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一種1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙?;╇碌闹苽浞椒?

文檔序號(hào):3484986閱讀:1009來源:國(guó)知局
一種1-(氯乙?;?2-(三氟乙?;╇碌闹苽浞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域,特別是涉及了糖尿病新藥西他列汀中間體1-(氯乙?;?2-(三氟乙?;╇碌闹苽浞椒ā0ㄈ缦虏襟E:以水合肼為原料,與三氟乙酸乙酯在溶劑存在下反應(yīng)得到三氟乙酰單肼,然后與氯乙酰氯在縛酸劑作用下反應(yīng)得到1-(氯乙?;?2-(三氟乙?;╇麓制贩磻?yīng)液,最后反應(yīng)液分去水層直接濃縮得到成品1-(氯乙?;?2-(三氟乙?;╇?。本發(fā)明原料易得、成本低,環(huán)保節(jié)能,工藝簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化,并且產(chǎn)品收率高、純度好,質(zhì)量穩(wěn)定,完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
【專利說明】—種1_ (氯乙酰基)_2-(三氟乙?;?肼的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型糖尿病新藥-西他列汀中間【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及1-(氯乙?;?-2-(三氟乙?;?肼的制備方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]1-(氯乙?;?-2-(三氟乙酰基)肼是美國(guó)默克公司的新藥磷酸西他列汀的重要中間體。磷酸西他列汀是DDP-4抑制劑應(yīng)用于治療II型糖尿病的首個(gè)藥物,2006年就已獲得了美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。該藥物的作用特點(diǎn)是,它可以抑制DDP-4,提高血漿中GLP-1和GIP的活性,輕度增加其含量,在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)不會(huì)引起因GLP-1含量過高而產(chǎn)生的惡心、嘔吐等副作用,另由于其能夠刺激胰島素分泌而具有血糖依賴性,故能大大降低口服降糖藥低血糖的發(fā)生率,同時(shí)該藥物在刺激胰島素分泌的同時(shí),能減輕饑餓感,不會(huì)使體重增加,對(duì)血脂及血壓也有好處,非常適合于血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。
[0003]目前,國(guó)內(nèi)外報(bào)道的1-(氯乙?;?-2_(三氟乙酰基)肼合成路線較少,W02005/003135報(bào)道了以肼的水溶液為起始原料,在溶劑乙腈存在下與三氟乙酸乙酯酰胺化反應(yīng)得到三氟乙酰單肼,然后與氯乙酰氯在縛酸劑氫氧化鈉作用下反應(yīng)得到1-(氯乙?;?-2-(三氟乙?;?肼粗品反應(yīng)液,然后高真空蒸餾去除水和乙醇,再加入大量的乙腈,過濾除去無機(jī)鹽氯化鈉,最后除去溶劑后得到成品1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙?;?肼。
【權(quán)利要求】
1.一種1-(氯乙?;?-2-(三氟乙酰基)肼的制備方法,其特征在于,它通過以下反應(yīng)實(shí)現(xiàn): 水合肼與三氟乙酸乙酯在溶劑存在下發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到三氟乙酰單肼,再在縛酸劑作用下與氯乙酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到1-(氯乙?;?-2-(三氟乙酰基)肼粗品反應(yīng)液,反應(yīng)液分去水層后直接濃縮得到成品1-(氯乙?;?-2-(三氟乙?;?肼; 其中所述的溶劑為甲基叔丁基醚、乙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、乙腈、異丙醚中的一種或一種以上的任意數(shù)種混合物;所述的縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述的溶劑為甲基叔丁基醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于反應(yīng)中所述的縛酸劑為氫氧化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于反應(yīng)中水合肼與三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯、縛酸劑的摩爾比為1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~2.0),優(yōu)選1:(1.1~1.3):(1.1 ~1.2):(1.I ~1.3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于反應(yīng)中水合肼與溶劑的質(zhì)量比為1:(5~20),優(yōu)選 1:(8 ~10)。
【文檔編號(hào)】C07C243/28GK103483218SQ201310437076
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】何人寶, 邵鴻鳴, 林嬌華, 舒祝金 申請(qǐng)人:浙江永太科技股份有限公司
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