一種地西他賓的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種地西他賓的合成方法，其反應(yīng)步驟為：2-脫氧-D核糖在HC1的作用下先經(jīng)甲氧基化后與對(duì)甲基苯甲酰氯進(jìn)行?；?，再在三氟甲磺酸鋰作用下與5-氮雜胞嘧啶偶聯(lián)得到1-(3，5-二-0-對(duì)甲基苯甲醜基-2-脫氧-D核糖）-5-氮雜胞嘧啶，最后經(jīng)甲醇鈉脫保護(hù)、甲醇重結(jié)晶得抗腫瘤藥地西他濱，總收率30.2%。
【專利說明】一種地西他賓的合成

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種地西他賓的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 地西他賓，英文名為Decitabine,屬胞啼陡核苷類藥物是有SuperGen公司研發(fā)并 由MGIPHARM公司上市，2006年5月在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS)。地 西他賓作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞像 正常細(xì)胞分化死亡，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用：低濃度的地西他賓可代替腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞嘧啶與 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合，激活沉默失活的抑癌基因，不產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。MGI制藥與 SuperGen公司達(dá)成協(xié)議，正計(jì)劃將該藥運(yùn)用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法，美，英 型（FAB型）的已接受治療和未接受治療的，新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系 統(tǒng)分為高危險(xiǎn)，中度2級(jí)危險(xiǎn)，中度1級(jí)危險(xiǎn)的MDS患者。此外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，地西他賓對(duì)鐮 刀細(xì)胞性貧血，髓性細(xì)胞白血病以及一些實(shí)體瘤也有療效。
[0003] 地西他賓，化學(xué)名l-(i3-D-2-脫氧核糖）-4-氨基-1，3, 5-三嗪-2 (IH)-酮，分子 式為C8H12N4O4，又名5-氮雜-2'-脫氧胞苷。根據(jù)脫氧胞苷的位置不同，地西他賓分為兩種 異構(gòu)體形式，即α構(gòu)型異構(gòu)體和β構(gòu)型異構(gòu)體。其中，β構(gòu)型異構(gòu)體是地西他賓的活性 形式，而α構(gòu)型異構(gòu)體是無活性的，是地西他賓的主要雜質(zhì)。
[0004] 目前，地西他賓常用的合成方法為5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷（HMS)在硫酸 銨的催化下進(jìn)行硅烷化反應(yīng)，生成的硅烷化5-氮雜胞嘧啶與氯代核糖在催化劑的作用下 進(jìn)行縮合，生成氯代核糖氮雜胞嘧啶，然后用甲醇鈉的甲醇溶液或通氮?dú)獾募状既芤核?脫保護(hù)生成地西他賓粗品，粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到地西他賓成品，如專利ΕΡ2050757， ΕΡ2048151，US2010249394, CN101560232, TO2010129211 所描述的合成方法。
[0005] 上述合成方法制得的氯代核糖氮雜胞嘧啶α構(gòu)型異構(gòu)體比例較大，β構(gòu)氯代核 糖氮雜胞嘧啶的純度不高，僅為60%-70%，造成水解后地西他賓α構(gòu)型雜質(zhì)含量高，曾加 了地西他賓的純度難度，影響地西他賓成品純度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種地西他賓的合成方法，其反應(yīng)過程如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種地西他賓的制備方法，其反應(yīng)如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中 反應(yīng)A中的反應(yīng)溶劑選自醇類、胺類或酸類質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選甲醇， 反應(yīng)B中的反應(yīng)溶劑選自醇類、胺類或酸類質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷， 反應(yīng)C中的反應(yīng)溶劑選自醇類、胺類或酸類質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷，冰醋酸， 反應(yīng)D中的反應(yīng)溶劑選自醇類、胺類或酸類質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中 反應(yīng)A中的反應(yīng)溫度為0°C?150°C，優(yōu)選為0°C?50°C。 反應(yīng)B中的反應(yīng)溫度為(TC?150°C，優(yōu)選為(TC?50°C，更優(yōu)選5°C?25°C。 反應(yīng)C中的反應(yīng)溫度為0°C?120°C，優(yōu)選為5°C?15°C。 反應(yīng)D中的反應(yīng)溫度為KTC?50°C，優(yōu)選為20°C?30°C。 反應(yīng)E中的反應(yīng)溫度為I (TC?50°C，優(yōu)選為30°C?40°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中 反應(yīng)A的配比為1 : 2-1 : 4,優(yōu)選為1 : 3 反應(yīng)B的配比為1 : 1-1 : 3,優(yōu)選為1 : 2 反應(yīng)C的配比為1 : 2-1 : 3,優(yōu)選為1 : 2 反應(yīng)D的配比為1 : 1-1 : 3,優(yōu)選為I : 1 反應(yīng)E的配比為I : 1-1 : 3,優(yōu)選為I : 2。
【文檔編號(hào)】C07H19/12GK104211743SQ201310205181
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】郭成, 梅杰, 王建強(qiáng), 孫俊, 劉光林, 張娟, 張京超 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)