一種氟喹酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟喹酮的制備方法，該方法以靛紅酸酐為起始原料，首先經(jīng)硝化、還原、乙?；铣闪岁P(guān)鍵中間體N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；┼徏妆桨罚俳?jīng)氨解、環(huán)合、氟交換、脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物氟喹酮；本發(fā)明氟喹酮的制備方法，原料廉價易得，降低了生產(chǎn)成本，革除了現(xiàn)有文獻(xiàn)方法中高毒高害試劑氟代乙酰氯的使用，具有安全、環(huán)保的優(yōu)點，同時在氟交換反應(yīng)中使用四丁基溴化銨作為反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑，大大提高了該步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，由起始原料靛紅酸酐制備目標(biāo)產(chǎn)物氟喹酮的總收率可達(dá)60.0%以上。
【專利說明】一種氟喹酮的制備方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種6-氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮雜萘酮(簡稱氟喹酮)的制備方法，特別涉及一種以靛紅酸酐為起始原料制備氟喹酮的方法。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]氟喹酮1983年在日本首次上市，由日本田邊株式會社開發(fā)，經(jīng)過二十多年的臨床應(yīng)用，證明是一個對面、頸部肌肉痙攣有良好療效的松弛劑。作為肌肉松弛藥，氟喹酮主要作用于脊上位中樞較廣泛的部位而使肌肉緊張性亢進(jìn)狀態(tài)緩解。它的中樞肌肉松弛活性大約是甲苯丙醇的22-29倍，是氯美扎酮的8-10倍。與已知的肌松藥相比，氟喹酮的副作用和毒性都較小，具有很好的安全性。
[0003]在本發(fā)明給出之前，氟喹酮的主要合成方法:
[0004]1)US3966731報道了以N- (2_氨基_5_硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，先與氟代乙酰氯縮合后再在醋酸酐作用下環(huán)合生成6-硝基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4(3H)-1, 3- 二氮雜萘酮，最后在Pd-C催化作用下氫化還原得到氟喹酮。反應(yīng)工藝路線如圖1o
[0005]該工藝總收率達(dá)66.6%，但是該工藝使用了氟代乙酰氯，該化合物沸點低，毒性大、腐蝕性大且價格昂貴，目前尚未產(chǎn)業(yè)化。
[0006]2)JP51105083報道了以N- (2_氨基`_5_硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，首先與氯乙酰氯直接環(huán)合生成2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-6-硝基-4 (3H)-喹唑啉酮，接著進(jìn)行氟交換和還原反應(yīng)生成最終產(chǎn)品氟喹酮。反應(yīng)工藝路線如圖2。
[0007]該工藝總收率41.1%，該法用氯乙酰氯替代氟代乙酰氯，操作更安全，但是在對該工藝進(jìn)行驗證過程中發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的氟交換步驟硝基同時也能被氟取代，導(dǎo)致該步反應(yīng)收率非常低，生產(chǎn)成本居高不下。
[0008]3)JP51105082報道了以N-(2_氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，先與氯乙酰氯環(huán)合，再進(jìn)行硝基還原后上保護(hù)，接著進(jìn)行氟交換和水解脫保護(hù)得到最終產(chǎn)品氟喹酮。反應(yīng)工藝路線如圖3。
[0009]該工藝總收率28%，該法同樣用氯乙酰氯替代氟乙酰氯，但不僅增加了氟交換反應(yīng)還增加了上保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)步驟多，總收率較低，成本高。對該工藝進(jìn)行驗證過程中發(fā)現(xiàn)在Pd-C通氫還原過程中發(fā)現(xiàn)脫氯現(xiàn)象，導(dǎo)致該步反應(yīng)的收率非常低。如圖4所示。
(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡便、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低、綠色安全的氟喹酮的制備方法。
[0011]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0012]一種氟喹酮的制備方法，包括如下步驟:
[0013](I)、將靛紅酸酐I溶于質(zhì)量濃度為95%_98%的濃硫酸中，于0-10°C內(nèi)緩慢滴加硝化試劑,滴完后保溫反應(yīng)0.5-2h,反應(yīng)液緩慢傾倒入冰水混合物中，析出黃色固體，抽濾、水洗、真空干燥得5-硝基靛紅酸酐2 ;所述靛紅酸酐I與硝化試劑的投料物質(zhì)的量比為1:1.1-1.3 ；
