降低噴霧效率。
[0019]噴霧干燥法的原理是料液于干燥室中經(jīng)霧化后，再與熱空氣的接觸中，水分迅速汽化，即得到干燥產(chǎn)品。噴霧干燥法干燥速度快、生產(chǎn)效率高、收率高。但是，對(duì)于2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶的制備來說存在著技術(shù)難點(diǎn):由于2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶二水合物(HDP.2Η20)很難烘干，且HDP.2Η20在真空度不高或烘干溫度較高的情況下容易分解變色，從而影響工業(yè)生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量。
[0020]本發(fā)明優(yōu)良效果:
[0021]本發(fā)明利用噴霧干燥法制備2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶，產(chǎn)品含量可達(dá)97%以上；且所得的產(chǎn)品收率明顯提高，收率可達(dá)95%以上，生產(chǎn)效率明顯提高。本制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)過程中HDP.2Η20烘干難的問題，制得的產(chǎn)品具有含量高、收率高、顏色好(粉子顏色為純白色)等優(yōu)點(diǎn)。生產(chǎn)所得到的2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶不含結(jié)晶水，無需真空烘干，可直接用于尼卡巴嗪球蟲凈的生產(chǎn)。所制備的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶質(zhì)量符合制備抗球蟲藥尼卡巴嗪的要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例中產(chǎn)品含量采用分光光度法測定。水分采用水分測定儀測定。氫氧化鈉的濃度為質(zhì)量百分比。所用噴霧干燥器為市售常規(guī)設(shè)備。實(shí)施例1
[0023]( DlOkg HDP硫酸鹽加入5kg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。[0024](2)將澄清的HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度150°C，霧化頻率8000rpm,螺動(dòng)泵45rpm,進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器,開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到150°C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在75-80°C，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的速度使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在75-80°C，此時(shí)蠕動(dòng)泵的流速為50rpm，噴霧干燥，將噴霧干燥得到的產(chǎn)品直接裝桶即可。得白色 HDP 粉末 6.98kg。熔點(diǎn) 201.3°C -201.9°C，水分 0.13%，干含量 99.2%,收率 96.6%。
[0025]實(shí)施例2
[0026](I)將IOkg HDP硫酸鹽加入IOkg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0027](2)將HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度180°C，霧化頻率lOOOOrpm，蠕動(dòng)泵50rpm，進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器，開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到180 0C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在75-800C之間，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的速度使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在75-80°C之間，此時(shí)蠕動(dòng)泵的流速為55rpm，將噴霧干燥得的產(chǎn)品裝桶。得白色HDP粉末7.0lkg0 熔點(diǎn) 201.8-202.3°C，水分 0.20%,干含量 98.5%,收率 96.3%。
[0028]實(shí)施例3
[0029](I)將IOkg HDP硫酸鹽加入50kg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0030](2)將HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度180°C，霧化頻率lOOOOrpm，蠕動(dòng)泵55rpm，進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器，開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到180 0C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在70-75 0C之間，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入 噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的速度使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在70-75°C之間，此時(shí)蠕動(dòng)泵的流速為60rpm，將噴霧干燥得的產(chǎn)品裝桶。得白色HDP粉末7.21kg。熔點(diǎn) 201.1-202.(TC，水分 0.35%,干含量 97.3%,收率 97.8%。
[0031]實(shí)施例4
[0032](I)將10kg HDP鹽酸鹽加入5kg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0033](2)將HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度150°C，霧化頻率8000rpm，蠕動(dòng)泵45rpm，進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器，開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到150°C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在75-800C之間，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的速度使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在75-80°C之間，此時(shí)蠕動(dòng)泵的速度為50rpm，將噴霧干燥得的產(chǎn)品裝桶即可。得白色HDP粉末7.5kg。熔點(diǎn) 201.0-202.1°C，水分 0.18%,干含量 99.4%,收率 96.8%。
