一種制備高純度1-氟萘的方法
【專利摘要】一種制備高純度1-氟萘的方法，其工藝步驟包括：①重氮化反應；②酸根置換反應；③將步驟②抽干或干燥后的重氮鹽置于非質子類溶劑中，得重氮鹽濾餅；④將步驟③抽干后的重氮鹽濾餅置于石油醚中，攪拌下75-120℃加熱，控制溫度使重氮鹽分解完全，得到1-氟萘溶液；⑤將1-氟萘溶液先蒸餾回收石油醚后，再實施精餾。優(yōu)點在于，本發(fā)明具有反應條件溫和，易于操作控制，生產成本較低，易實現工業(yè)化等特點，得到高純度的1-氟萘（HPLC純度99.9%，最大單個雜質為0.05%）。
【專利說明】一種制備高純度1-氟萘的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法的【技術領域】，特別涉及一種抗抑郁癥藥物度洛西汀的關鍵中間體1-氟萘的高純度制備方法。
[0002]
【背景技術】
[0003]抑郁癥是一種最普通的精神疾病，隨著人口社會的逐步老齡化，抑郁癥的發(fā)病率在逐年增高。根據世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生報告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥將成為僅次于心臟病的第二大疾病。
[0004]1-氟萘是合成抗抑郁藥度洛西汀的關鍵中間體，度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑，2004年8月被美國FDA批準上市，不僅可以治療抑郁癥，還可用于治療緊張性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治療。度洛西汀化學穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對其它神經系統親和力低，在治療抑郁癥方面比目前其他西汀類藥物作用更好。
[0005]關于1-氟萘的合成方法，國內外文獻已有較多的報道，經比較，易于實施工業(yè)化生產的工藝均是以1-萘胺為起始原料，首先用亞硝酸類化合物進行重氮化反應制得重氮鹽，然后再與氟硼酸根或氟磷酸根進行酸根交換，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮鹽，最后加熱分解這些重氮鹽，從而制得1-氟萘產品，如中國專利申請CN200610028433.3和CN201110443681.5。在這些制備方法中，盡管產物1_氟萘的純度可達99%，但仍不可避免地產生與1-氟萘性質非常相近的2-氟萘和1-氯萘等雜質，雜質的含量超過0.1%( 1000ppm),有時高達0.5% (5000ppm)以上，很難通過精餾等通用方法除去，導致在合成藥物度洛西汀時，這些混在1-氟萘中的雜質必然和`1-氟萘一樣進行同類反應，形成度洛西汀中的有關物質，從而致使度洛西汀中的雜質超標，由于這些雜質與目標產物的性質非常相近，很難通過重結晶等純化方法除去。因此，合成高純度的1-氟萘(同分異構體等雜質小于0.1%)，使度洛西汀中的有關物質小于0.1%，確保其藥品質量是非常重要的。
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【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單，條件溫和，適于工業(yè)化生產的高純度的1-氟萘的制備方法，尤其在制備的第三步，本發(fā)明采用了先低溫分解經過濾除去雜質，然后再高溫分解制得產物的方法，確保了產物1-氟萘的高純度(純度> 99.5%，單個雜質<0.1%)。為此，本發(fā)明通過以下反應及分離步驟來實現:
【權利要求】
1.一種制備高純度1-氟萘的方法，其工藝步驟包括: ①將1-萘胺溶于強酸溶液中，冷卻，滴加亞硝酸鹽水溶液或亞硝酸酯，進行重氮化反應； ②在步驟①反應完后，加入氟硼酸或氟磷酸，進行酸根置換反應，過濾，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮鹽，用乙酸乙酯洗滌，抽干，可直接用于下步制備，或者再于30-40°C下干燥后用于下步制備； 其特征在于，所述方法還包括以下步驟: ③將步驟②抽干或干燥后的重氮鹽置于非質子類溶劑中，攪拌下35-75°C加熱，控制溫度使重氮鹽中的雜質逐漸分解，過濾，用非質子類溶劑洗滌，抽干，得重氮鹽濾餅； ④將步驟③抽干后的重氮鹽濾餅置于石油醚中，攪拌下75-120°C加熱，控制溫度使重氮鹽分解完全，得到1-氟萘溶液； ⑤將1-氟萘溶液先蒸餾回收石油醚后，再實施精餾，得到高純度的1-氟萘產品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，乙酸乙酯由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、異丙醚、甲醇、乙醇或\和丙醇代替；或者由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、異丙醚、甲醇、乙醇、丙醇中的任意兩種或兩種以上混合物代替。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述非質子類溶劑為:乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、異丙醚、石油醚、溶劑油、正庚烷或\和甲苯代替；或者由乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、異丙醚、石油醚、溶劑油、正庚烷、甲苯中的任意兩種或兩種以上混合物代替，優(yōu)選石油醚或溶劑油、正庚烷、甲苯、或乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、異丙醚、石油醚、溶劑油、正庚烷、甲苯中的任意兩種或兩種以`上混合物。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于石油醚由溶劑油(沸點范圍80-120°C)、正庚烷或\和甲苯代替，或者由石油醚、溶劑油(沸點范圍80-120°C)、正庚烷、甲苯中的兩種或兩種以上混合物代替。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟③中所述低溫加熱的溫度控制范圍優(yōu)選控制在50-65 °C范圍內。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟④中所述高溫加熱的溫度控制范圍優(yōu)選控制在80-95 °C范圍內。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述強酸溶液為鹽酸、氫溴酸，優(yōu)選鹽酸；所述亞硝酸鹽水溶液為NaNO2水溶液、亞硝酸酯為亞硝酸特丁酯(C4H9NO2)或亞硝酸異戊酯(C5H11NO2)，優(yōu)選NaNO2水溶液。
【文檔編號】C07C17/093GK103664512SQ201310429008
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權日:2013年9月22日
【發(fā)明者】李立威, 李立, 羅磊 申請人:荊楚理工學院