專利名稱：一種奈諾沙星螯合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奈諾沙星中間體的制備，具體地說(shuō)是一種從奈諾沙星環(huán)合酯直接制備奈諾沙星螯合物的方法。
背景技術(shù)：
抗微生物的喹諾酮化合物奈諾沙星(3S，5S)-7_[3-氨基-5-甲基-哌啶基]_1_環(huán)丙基-1，4- 二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公開于美國(guó)專利6，329，391，其蘋果酸鹽和多晶型物公開于中國(guó)專利CN101045725B，該兩篇文獻(xiàn)引入本文以供參考。各種喹諾酮化合物的合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中有報(bào)道，例如美國(guó)專利6，329，391 ;美國(guó)專利6，803，469 ；中國(guó)專利 CN101045725B ;中國(guó)專利 CN101045695B ；B.Ledoussal 等人的 “Non 6-FluoroSubstituted QuinoloneAntibacterials: Structure and Activity，，，J.Med Chem.,第 35卷，第 198 頁(yè)至 200 頁(yè)(1992) ；V.Cecchetti 等人的 “Studies on 6-Aminoquinolines:Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8_methylquinolones”，Med Chem.,第 39 卷，第 436 頁(yè)至 445 頁(yè)(1996) ；V.Cecchetti 等人的“Potent6-DesfIuoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in AntibacterialChemotherapy”，J.Med Chem.,第 39 卷,第 4952 頁(yè)至 4957 頁(yè)(1996)。然而本領(lǐng)域需要用于制備上述抗微生物化合物的改進(jìn)方法。中國(guó)專利CN101045725B公開了奈諾沙星合成中的式(i )所示的螯合物中間體的制備方法，制備該螯合物的主要目的在于，增強(qiáng)后續(xù)縮合反應(yīng)中7-位F作為親核取代反應(yīng)
離去基團(tuán)的活性。
權(quán)利要求
1.一種奈諾沙星螯合物的制備方法，該方法的步驟如下:1)以羧酸酐或羧酸酐和羧酸的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，加入硼酸或者硼酐反應(yīng)；2)在步驟I)得到的反應(yīng)液中加入式(iv)所示的奈諾沙星環(huán)合酯,進(jìn)行螯合反應(yīng),得到式(V)所示的奈諾沙星螯合物； 上述方法的合成路線如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述羧酸和羧酸酐中的R2為烷基；羧酸酐與式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾用量比為3-20:I ;羧酸與式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾用量比為1-20:1 ;所述硼酸的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的I 4倍；所述硼酐的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的0.5 2.0倍；反應(yīng)采用的溫度為90 130°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-5.0h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述羧酸和羧酸酐中的R2為C1 C4的烷基；羧酸酐與式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾用量比為4-10:1 ;所述硼酸的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的I 2.5倍；所述硼酐的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的0.5 1.0倍；反應(yīng)采用的溫度為110 120°C，反應(yīng)時(shí)間為1.0-3.0h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述羧酸和羧酸酐中的R2為甲基；羧酸酐與式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾用量比為5-8:I ;所述硼酸的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的1.2 1.6倍；所述硼酐的用量為式(iv)所示奈諾沙星環(huán)合酯的摩爾量的0.6 0.8倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述奈諾沙星環(huán)合酯的R1為烷基，螯合反應(yīng)的溫度為70 130°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 15.0h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述奈諾沙星環(huán)合酯的R1為C1 C4的烷基，螯合反應(yīng)的溫度為75 105°C，反應(yīng)時(shí)間為2 6h。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述奈諾沙星環(huán)合酯的R1為乙基，螯合反應(yīng)的溫度為80 90°C，反應(yīng)時(shí)間為3 5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈諾沙星螯合物的制備方法，其特征在于:步驟2)結(jié)束后，將步驟2)得到的反應(yīng)液與水混合，攪拌析晶，過(guò)濾，烘干得到式(V)所示的奈諾沙星螯合物 固體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種從奈諾沙星環(huán)合酯直接制備奈諾沙星螯合物的方法?，F(xiàn)有方法中，反應(yīng)步驟偏長(zhǎng)、后處理過(guò)程偏多，導(dǎo)致制備奈諾沙星的整體時(shí)間明顯延長(zhǎng)；且不利于工業(yè)化生產(chǎn)及環(huán)保。本發(fā)明以羧酸酐或羧酸酐和羧酸的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，加入硼酸或者硼酐反應(yīng)；在得到的反應(yīng)液中加入奈諾沙星環(huán)合酯，進(jìn)行螯合反應(yīng)，得到奈諾沙星螯合物。本發(fā)明的制備方法僅有一步螯合反應(yīng)，減少了水解反應(yīng)的過(guò)程及其過(guò)濾、干燥等復(fù)雜的后處理操作，使制備奈諾沙星的整體時(shí)間大大縮短，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)又避免了濃鹽酸、乙醇等試劑的使用，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。
文檔編號(hào)C07F5/04GK103159793SQ20131009006
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者盛力, 陳鋼, 張永江, 張莉 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