[0034]實(shí)施例5
[0035]( DlOkgHDP鹽酸鹽加入IOkg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0036](2)將HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度180°C，霧化頻率lOOOOrpm，蠕動(dòng)泵50rpm，進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器，開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到180 0C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在75-800C之間，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在75-80°C之間，此時(shí)蠕動(dòng)泵的速度為55rpm，將噴霧干燥得的產(chǎn)品裝桶。得白色HDP粉末7.5kg,熔點(diǎn) 201.50C -202.(TC，水分 0.26%,干含量 98.2%,收率 95.4%。
[0037]實(shí)施例6
[0038]( DlOkgHDP鹽酸鹽加入50kg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0039](2)將HDP料液加入噴霧干燥器料斗中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度180°C，霧化頻率lOOOOrpm，蠕動(dòng)泵55rpm，進(jìn)料口插入純化水槽中。開啟噴霧干燥器，開啟引風(fēng)機(jī)，開始加熱，待進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到180 0C，控制蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度相對(duì)穩(wěn)定在75-800C之間，待出風(fēng)溫度穩(wěn)定后，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在70-75°C之間，此時(shí)蠕動(dòng)泵的速度為60rpm，將噴霧干燥得的產(chǎn)品裝桶。得白色HDP粉末
7.7kg,熔點(diǎn) 201.(TC -202.3°C，水分 0.35%,干含量 97.2%,收率 96.9%。
[0040]對(duì)比試驗(yàn):
[0041]對(duì)比例1、如實(shí)施例1所述,所不同的是:10kgHDP硫酸鹽加入4kg水，用30%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至5.0-6.0，得到略帶乳白色的料液，加入噴霧干燥器后容易堵塞噴霧干燥器的霧化盤，得到HDP白色粉末6.52kg,熔點(diǎn)201.5°C -202.5°C，水分0.10%，干含量99.0%，收率 90.02%。
[0042]對(duì)比例2、如實(shí)施例2所述，所不同的是:設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度180°C，蠕動(dòng)泵的速度不變，出風(fēng)溫度穩(wěn)定在90-95°C。得淡紅色粉末5.89kg，成品5.5kg。熔點(diǎn)201.3°C -204.1°C，水分 0.08%,干含量 97.2%,收率 79.85%。
`[0043]對(duì)比例3、如實(shí)施例4所述，所不同的是:當(dāng)蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中時(shí)，微調(diào)蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在95-100°C，此時(shí)蠕動(dòng)泵的速度40rpm。得紅色粉末6.45kg。熔點(diǎn)201.5-205.1。。，水分0.03%,干含量92.5%，收率77.28%。所得結(jié)果列表I如下:
[0044]表1
[0045]
I產(chǎn)品含量I產(chǎn)品顏色~I產(chǎn)品收率
對(duì)比例I 99.0%類白色粉末 90.02%
對(duì)比例2 97.2%淡紅色粉末 79.85%
對(duì)比例3 92.5%紅色粉末 77.28%
[0046]對(duì)比可知，在超出本發(fā)明的工藝條件下得到的產(chǎn)品含量、顏色、產(chǎn)率或其綜合指標(biāo)都明顯低于本發(fā)明的優(yōu)選方案。
【權(quán)利要求】
1.一種尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶的制備方法，包括步驟如下: (1)將2-羥基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)的鹽酸鹽或硫酸鹽加入水中，2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質(zhì)量比為2:1~10，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0-6.0，此時(shí)溶液澄清； (2)將2-羥基-4，6-二甲基嘧啶料液進(jìn)行噴霧干燥，所述噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度150-180°C，霧化頻率8000-10000rpm，出風(fēng)溫度為60-85°C，進(jìn)料控制蠕動(dòng)泵的流速為45-60rpm ;得2-羥基-4，6- 二甲基嘧啶白色粉末。
2.如權(quán)利要求1所述的尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，2-羥基-4，6-二甲基嘧啶鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質(zhì)量比為2:1~2。
3.如權(quán)利要求1所述的尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氫氧化鈉溶液濃度為30wt%。
4.如權(quán)利要求1所述的尼卡巴嗪中間體2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度150-180°C，霧化頻率8000-10000rpm，先將蠕動(dòng)泵的加料口插入純化水中，控制蠕動(dòng)泵的流速為45-60rpm，當(dāng)出風(fēng)溫度穩(wěn)定在60-85°C時(shí)，將蠕動(dòng)泵的加料口插入噴霧干燥器的料 斗中，微調(diào)蠕動(dòng)泵的流速使出風(fēng)溫度穩(wěn)定在60-85°C。
【文檔編號(hào)】C07D239/36GK103497161SQ201310494666
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】寧述群, 劉全才, 孔梅, 吳連勇 申請(qǐng)人:齊魯動(dòng)物保健品有限公司, 齊魯晟華制藥有限公司