頭孢匹林鈉化合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提出了一種頭孢匹林鈉化合物及其制備方法，結(jié)構(gòu)式為：!—SH〇制備包括:包_+飛〇0f括：將頭孢匹林粗品與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得到高純度的頭孢匹林有機(jī)堿鹽；將頭孢匹林有機(jī)堿鹽在水中溶解，用有機(jī)酸或低濃度無(wú)機(jī)酸控制等電點(diǎn)pH值結(jié)晶，得到高純度的頭孢匹林；將高純度的頭孢匹林與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得頭孢匹林有機(jī)堿鹽溶液，再用鈉試劑置換成高純度的頭孢匹林鈉。
【專(zhuān)利說(shuō)明】頭孢匹林鈉化合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別是指一種頭孢匹林鈉化合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢匹林鈉是美國(guó)Bristol研究所研發(fā)的第一代頭孢類(lèi)半合成抗生素。由日本 Bristol公司引進(jìn)技術(shù)開(kāi)發(fā)，并于1977年5月首批上市銷(xiāo)售。國(guó)外其工藝研究較多。查閱 了國(guó)內(nèi)外的專(zhuān)利和文獻(xiàn)資料后，總結(jié)了如下合成路線(xiàn)：
[0003] 頭孢匹林的制備大致有五種類(lèi)型的合成方法：
[0004] 第一種是以7-ACA為原料，在C7-NH2基上先接鹵代乙酸鹵(此處鹵素可同時(shí)為溴 或氯)，再與4-巰基吡啶縮合成目標(biāo)物。此法可對(duì)C2-C00H用硅試劑保護(hù)，也可以不保護(hù)。
[0005] 第二種方法是對(duì)7-ACA的C7-NH2和C2-C00H進(jìn)行保護(hù)后(硅試劑保護(hù))，或不進(jìn)行 保護(hù)，直接使用7-ACA與4-吡啶巰基乙酰氯或其鹽酸鹽進(jìn)行縮合而成。
[0006] 第三種方法是用4-吡啶巰基乙酸與7-ACA直接縮合。
[0007] 第四種方法是置換法。以7-ACA直接與對(duì)甲苯磺酸乙酰氯縮合后用4-巰基吡啶 置換對(duì)甲苯磺酸根而成。
[0008] 第五種方法是將7-ACA中C2-C00H用叔丁基氯或二苯基氯甲烷保護(hù)，再與4-吡啶 巰基乙酰氯或4-吡啶巰基乙酸縮合而后脫去C2-C00H保護(hù)基得目標(biāo)物。
[0009] 上述五種方法得到的頭孢匹林純度低，由此制備的頭孢匹林鈉其純度達(dá)不到醫(yī)藥 用途的要求。為了制得高純度頭孢匹林鈉，需解決頭孢匹林純度低的問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提出一種頭孢匹林鈉化合物及其制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中頭孢匹林鈉 其純度達(dá)不到醫(yī)藥用途的問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0012] 一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，包括：
[0013] (1)將頭孢匹林粗品與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得到高純度的頭孢匹林有機(jī)堿 鹽；
[0014] (2)將頭孢匹林有機(jī)堿鹽在水中溶解，用有機(jī)酸或低濃度無(wú)機(jī)酸控制等電點(diǎn)PH值 結(jié)晶，得到高純度的頭孢匹林；
[0015] (3)將步驟（2)中的高純度的頭孢匹林與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得頭孢匹林有 機(jī)堿鹽溶液，再用鈉試劑置換成高純度的頭孢匹林鈉。
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（1)中的反應(yīng)溫度為10-50° C ;頭孢匹林粗品與 有機(jī)堿摩爾比1:1-2。更佳的所述步驟（1)中的反應(yīng)溫度為20-40° C。
[0017] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（1)或（3)中的有機(jī)堿為吡啶、一乙胺、二乙胺、三 乙胺或N，N-二甲基苯胺；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮或甲基異丁酮。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（2)中的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、 枸櫞酸或苯甲酸；無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸；無(wú)機(jī)酸濃度范圍l-6mol/l。更佳的無(wú) 機(jī)酸濃度為3-6mol/l。
[0019] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（2)中的等電點(diǎn)PH值范圍為2-4 ;結(jié)晶溫度 為-5-15° C。更佳的等電點(diǎn)PH值范圍為2. 5-3. 5;結(jié)晶溫度為0-5° C。
[0020] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（3)中的反應(yīng)溫度為10-50° C ;高純度的頭孢匹 林與有機(jī)堿摩爾比1:1-2。更佳的反應(yīng)溫度為20-40° C。
[0021] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（3)中的鈉試劑為異辛酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、甲 醇鈉、乙醇鈉、氯化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或硝酸鈉；高純度的頭孢匹林與鈉試劑的摩爾比 1:0. 8-1. 6〇
[0022] -種頭孢匹林鈉化合物，結(jié)構(gòu)式為：
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，包括： (1) 將頭孢匹林粗品與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得到高純度的頭孢匹林有機(jī)堿鹽； (2) 將頭孢匹林有機(jī)堿鹽在水中溶解，用有機(jī)酸或低濃度無(wú)機(jī)酸控制等電點(diǎn)PH值結(jié) 晶，得到高純度的頭孢匹林； (3) 將步驟（2)中的高純度的頭孢匹林與有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中成鹽得頭孢匹林有機(jī)堿 鹽溶液，再用鈉試劑置換成高純度的頭孢匹林鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1) 中的反應(yīng)溫度為10-50° C ;頭孢匹林粗品與有機(jī)堿摩爾比1:1-2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)中的反應(yīng)溫度為20-40° C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)或（3)中的有機(jī)堿為吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺；有機(jī)溶劑為 甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮或甲基異丁酮；所述步驟（2)中的有機(jī)酸為甲酸、乙 酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸櫞酸或苯甲酸；無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸；無(wú)機(jī)酸濃度范 圍 l_6mol/l。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（2)中的等電點(diǎn)PH值范圍為2-4 ;結(jié)晶溫度為-5-15° C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中的等電點(diǎn)PH值范圍為2. 5-3. 5 ;結(jié)晶溫度為0-5° C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（3)中的反應(yīng)溫度為10-50° C ;高純度的頭孢匹林與有機(jī)堿摩爾比1:1-2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（3)中的反應(yīng)溫度為20-40° C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種頭孢匹林鈉化合物的制備方法，其特征在于， 所述步驟（3)中的鈉試劑為異辛酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氯化鈉、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉或硝酸鈉；高純度的頭孢匹林與鈉試劑的摩爾比1:0. 8-1. 6。
10. -種頭孢匹林鈉化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為：
通過(guò)權(quán)利要求1所述的方法制備而得。
【文檔編號(hào)】C07D501/04GK104211719SQ201310218146
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月3日
【發(fā)明者】黃金龍, 游莉, 施存元, 李波, 殷之武, 楊開(kāi)川, 劉家健, 豐理象 申請(qǐng)人:浙江尖峰藥業(yè)有限公司, 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所