[0014](2)、將5-硝基靛紅酸酐2、有機(jī)溶劑A及雷尼鎳加入高壓釜中，通氫氣維持釜內(nèi)壓力為0.5-2.0MPa，攪拌并升溫至30-80°C反應(yīng)0.5_4h，過濾回收雷尼鎳，濾液中直接加入乙酸酐，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5-2h，減壓濃縮回收溶劑，殘留物經(jīng)真空干燥得5-乙酰氨基靛紅酸酐3 ;所述5-硝基靛紅酸酐2與雷尼鎳的投料質(zhì)量比為1:0.03-0.08 ;5_硝基靛紅酸酐2與乙酸酐的投料物質(zhì)的量比為1:1.0-1.2 ;
[0015](3)、將5-乙酰氨基靛紅酸酐3溶于有機(jī)溶劑B中，加入鄰甲苯胺，50-110°C內(nèi)反應(yīng)3-5h，減壓濃縮回收溶劑和過量的鄰甲苯胺，殘留物經(jīng)真空干燥得N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺4 ;所述5-乙酰氨基靛紅酸酐3與鄰甲苯胺的投料物質(zhì)的量比為1:1.0-1.5 ；
[0016](4)、將N-(2_氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基)鄰甲苯胺4溶于冰醋酸中，室溫攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯，滴加完畢后，攪拌并升溫回流反應(yīng)l_5h，減壓濃縮至干，殘留物經(jīng)真空干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-( 2-甲基苯基)-4( 3H)-1, 3- 二氮雜萘酮5 ;所述N_( 2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺4與氯乙酰氯的投料物質(zhì)的量比為1:0.9-1.1 ；
[0017](5)、將6-乙酰氨基-2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3_ 二氮雜萘酮5溶于有機(jī)溶劑C中，再加入現(xiàn)烘活化過的氟化鉀，在季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下攪拌回流反應(yīng)l_5h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離純化得到6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4(3H)-1, 3- 二氮雜萘酮6 ;所述6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)_l，3- 二氮雜萘酮5與氟化鉀、季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的投料物質(zhì)的量比為1:3.0-5.0:0.1-0.2 ；
[0018](6)、將6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)_1，3_ 二氮雜萘酮6投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升溫至40-80°C攪拌反應(yīng)l_3h，反應(yīng)結(jié)束后先減壓回收乙醇，水層再用二氯甲烷萃取，有機(jī)層減壓濃縮至干，所得殘留物經(jīng)異丙醇重結(jié)晶，真空干燥后得到6-氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮雜萘酮7,即氟喹酮。
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種氟喹酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟: (1)、將式(I)所示的靛紅酸酐溶于質(zhì)量濃度為95%-98%的濃硫酸中，于0-10°C內(nèi)緩慢滴加硝化試劑，滴完后保溫反應(yīng)0.5-2h，反應(yīng)液緩慢傾倒入冰水混合物中，析出黃色固體，抽濾、水洗、真空干燥得式(2)所示的5-硝基靛紅酸酐；所述靛紅酸酐與硝化試劑的投料物質(zhì)的量比為1:1.1-1.3 ； (2)、將式(2)所示的5-硝基靛紅酸酐、有機(jī)溶劑A及雷尼鎳加入高壓釜中，通氫氣維持釜內(nèi)壓力為0.5-2.0MPa,攪拌并升溫至30-80°C反應(yīng)0.5_4h，過濾回收雷尼鎳，濾液中直接加入乙酸酐，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5-2h，減壓濃縮回收溶劑，殘留物經(jīng)真空干燥得式(3)所示的5-乙酰氨基靛紅酸酐；所述5-硝基靛紅酸酐與雷尼鎳的投料質(zhì)量比為1:0.03-0.08 ;5_硝基靛紅酸酐與乙酸酐的投料物質(zhì)的量比為1:1.0-1.2 ； (3)、將式(3)所示的5-乙酰氨基靛紅酸酐溶于有機(jī)溶劑B中，加入鄰甲苯胺，50-110°C內(nèi)反應(yīng)3-5h，減壓濃縮回收溶劑和過量的鄰甲苯胺，殘留物經(jīng)真空干燥得式(4)所示的N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺；所述5-乙酰氨基靛紅酸酐與鄰甲苯胺的投料物質(zhì)的量比為1:1.0-1.5 ; (4)、將式(4)所示的N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺溶于冰醋酸中，室溫攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯，滴加完畢后，攪拌并升溫回流反應(yīng)l_5h，減壓濃縮至干，殘留物經(jīng)真空干燥得式(5)所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮雜萘酮；所述N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺與氯乙酰氯的投料物質(zhì)的量比為 1:0.9-1.1 ； (5)、將式(5)所不的6_乙酸氛基_2_氣甲基_3_(2_甲基苯基)_4 (3H)-1，3_ 二氮雜萘酮溶于有機(jī)溶劑C中，再加入現(xiàn)烘活化過的氟化鉀，在季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下攪拌回流反應(yīng)l_5h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離純化得到式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1, 3- 二氮雜萘酮；所述6-乙酰氨基_2_氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H) -1, 3- 二氮雜萘酮與氟化鉀、季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的投料物質(zhì)的量比為1:3.0_5.0:0.1-0.2 ； (6)、將式(6)所不的6_乙酉先氛基_2_氣甲基_3_(2_甲基苯基)_4 (3H)_1，3_ 二氣雜萘酮投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升溫至40-80°C攪拌反應(yīng)l_3h，反應(yīng)結(jié)束后先減壓回收乙醇，水層再用二氯甲烷萃取，有機(jī)層減壓濃縮至干，所得殘留物經(jīng)異丙醇重結(jié)晶，真空干燥后得到式(7)所不的6-氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3_ 二氮雜萘酮，即氟喹酮；
2.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(i)中，所述硝化試劑選自濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
3.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述濃硫酸的用量以靛紅酸酐的質(zhì)量計為3-6mL/g ;所述硝化試劑為65wt%-68wt%的濃硝酸。
4.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑A選自乙腈、四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?；所述有機(jī)溶劑A的加入量以5-硝基靛紅酸酐的質(zhì)量計為10-15mL/g。
5.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑B選自乙腈、四氫呋喃、C1-C4的醇或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?；所述的機(jī)溶劑B的加入量以5-乙酰氨基靛紅酸酐的質(zhì)量計為4-6mL/g。
6.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述冰醋酸的加入量以N- (2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺計的質(zhì)量計為4-6mL/g。
7.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述有機(jī)溶劑C選自N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯、環(huán)丁砜、乙腈、苯甲腈或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?；所述有機(jī)溶劑C的加入量以6-乙酸氨基-2-氯甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H) -1, 3- 二氮雜萘酮的質(zhì)量計為4-6mL/g。
8.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑選自苯基三甲基溴化銨、苯基三甲基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、四丁基溴化銨或四丁基氯化銨。
9.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(6)中，所述NaOH的乙醇-水混合溶液的溶劑是乙醇、水體積比配比1:0.4-0.6的混合溶液；所述NaOH的乙醇-水混合溶液中NaOH的質(zhì)量濃度為4%-8% ;所述6-乙酰氨基_2_氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4(3H) -1, 3- 二氮雜萘酮與NaOH的投料物質(zhì)的量比為1: 1.5-2.0。
10.如權(quán)利要求1所述的氟喹酮的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述分離純化的方法為:反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷，過濾回收過量的氟化鉀，濾液濃縮所得粗品用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得式(6)所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3- (2-甲基苯基)-4 (3H)-1，3-二氮雜萘酮。
【文檔編號】C07D239/91GK103613549SQ201310473405
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】陳志衛(wèi), 蘇為科, 徐盼云, 袁其亮, 王超, 陳寅鎬 申請人:浙江工業(yè)大學(xué), 浙江中欣化工股份有限公司